ヒト生殖細胞工学

ヒト生殖細胞系列工学（HGE）は、個体のゲノムを 遺伝性のある形に改変するプロセスである 。これは、卵子と精子に成熟する生殖細胞の遺伝子を改変することによって達成される。安全性、倫理的、社会的理由から、科学界と一般大衆は、生殖目的の生殖細胞系列編集は不適切であると結論付けている。^{[1] [2]} HGEは70か国以上で法律で禁止されており^{[3] 、}欧州評議会の拘束力のある国際条約でも禁止されている。

2015 年 11 月、中国の研究者グループがCRISPR / Cas9 を使用して 単細胞の非生存胚を編集し、その有効性を評価しました。この試みは失敗に終わりました。遺伝物質の組み込みに成功した胚はごく一部で、多くの胚には多数のランダムな突然変異が含まれていました。使用された非生存胚には余分な染色体セットが含まれていたため、問題があった可能性があります。2016 年に、中国で、余分な染色体セットを持つ非生存胚を対象に同様の研究が行われました。この研究では、目的の遺伝子を取り入れた胚がなかったことを除いて、最初の研究と同様の結果が示されました。

2018年11月、研究者の 何建奎氏は、 遺伝子編集された胚から、 ルルとナナという仮名で知られる初の人間の赤ちゃんを生み出した。2019年5月、中国の弁護士らは、ヒトゲノムを操作する者は、関連するあらゆる悪影響に対して責任を負うことになるという規制が起草されたと報告した。^[4]

CRISPR-Cas9 システムは、Cas9と呼ばれる酵素と特別なガイド RNA (gRNA) で構成されています。Cas9 は、ゲノムの特定の場所で DNA を切断して遺伝子を追加または削除できる「分子ハサミ」として機能します。ガイド RNA はターゲットの場所の塩基と相補的な塩基を持っているため、そこにのみ結合します。結合すると、Cas9 は両方の DNA 鎖を切断し、塩基対の挿入/削除を可能にします。その後、細胞は DNA が損傷していることを認識し、修復を試みます。^[5]

CRISPR/Cas9はヒトにも使用できますが、^[6]ヒトの疾患に関与する可能性のある遺伝子を研究する実験など、他の種や細胞培養システムで使用されることがより一般的です。

遺伝子工学は、特に農業において広く利用されています。ヒト生殖細胞工学には、遺伝性疾患が子孫に受け継がれるのを防ぐことと、病気とは関係のない身長などの形質を変更することという 2 つの潜在的な用途があります。たとえば、ベルリンの患者はCCR5遺伝子に遺伝子変異があり、CCR5 の発現を抑制しています。これにより、HIV に対する生来の抵抗力が付与されます。ヒトの胚を改変して CCR5 Δ32 対立遺伝子を与えると、病気から保護されます。

もう一つの用途は、遺伝性疾患の治療です。ヒト生殖細胞工学に関して発表された最初の研究では、研究者らはヒトβグロビンタンパク質をコードするHBB遺伝子の編集を試みました。HBB変異はβ-サラセミアを引き起こし、致命的となる可能性があります。^{[7]これらの}HBB変異を持つ患者のゲノム編集は、変異していない遺伝子のコピーを残し、病気を効果的に治癒します。生殖細胞を編集できれば、このHBB遺伝子の正常なコピーを将来の世代に受け継ぐことができます。

優生学的に人間を改変すると、意図的に選択された特徴を持つ「デザイナーベビー」が生まれ、その特徴はゲノム全体に及ぶ可能性がある。 ^[8] HGEはこれらの特徴の強化を可能にする可能性がある。^[8]この概念は、特に生命倫理学者の間で強い反対を生み出している。^[9]

2019年に梁光小型斑点豚を使った動物実験では、ミオスタチンシグナルペプチドを正確に編集することで筋肉量の増加が得られた。ミオスタチンは筋肉の成長を抑制するため、遺伝子のシグナルペプチド領域を変異させることで筋肉の成長を促進できる。ある研究では、955個の胚のいくつかの場所のミオスタチン遺伝子をCRISPR/cas9で変異させ、5匹の代理母に移植して16匹の子豚を誕生させた。ミオスタチンシグナルペプチドの特定の変異のみが、主に筋線維の増加により筋肉量を増加させた。^[10]同様のマウスの研究では、ミオスタチン遺伝子をノックアウトし、筋肉量も増加させた。^[11]これは、生殖細胞系列の編集で筋肉量を増やすことができることを示したが、ミオスタチン遺伝子は人間の筋肉の成長を制御するため、これは人間にも当てはまる可能性がある。^[12]

HGEは広く議論されており、40か国以上で正式に禁止されています。^[13]米国では生殖細胞工学を明示的に禁止する法律はありません。2016年の統合歳出法は、米国FDAの資金をヒト生殖細胞改変研究に使用することを禁止しています。 ^[14] 2015年4月、研究チームはCRISPRを使用して非生体ヒト胚の血液疾患に関連する遺伝子を編集した失敗した実験を発表しました。

CRISPR/Cas9 を使用する研究者は、哺乳類の複雑な二倍体細胞に関して問題に直面しています。微生物の研究では、機能喪失遺伝子スクリーニングが検討されています。マウスを被験者として使用した研究もあります。細菌と哺乳類細胞では RNA プロセスが異なるため、研究者は RNA 干渉なしで mRNA の翻訳データをコード化することが困難でした。研究では、マウスでより大きなノックアウト領域を可能にするために、単一のガイド RNA を備えた Cas9 ヌクレアーゼを使用することに成功しました。^[15]

国際的な規制が欠如していたため、研究者らは倫理ガイドラインの国際的な枠組みを作ろうと試みた。しかし、この枠組みには施行に必要な国際条約が欠けている。2015年12月に開催された第1回ヒト遺伝子編集に関する国際サミットで、研究者らは初の国際ガイドラインを発表した。^[16]これらのガイドラインでは、受精卵が妊娠の移植に使用されない限り、ヒト細胞における遺伝子編集の前臨床研究が許可された。治療目的での体細胞の遺伝子改変は、体細胞は改変を次の世代に引き継ぐことができないという理由もあって、倫理的に容認できると考えられていた。しかし、コンセンサスの欠如と不正確な編集のリスクから、会議では生殖細胞系列の改変の抑制が求められた。

2019年3月13日、エリック・ランダー、フランソワーズ・ベイリス、フェン・チャン、エマニュエル・シャルパンティエ、ポール・バーグフロムら研究者らは、いかなる結果も排除しない枠組みを求め、自発的な誓約と、研究を進める前に社会的合意に達するよう努めながらHGEモラトリアムを監視する調整機関の設置を求めた。^[17] 世界保健機関は2018年12月18日に、この問題に関する委員会を招集する計画を発表した。^[18]

何建奎ゲノム編集事件は、 2018年に中国の科学者何建奎がヒト胚のゲノムを編集し、初めてヒトにゲノム編集を使用したことに端を発する、ゲノム編集の使用をめぐる科学的、生命倫理的な論争である。 ^{[19] [20]}彼は、2018年11月26日に^[21]、初めて遺伝子編集されたヒトの赤ちゃんを作ったと発表したことで広く知られるようになった。彼は、タイム誌の2019年の最も影響力のある100人に選ばれた。 ^[22]この事件は倫理的、法的論争を引き起こし、何と彼の協力者である張仁立と秦錦州の2人が起訴される結果となった。彼は最終的に国際的に広く非難された。

中国深圳の南方科技大学（SUSTech）に勤務する何建奎氏は、HIV関連の不妊症、具体的にはHIV陽性の父親とHIV陰性の母親に関係する人々を支援するプロジェクトを開始した。被験者には標準的な体外受精サービスが提供され、さらにDNA改変技術であるCRISPR遺伝子編集（CRISPR/Cas9 ）の使用も提供された。胚のゲノムは、HIVに対する遺伝的抵抗力を付与するためにCCR5遺伝子を除去するように編集された。^{[23]この臨床プロジェクトは、2018年11月25日に}MITテクノロジーレビューが中国の臨床試験登録簿からの情報に基づいて人体実験のストーリーを暴露するまで秘密裏に進められた。状況に駆られた彼は、同日、一連の5本のYouTube動画でゲノム編集ベビーの誕生を直ちに発表した。 ^{[24] [25]}最初の赤ちゃんは、ルル（中国語：露露）とナナ（娜娜）という仮名で知られ、2018年10月に生まれた双子の女の子で、2番目または3番目の赤ちゃんは2019年に生まれ、^{[26] [27]}エイミーと名付けられました。^[28]彼は、赤ちゃんが健康に生まれたと報告しました。^[29]

彼の行動は広く批判され、^{[30] [31]}少女たちの健康に対する懸念も含まれていた。^{[23] [32] [33] 2018年11月28日に}香港大学で開催された第2回ヒトゲノム編集国際サミットで彼が研究を発表した後、中国当局は翌日、彼の研究活動を停止した。^[34] 2019年12月30日、中国の地方裁判所は、何建奎に違法医療行為の有罪判決を下し、懲役3年と罰金300万元の判決を下した。^{[35] [36]}張仁麗と秦錦州は懲役18ヶ月と罰金50万元の判決を受け、生殖補助医療に携わることを永久に禁じられた。^[37]

何建奎は「ならず者の科学者」^[38] 、 「中国のフランケンシュタイン博士」^[39] 、 「狂気の天才」^[40 ]などと様々な呼び名で呼ばれている。実験対象の乳児におけるヒトゲノム編集がHIV感染抵抗力やその他の身体機能に与える影響については、依然として議論が続いている。世界保健機関は2019年以降、ヒトゲノム編集のガイドラインに関する3つの報告書を発表しており^[41]、中国政府は2019年5月から規制を準備している。^[42] 2020年、中国の全国人民代表大会は、例外なくヒトの遺伝子編集とクローン作成を禁止する民法と刑法改正案を可決した。刑法によれば、違反者は刑事責任を問われ、重大事件では最高7年の懲役刑が科せられる。^{[43] [44]}

• 最初のHGE研究は、2015年4月にProtein and Cell誌に発表された中国の研究者によるものである^[45]。研究者らは、2つの精子によって受精した、したがって生存不可能な三核（3PN）接合子を使用して、ヒト細胞におけるCRISPR/Cas9を介した遺伝子編集を調査した。研究者らは、CRISPR/Cas9はβグロビン遺伝子（HBB）を効果的に切断できる一方で、 CRISPR/Cas9の相同組み換え修復の効率は非効率的であり、ほとんどの試験で失敗するということを発見した。オフターゲット切断や、内因性デルタグロビンとCRISPR/Cas9の競合的組み換えによる予期しない変異などの問題が発生した。研究結果は、胚におけるHBB修復が代替経路によって優先的に起こることを示した。最終的に、54 個の接合子のうち、意図した遺伝情報を持っていたものは 4 個だけであり、それでも編集に成功した胚は、優先的な遺伝コードと突然変異を含むモザイクであった。

• 2017年3月、研究者らは3つの生存可能なヒト胚の編集に成功したと主張した。^[46]この研究では、CRISPR/Cas9がヒト2PN接合子の遺伝子編集ツールとして効果的に使用でき、潜在的に生存可能な妊娠につながる可能性があることが示された。研究者らは、関連するsgRNAおよび相同ドナーと複合体を形成したCas9タンパク質をヒト胚に注入した。研究者らは、CRISPR/Cas9およびG6PDの相同組換えによる変化を発見した。研究者らはまた、研究の限界を指摘し、さらなる研究を求めている。

• 2017年8月の研究では、先天性心疾患の原因となる変異をCRISPRで編集して除去することに成功したと報告された。^[47]  この研究では、ヒト胚におけるヘテロ接合性MYBPC3変異を調べた。この研究では、高精度で正確なCRISPR/Cas9と相同組換え修復応答が行われたと主張した。DSBが誘導される細胞周期段階を変更することで、以前の研究で顕著だった卵割胚のモザイク現象を回避し、意図しない変異の証拠なしに野生型MYBPC3遺伝子を持つホモ接合胚を高い割合で達成することができた。研究者らは、この技術はヒト胚の変異を修正するために使用できる可能性があると結論付けた。しかし、この研究の主張は、証拠が説得力に欠けると主張する批評家によって押し戻された。

• 2018年6月の研究では、編集された細胞が癌化の可能性を高めている可能性が報告されました。^[48]この研究では、CRISPR / Cas9がDNA損傷反応を誘発し、細胞周期を停止させたと報告されています。この研究はヒト網膜色素上皮細胞で実施され、CRISPRの使用により機能的なp53経路を持つ細胞が排除されました。この研究では、p53阻害によりHGE効率が向上する可能性があり、 CRISPR / Cas9ベースの治療法を開発する際にはp53機能を監視する必要があると結論付けられました。

• 2018年11月に行われた研究では、CRISPR/Cas9を使用して、ヒト胚における18回の試行のうち16回で1つの誤ったアミノ酸を修正しました。異例の精度レベルは、デアミナーゼをdCas9タンパク質に融合して構築された塩基編集（BE）システムによって達成されました。BEシステムは、ドナーを使用せず、DBS形成も行わずに、標的のCをTに、またはGをAに効率的に編集しました。この研究は、マルファン症候群の原因となるFBN1変異に焦点を当てています。この研究は、体細胞と生殖細胞の両方におけるFBN1変異に対する遺伝子治療の修正価値を裏付けました。^[49]

バイオテクノロジーの歴史上、1990年代初頭から、これらの新しいツールを使ってヒトの生殖細胞系列を改変する試みに反対する研究者が存在しており、 ^[50]このような懸念は技術の進歩とともに続いてきた。^{[51] [52] 2015年3月、} CRISPRなどの新しい技術の出現により、研究者らは、遺伝可能な方法でヒトゲノムを編集する遺伝子編集技術の臨床使用を世界的に一時停止するよう求めた。^[53] 2015年4月、研究者らはCRISPRを使って生存不可能なヒト胚のDNAを編集する基礎研究の結果を報告し、論争を巻き起こした。^[54]

米国科学アカデミーと米国医学アカデミーの委員会は、安全性と効率性の問題に対する答えが見つかった後、2017年にヒトゲノム編集を支持した^{[55] [56]が、「ただし、厳格な監視の下で深刻な状況に限る」としている[57]} 。米国医師会倫理司法問題評議会は、「形質を強化するための遺伝子介入は、厳しく制限された状況でのみ許容されると考えられるべきである：（1）胎児または子供に対する明確で有意義な利益、（2）他の形質とのトレードオフがない、（3）収入やその他の社会経済的特徴に関係なく、遺伝子技術への平等なアクセス。」と述べている^[58]。

人間の生殖細胞工学に関して、いくつかの宗教的立場が発表されている。それらによると、多くの人は、生殖細胞改変は、胚の廃棄か病気の人間の誕生という選択肢よりも道徳的であると考えている。それが道徳的かつ倫理的に受け入れられるかどうかの主な条件は、改変の意図と、工学が行われる条件にある。^[59]

生殖細胞工学に関する倫理的主張には、すべての胎児は遺伝子改変を受けない権利がある、親は子孫の遺伝子改変を行う権利がある、すべての子供は予防可能な病気に罹らずに生まれる権利があるという信念が含まれる。^{[60] [61] [62]}親にとって、遺伝子工学は食事、運動、教育、訓練、化粧品、整形手術に加えるもう一つの子供の能力向上技術とみなすことができる。^{[63] [64]}別の理論家は、道徳的懸念は生殖細胞工学を制限するが、禁止するものではないと主張する。^[65]

ヒトゲノム編集に関連する問題の 1 つは、同意なしに遺伝子が改変される将来の個人に対する技術の影響に関するものです。臨床倫理では、子供が自律性と意思決定能力を発達させるまで、親が子供にとって最も適切な代理医療決定者であるという考えを受け入れています。これは、まれな状況を除いて、親が決定によって最も失うか得るかがあり、最終的には子供の将来の価値観と信念を反映した決定を下すという仮定に基づいています。この仮定によれば、親は将来の子供にとっても最も適切な意思決定者であると想定できます。ただし、妊娠中または幼少期に親が下した医療決定、たとえば死の可能性がある場合に同意しない子供や大人の事例報告があります。また、選択肢があれば自分の病状を変えたり取り除いたりしたくないと感じる個人や、幼少期に親が下した医療決定に同意しない個人による患者の体験談も出版されています。^[66]

他の研究者や哲学者は、事前の同意の欠如の問題は、伝統的な性生殖によって生まれた個人にも当てはまると指摘している。^{[67] [68]}哲学者のデイビッド・ピアースはさらに、「昔ながらの性生殖は、それ自体が未検証の遺伝子実験である」と主張し、たとえ子供が健全な環境で成長したとしても、子供の幸福と向社会的な能力がしばしば損なわれる。ピアースによると、「[人間の生殖細胞工学]の問題は、リスクと報酬の比率、そしてそれ自体が進化の過去によって形成された私たちの基本的な倫理的価値観の分析に行き着く」。^[69]生命倫理学者のジュリアン・サブレスクは、生殖の善行の原則を提唱しており、それによれば、「カップル（または独身の生殖者）は、彼らが持つ可能性のある子供の中から、関連する入手可能な情報に基づいて、最高の人生、または少なくとも他の子供と同じくらい良い人生を送ると期待される子供を選択すべきである」^[70]一部の倫理学者は、生殖善行の原則は、子供の遺伝子を強化することを正当化し、あるいは要求すると主張する。 ^{[71] [72]}

関連する問題として「オフターゲット効果」が挙げられます。大規模なゲノムには同一または相同なDNA配列が含まれている可能性があり、酵素複合体CRISPR/Cas9が意図せずこれらのDNA配列を切断し、細胞死につながる可能性のある突然変異を引き起こす可能性があります。突然変異により、遺伝的抗がんメカニズムなどの重要な遺伝子がオンまたはオフになり、病気の悪化を早める可能性があります。^{[66] [73] [74] [75] [76]}

もう一つの倫理的懸念は、「デザイナーベビー」、つまり「完璧な」あるいは「望ましい」特徴を持つ人間の創造の可能性です。これも道徳的に許容できるかどうかについては議論があります。そのような議論は、病気を予防するために安全で効率的な技術を使用するという倫理的義務から、遺伝的障害に実際の利益を見出すことまで多岐にわたります。

人口全体ではなく、特定の一部の人々に望ましい特性を導入すると、経済格差（「位置的」財）が生じる可能性があるという懸念がある^{[説明が必要]}。^{[77]しかし、同じ望ましい特性が}人口全体に導入される場合（ワクチンと同様）はそうではない。 ^{[引用が必要]}

もう一つの倫理的懸念は、ゲノム編集が安価である場合でも、利益の不平等な分配が起こる可能性があることである。例えば、企業は特許法やその他のゲノム編集へのアクセスを制限する手段を不当に利用し、不平等を拡大させる可能性がある。すでに裁判所では、CRISPR-Cas9の特許とアクセスの問題をめぐって争われている。^[78]

生殖目的のヒト生殖細胞系列工学の許容性は、その用途が治療目的か非治療目的かによって決まるかどうかについては議論が続いている。英国王立協会の調査では、英国の参加者の76%が病気の予防や治療を目的とした治療目的のヒト生殖細胞系列工学を支持したが、知能の向上や胚の目や髪の色の変更などの非治療目的の編集については、それぞれ40%と31%の支持にとどまった。^{[1]コロンビアの}ボゴタ大学で行われた調査でも同様の結果が出ており、学生も教授も治療目的のゲノム編集は許容できるが、非治療目的のゲノム編集は許容できないという点で概ね同意している。^[2]

治療目的の生殖細胞編集と非治療目的の生殖細胞編集の間に明確な区別があるかどうかについても議論がある。例として、2 つの胚が非常に低い身長に成長すると予測される場合が考えられる。男児 1 はヒト成長ホルモン遺伝子の変異により低身長となり、男児 2 は両親が非常に低身長であるため低身長となる。男児 1 の胚を編集して平均身長にすることは治療目的の生殖細胞編集であり、男児 2 の胚を編集して平均身長にすることは非治療目的の生殖細胞編集である。どちらの場合も、男児のゲノムを編集しなければ、2 人とも非常に低身長に成長し、人生における幸福度が低下する。同様に、男児 2 人ともゲノムを編集すれば、平均身長に成長することができる。このシナリオでは、平均身長という同じ表現型を編集することは、治療目的の生殖細胞編集と非治療目的の生殖細胞編集の両方に該当する。^[79]

一部の国では、公的規制や法律を含むがこれに限定されない政策において、生殖目的でのヒト生殖細胞工学と実験室研究目的でのヒト生殖細胞工学を区別している。2020年10月現在、ヒト細胞における生殖細胞工学の使用に関する政策を有する国は96か国ある。^[3]

生殖目的でのヒト生殖細胞工学の利用には、編集された胚を移植して出産させることが含まれる。現在70カ国が生殖目的でのヒト生殖細胞工学の利用を明示的に禁止しており、5カ国が例外を設けて生殖目的でのヒト生殖細胞工学の利用を禁止している。生殖目的でのヒト生殖細胞工学の利用を許可している国はない。^[3]

生殖目的でのヒト生殖細胞工学の使用を明示的に禁止している国は、アルバニア、アルゼンチン、オーストラリア、オーストリア、バーレーン、ベラルーシ、ベナン、ボスニア・ヘルツェゴビナ、ブラジル、ブルガリア、ブルンジ、カナダ、チリ、中国、コンゴ、コスタリカ、クロアチア、キプロス、チェコ共和国、デンマーク、エストニア、フィンランド、フランス、ジョージア、ドイツ、ギリシャ、ハンガリー、アイスランド、インド、イラン、アイルランド、イスラエル、日本、ケニア、ラトビア、レバノン、リトアニア、マレーシア、マルタ、メキシコ、モルドバ、モンテネグロ、オランダ、ニュージーランド、ナイジェリア、北マケドニア、ノルウェー、オマーン、パキスタン、ポーランド、ポルトガル、カタール、ルーマニア、ロシア、サンマリノ、サウジアラビア、セルビア、スロバキア、スロベニア、韓国、スペイン、スウェーデン、スイス、タイ、チュニジア、トルコ、イギリス、アメリカ、ウルグアイ、バチカン^[3 ]

生殖目的でのヒト生殖細胞工学の使用を明示的に禁止している国は（例外あり）、ベルギー、コロンビア、イタリア、パナマ、アラブ首長国連邦である^[3]。

実験室での研究利用には、編集された細胞が移植されて誕生することのない、試験管内での使用に限定されたヒト生殖細胞工学が含まれる。現在19か国が試験管内での使用のためのヒト生殖細胞工学の使用を明示的に禁止し、4か国が例外付きで禁止し、11か国が許可している。^[3]

体外使用のための生殖細胞工学の使用を明示的に禁止している国は、アルバニア、オーストリア、バーレーン、ベラルーシ、ブラジル、カナダ、コスタリカ、クロアチア、ドイツ、ギリシャ、レバノン、マレーシア、マルタ、パキスタン、サウジアラビア、スウェーデン、スイス、ウルグアイ、バチカンです[ ^3]

生殖細胞工学の体外利用を明示的に禁止している国は（例外あり） 、コロンビア、フィンランド、イタリア、パナマである^[3]。

生殖細胞工学を体外で使用することを明示的に許可している国は、ブルンジ、中国、コンゴ、インド、イラン、アイルランド、日本、ノルウェー、タイ、イギリス、アメリカです[ ^3]

• ヒト遺伝子工学
• 遺伝子治療
• 胚選択技術
• 人間の遺伝子強化
• クリスパー
• デザイナーベビー

• エンリケス、フアン、ガランズ、スティーブ（2015）。「進化する私たち：不自然な選択が地球上の生命をどのように変えているのか」ワンワールドパブリケーションズ。ISBN 978-1780748412。
• メッツル、ジェイミー（2020年）。『ダーウィンをハッキングする：遺伝子工学と人類の未来』イリノイ州ネーパービル：ソースブックス。
• 「特集：ヒト生殖細胞編集」バイオエシックス34 （ 1）。2020年。
• ベンター、クレイグ（2014年）。光速の生命：二重らせんからデジタル生命の夜明けまで。イギリス：ペンギンブックス。ISBN 978-0143125907。