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| コハク酸脱水素酵素（コハク酸ユビキノン酸化還元酵素） | |||||||||
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 リン脂質膜中のSQRの構造。SDHA、SDHB、SDHC、SDHD | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 1.3.5.1 | ||||||||
| CAS番号 | 9028-11-9 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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| コハク酸脱水素酵素 | |
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| 識別子 | |
| シンボル | 呼吸器複合体II |
| OPMスーパーファミリー | 3 |
| OPMタンパク質 | 1ゾイ |
| メンブラノーム | 656 |
コハク酸脱水素酵素（SDH）またはコハク酸コエンザイムQ還元酵素（SQR）または呼吸複合体IIは、多くの細菌細胞と真核生物のミトコンドリア内膜に見られる酵素複合体です。クエン酸回路と酸化的リン酸化の両方に関与する唯一の酵素です。[1]筋肉中のコハク酸脱水素酵素の高濃度を示す組織化学分析は、ミトコンドリア含有量が高く、酸化能が高いことを示しています。[2]
クエン酸回路のステップ 6 では、SQR がコハク酸からフマル酸への酸化とユビキノンからユビキノールへの還元を触媒します。これは、ミトコンドリア内膜で2 つの反応 が結合して起こります。
構造
サブユニット
ミトコンドリアや多くの細菌のSQR は、構造的に異なる 4 つのサブユニット(2 つは親水性、2 つは疎水性) で構成されています。最初の 2 つのサブユニット、フラビンタンパク質(SDHA) と鉄硫黄タンパク質(SDHB) は、複合体の酵素活性が起こる親水性ヘッドを形成します。SDHA には、共有結合したフラビンアデニンジヌクレオチド(FAD)補因子とコハク酸 結合部位が含まれ、SDHB には 3 つの鉄硫黄クラスター ([2Fe-2S]、[4Fe-4S]、[3Fe-4S]) が含まれます。次の 2 つのサブユニットは疎水性膜アンカーサブユニット、SDHC と SDHD です。ヒトのミトコンドリアには、SDHA の 2 つの異なるアイソフォーム (Fp サブユニット タイプ I とタイプ II) が含まれており、これらのアイソフォームはAscaris suumとCaenorhabditis elegansにも見られます。[3] サブユニットは、1つのヘムb基とユビキノン結合部位を含む6つの膜貫通ヘリックスを持つ膜結合型シトクロムb複合体を形成する。2つのリン脂質分子、1つはカルジオリピン、もう1つはホスファチジルエタノールアミンも、SDHCおよびSDHDサブユニットに見られる（画像には示されていない）。これらはヘムbの下の疎水性空間を占める役割を果たす。これらのサブユニットは添付画像に表示されている。SDHAは緑、SDHBは青緑、SDHCはフクシア、SDHDは黄色である。SDHCおよびSDHDの周囲にはリン脂質膜があり、画像の上部に膜間空間がある。[4]
サブユニット構成表[5]
ユビキノン結合部位
哺乳類のSDHには、マトリックス近位Q Pとマトリックス遠位Q Dという2つの特徴的なユビキノン 結合部位が認められる。ユビキノンに対して高い親和性を示すユビキノン結合部位Qpは、SDHB、SDHC、およびSDHDからなるギャップに位置する。ユビキノンは、サブユニットBのHis207、サブユニットCのSer27とArg31、およびサブユニットDのTyr83の側鎖によって安定化される。キノン環は、サブユニットCのIle28とサブユニットBのPro160に囲まれている。これらの残基は、サブユニットBのIl209、Trp163、Trp164、およびサブユニットCのSer27（C原子）とともに、キノン結合ポケットQpの疎水性環境を形成する。[6]対照的に、膜間空間に近い位置にあるユビキノン結合部位Q D はSDHDのみで構成されており、ユビキノンとの親和性は低い。 [7]
コハク酸結合部位
SDHAはコハク酸の酸化のための結合部位を提供する。サブユニットAの側鎖Thr254、His354、およびArg399は分子を安定化させ、FADは酸化して電子を最初の鉄硫黄クラスター[2Fe-2S]に運ぶ。[8]これは図5に示されています。
酸化還元中心
コハク酸結合部位とユビキノン結合部位は、 FADと鉄硫黄クラスターを含む酸化還元中心の鎖によってつながっています。この鎖は酵素モノマーを40Å以上貫通しています。中心間の端から端までの距離はすべて、生理的電子伝達の推奨限界である14Å未満です。[4]この電子伝達は図8に示されています。
組み立てと成熟
ヒトミトコンドリアSDHのすべてのサブユニットは核コード化されている。翻訳後、SDHAサブユニットはアポタンパク質としてミトコンドリアマトリックスに転座する。その後、最初のステップの1つはFAD 補因子の共有結合（共有結合フラビニル化）である。このプロセスは、 コハク酸脱水素酵素アセンブリ因子2（SDHAF2 ; [9]酵母ではSDH5、細菌ではSDHEとも呼ばれる）といくつかのクレブス回路中間体によって促進される。フマル酸はSDHAの共有結合フラビニル化を最も強く刺激する。[10]細菌系の研究を通じて、FAD結合のメカニズムにはキノン：メチド中間体が関与していることが示された。[11]ミトコンドリア（細菌ではない）アセンブリでは、SDHAは最終複合体に挿入される前に、コハク酸脱水素酵素アセンブリ因子4（SDHAF4; 酵母ではSDH8と呼ばれる）と呼ばれる2番目のアセンブリ因子と相互作用する。[7]
サブユニットSDHBのFe-S補欠分子族は、タンパク質複合体 ISU によってミトコンドリアマトリックスで形成されています。この複合体は、SDHB の成熟中に鉄硫黄クラスターを挿入できるとも考えられています。研究によると、Fe-S クラスターの挿入は SDHA-SDHB 二量体の形成に先行します。このような組み込みには、 SDHB の活性部位内のシステイン残基の還元が必要です。還元されたシステイン残基とすでに組み込まれた Fe-S クラスターは、どちらもROSによる損傷を受けやすいです。さらに 2 つの SDH アセンブリ因子、SDHAF1 (SDH6) と SDHAF3 (酵母では SDH7) が、サブユニットまたは二量体 SDHA-SDHB を ROS による Fe-S クラスターの損傷から保護する方法で、SDHB の成熟に関与しているようです。[7]
サブユニットSDHCとSDHDからなる疎水性アンカーの組み立ては不明のままである。特にヘムbの挿入とその機能に関しては不明である。ヘムb補欠分子族は複合体II内の電子輸送経路の一部ではないと思われる。[5]むしろ補因子がアンカーの安定性を維持する。
機構
コハク酸酸化
プロトンと水素化物の転移を伴うコハク酸 酸化 機構については多くのことが分かっています。変異誘発と構造解析の組み合わせにより、SDHA サブユニット ( E. coli の番号) の Arg-286 がプロトンシャトルであることが判明しました。 複数の生物由来の酵素の結晶構造は、これがプロトン転移段階に適していることを示しています。その後、2 つの除去機構、E2 または E1cb が考えられます。E2 除去では、機構は協調的です。塩基性残基または補因子がアルファ炭素を脱プロトン化し、FAD がベータ炭素から水素化物を受け取り、結合したコハク酸をフマル酸に酸化します (図 6 を参照)。E1cb では、FAD が水素化物を受け取る前に、図 7 に示すように、エノラート中間体が形成されます。コハク酸脱水素酵素でコハク酸がどの除去機構を受けるかを決定するには、さらなる研究が必要です。活性部位に緩く結合した酸化フマル酸は、タンパク質から自由に排出されます。
電子トンネル効果
FADによるコハク酸酸化から電子が生成されると、電子は [Fe-S] リレーに沿ってトンネルし、[3Fe-4S] クラスターに到達します。これらの電子はその後、活性部位内の待機中のユビキノン分子に転送されます。鉄-硫黄電子トンネルシステムは、図 9 に示されています。
ユビキノンの減少
ユビキノンのO1カルボニル 酸素は、サブユニット D の Tyr83 との水素結合相互作用によって活性部位に配向されます (図 4)。[3Fe-4S] 鉄硫黄クラスター内の電子の存在により、ユビキノンは2 番目の配向に移動します。これにより、ユビキノンのO4カルボニル基とサブユニット C の Ser27 の間の 2 番目の水素結合相互作用が促進されます。最初の単一電子還元ステップに続いて、セミキノンラジカル種が形成されます。2 番目の電子が[3Fe-4S] クラスターから到着し、ユビキノンをユビキノールに完全に還元します。このユビキノン還元のメカニズムは、図 8 に示されています。
ヘム補欠分子族
コハク酸脱水素酵素におけるヘムの機能性はまだ研究中ですが、いくつかの研究[誰が？ ]では、[3Fe-4S] を介してユビキノンに渡された最初の電子が、ヘムとユビキノン中間体の間を行き来する可能性があると主張しています。このように、ヘム補因子は電子シンクとして機能します。その役割は、中間体と分子状酸素との相互作用を防ぎ、活性酸素種(ROS)を生成することです。ユビキノンに対するヘム基は、図 4 に示されています。
また、電子が[3Fe-4S]クラスターからヘムに直接トンネルするのを防ぐためのゲート機構が存在する可能性も提案されている。潜在的な候補は、クラスターとヘムのちょうど間に位置する残基His207である。サブユニットBのHis207は、[3Fe-4S]クラスター、結合したユビキノン、およびヘムに直接近接しており、これらの酸化還元中心間の電子の流れを調節できる可能性がある。[12]
プロトン移動
SQR でキノンを完全に還元するには、2 つの電子と 2 つのプロトンが必要です。水分子(HOH39)が活性部位に到達し、サブユニット B の His207、サブユニット C の Arg31、およびサブユニット D の Asp82 によって配位されると主張されています。セミキノン種はHOH39 から運ばれたプロトンによってプロトン化され、ユビキノンのユビキノールへの還元が完了します。His207 と Asp82 がこの過程を促進する可能性が最も高いです。他の研究では、サブユニット D の Tyr83 が近くのヒスチジンとユビキノンのO1カルボニル酸素に配位していると主張しています。ヒスチジン残基はチロシンのpKa を低下させ、還元されたユビキノン中間体にプロトンを供与するのに適するようにします。
阻害剤
複合体IIの阻害剤（SDHI）には、コハク酸ポケットに結合するものとユビキノンポケットに結合するものの2つの異なるクラスがあります。ユビキノン型阻害剤には、カルボキシンやテノイルトリフルオロアセトンが含まれます。コハク酸類似体阻害剤には、合成化合物マロネートや、TCA回路中間体であるリンゴ酸とオキサロ酢酸が含まれます。実際、オキサロ酢酸は複合体IIの最も強力な阻害剤の1つです。一般的なTCA回路中間体が複合体IIを阻害する理由は完全には解明されていませんが、複合体Iによる逆電子移動を介したスーパーオキシドの生成を最小限に抑える保護的な役割を果たす可能性があります。 [13]アトペニン5aは、ユビキノン結合を模倣した非常に強力な複合体II阻害剤です。
ユビキノン系阻害剤は、1960年代から農業において殺菌剤として使用されている。カルボキシンは、主に茎さび病やリゾクトニア病などの担子菌による病気の防除に使用されていた。1980年代には、単純なベンズアニリドがカルボキシンと同等の活性を持つことがわかり、ベノダニル、フルトラニル、メプロニルなど、これらのいくつかが販売された。[14]最近では、ボスカリド、フルオピラム、フルキサピロキサド、ピジフルメトフェン、セダキサンなど、さまざまな植物病原体に対してより広いスペクトルを持つ他の化合物が開発されている。[15] [14]農業的に重要な菌類の中には、新世代のユビキノン系阻害剤のメンバーに対して感受性がないものがある。[16] FRACはSDHIsに関するワーキンググループ[17]を持ち、耐性管理方法を推奨している。[18]
複合体II阻害剤は、 IRACグループ25の殺虫剤や殺ダニ剤としても使用されている。 [19]
病気における役割
コハク酸コエンザイム Q 還元酵素は、酸化リン酸化とクエン酸回路の両方において基本的な役割を果たしているため、すべての真核生物にとって不可欠です。突然変異や毒素による SDH 機能の喪失は、さまざまな疾患を引き起こす可能性があります。
SDHがクエン酸回路で機能不全になると、腫瘍形成につながる腫瘍代謝物コハク酸の蓄積につながる可能性があります。これはクロマフィン細胞で発生することがよく知られており、傍神経節腫、腎癌、消化管間質腫瘍（GIST）などの神経内分泌腫瘍を引き起こします。 [20]腫瘍形成を引き起こすSDH変異の浸透率データは不足しており、国際ガイドラインではキャリアの徹底的なスクリーニングを推奨しています。[21] SDH機能喪失変異における傍神経節腫の浸透率は不完全で、サブユニットによって異なります。SDHB変異の浸透率は8％～37％、SDHD変異の浸透率は母性刷り込みの影響を多少伴い38％～64％です。SDHAおよびSDHC変異の浸透率は十分に研究されていませんが、おそらく1％～30％です。[22] [23]哺乳類のSDHはエネルギー生成だけでなく、酸素感知の役割も果たしています。欠陥のあるSDHによるコハク酸の蓄積は、疑似低酸素症と血管新生を引き起こす可能性があり、どちらも画像上で血管がはっきりと現れ、特徴的な「塩とコショウ」のような外観を呈する傍神経節腫の原因となります。[24]
SDHA、SDHB、SDHD、SDHAF1の両アレル機能喪失変異、またはSDHAの片アレル機能喪失変異は、ミトコンドリア複合体II欠損症を引き起こす可能性があります。この酸化リン酸化の障害は、リー症候群、ミトコンドリア 脳症、視神経萎縮、ミオパシー、および一連の疾患につながる可能性があります。これらの症状は、生後1年以内または子宮内での死亡から、成人になってから始まる軽度の症状までさまざまです。[25]
ハンチントン病患者の脳では死後にSDHレベルの低下が観察され、HD患者の発症前および発症後にエネルギー代謝の欠陥が確認されている。[26]
参照
参考文献
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