甲状腺ホルモン

ほとんどの人はレボチロキシンまたは同様の合成甲状腺ホルモンで治療されます。^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]}この化合物の異なる多形体は溶解度と効力が異なります。^{[ 19 ]}さらに、動物の乾燥甲状腺からの天然甲状腺ホルモンサプリメントも入手可能です。 ^{[ 18 ] [ 20 ] [ 21 ]}レボチロキシンはT4のみを含んでいる_{ため、 T4をT3}に変換できない患者にはほとんど効果がありません。^{[ 22 ]}_{これらの患者は、 T4}とT3_の混合物を含む天然甲状腺ホルモンを服用するか、[ ^{18 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]または}代わりに合成T3治療で補充することを_選択できます。^{[ 27 ]}これらの場合、天然甲状腺製品間の潜在的な違いのため、合成リオチロニンが好まれます。いくつかの研究では、混合療法はすべての患者に有益であるが、リオチロニンを追加すると副作用が生じるため、薬剤は個別に評価する必要があることが示されている。^{[ 28 ]}天然甲状腺ホルモンブランドの中にはFDAの承認を受けているものもあるが、そうでないものもある。^{[ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]}甲状腺ホルモンは一般的に忍容性が高い。^{[ 17 ]}甲状腺ホルモンは通常、妊婦や授乳中の母親にとって危険ではないが、医師の監督下で投与する必要がある。実際、甲状腺機能低下症の妊婦が治療を受けずに放置されると、胎児は正常に比べて先天性障害のリスクが高くなる。妊娠中は、甲状腺機能が低下している女性は甲状腺ホルモンの投与量を増やす必要もある。^{[ 17 ]}例外として、甲状腺ホルモンは、特に高齢の患者では、心臓の状態を悪化させる可能性がある。そのため、医師は心臓発作のリスクを避けるために、これらの患者には低用量から開始し、徐々に高用量に増やすことがある。^{[ 18 ]}

甲状腺ホルモン（T4_とT3 _）は甲状腺上皮細胞（別名甲状腺濾胞細胞）によって産生され、下垂体前葉の甲状腺刺激ホルモン産生細胞によって作られる甲状腺刺激ホルモン（TSH）によって調節されます。生体内でのT4の効果はT3を介して媒介されます_（ T4_は標的_組織でT3に変換されます）。T3_はT4_よりも3～5倍活性が高いです。T4 、チロキシン（3,5,3′,5′-テトラヨードチロニン）_は、甲状腺の濾胞細胞によって産生されます。これは、酵素によって切断されて活性型T4を生成する前駆体_チログロブリン（これはチロキシン結合グロブリン[TBG]とは異なります）から産生されます。^{[ 35 ]}

このプロセスの手順は次のとおりです。^{[ 32 ]}

1. Na ⁺ /I ⁻シンポーターは、2 つのナトリウムイオンをヨウ化物イオンとともに濾胞細胞の基底膜を介して輸送します。これは、Na ⁺の濃度勾配を利用してI ^{− をその濃度勾配に逆らって移動させる二次能動輸送体です。これは}ヨウ化物トラッピングと呼ばれます。^{[ 36 ]}ナトリウムは膜の基底外側から細胞内にヨウ化物とともに共輸送され、その後、甲状腺濾胞に血液中の濃度の約 30 倍まで濃縮されます。^{[ 37 ] [ 38 ]}
2. I−^はペンドリンによって頂端膜を介して卵胞のコロイドへと運ばれる。過酸化水素もまた、DUX（デュアルオキシダーゼ）の作用によって卵胞内に導入される。
3. ^{ヨウ化物イオンは反応性がなく、次の段階には反応性の高いI2種が必要です。甲状腺ペルオキシダーゼ（TPO）は、2つのI−}原子から1つの電子を移動させることで過酸化水素を水に還元し、これらの原子が反応して_I2を形成します。
4. ヨウ素（I2）は水和によりHOIに変換される^{[ 39 ]} 。I2とHOIはどちらもコロイド内のチログロブリンの特定のチロシル残基をヨウ素化して、 3-モノヨージチロシル（MIT-yl）および3,5-ジヨージチロシル（DIT-yl）残基を形成し、チロシンのヒドロキシル基のオルト位の一方または両方にヨウ素原子を導入する^{[ 40 ]} 。チログロブリンは濾胞細胞のERで合成され、コロイドに分泌された。
5. TPOはチロシル、MIT-イル、およびDIT-イル残基をフリーラジカル型に変換します。これらのフリーラジカル型は他のMIT-イルおよびDIT-イル残基を攻撃します。DIT-イルラジカルがDITを攻撃すると、T4-_イル（ペプチドT4 _）が生成されます。MIT-イルラジカルがDITを攻撃すると、T3-_イルが生成されます。他の反応も起こり得ますが、生理活性のある生成物は生成されません。^{[ 41 ] [ 42 ] [ 43 ]}
6. ヨウ素化サイログロブリンはメガリンと結合し、細胞内へのエンドサイトーシスを促進する。
7. 下垂体前葉（別名：腺下垂体）から放出されたTSHは、細胞の基底外側膜上のTSH受容体（G_{タンパク質共役型受容体）に結合し、コロイドのエンドサイトーシスを刺激する。}
8. エンドサイトーシスされた小胞は濾胞細胞のリソソームと融合する。リソソーム酵素は、ヨウ素化サイログロブリンからMIT、DIT、T3 _、 T4 _、および不活性アナログを切断する。^{[ 44 ] [ 45 ]}
9. 甲状腺ホルモンは未知のメカニズムによって濾胞細胞膜を通過して血管に向かう。^{[ 32 ]}教科書では拡散が主な輸送手段であるとされているが、^{[ 46 ]}最近の研究ではモノカルボン酸トランスポーター8（MCT 8）と10が甲状腺細胞からの甲状腺ホルモンの排出に主要な役割を果たしていることが示されている。^{[ 33 ] [ 34 ]}

サイログロブリン（Tg）は、甲状腺の濾胞細胞によって産生され、甲状腺内で完全に利用される660 kDaの二量体タンパク質です。 ^{[ 47 ]}サイロキシンは、このタンパク質のチロシン残基の環状構造にヨウ素原子を付加することによって生成されます。サイロキシン（T4 _）は 4 つのヨウ素原子を含み、トリヨードサイロニン（T3 _{）は、それ以外はT4}と同一ですが、分子あたり 1 つのヨウ素原子が少なくなっています。^{[ 48 ]}サイログロブリンタンパク質は、甲状腺のタンパク質含有量の約半分を占めています。^{[ 49 ]}サイログロブリン分子はそれぞれ約 100～120 個のチロシン残基を含み、そのうち少数（20 個未満）がチロペルオキシダーゼによって触媒されるヨウ素化の対象となります。^{[ 50 ]}同じ酵素がフリーラジカルを介した反応によって、修飾されたチロシン同士の「カップリング」を触媒し、これらのヨウ素化された二環式分子がタンパク質の加水分解によって放出されると、T ₃と T ₄が生成される。^{[ 51 ]}_{したがって、各サイログロブリンタンパク質分子は最終的に非常に少量の甲状腺ホルモンを生成する（実験的には、元のサイログロブリン分子あたり T 4}または T ₃のいずれかの分子が 5〜6 個程度であることが観察されている）。^{[ 50 ]} 

プロテアーゼによる修飾タンパク質の加水分解（個々のアミノ酸への切断）により、T3とT4、および非結合チロシン誘導体MITとDITが遊離する_。ホルモン_T4と_T3は_、代謝調節の中心となる生物活性物質である。^{[ 52 ]}

チロキシンは、最も活性が高く主要な甲状腺ホルモンであるT3のプロホルモンおよび貯蔵庫で_あると考えられています。^{[ 53 ]} T4_{は、必要に応じて}ヨードチロニン脱ヨード酵素によって組織内で変換されます。^{[ 54 ]}脱ヨード酵素の欠乏は、ヨウ素欠乏による甲状腺機能低下症に似た症状を引き起こす可能性があります。^{[ 55 ]} T3_はT4よりも活性が高いですが、_T4よりも量が少ないです。^{[ 56 ]}

甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（TRH）は妊娠6～8週までに視床下部から放出され、胎児下垂体からの甲状腺刺激ホルモン（TSH）の分泌は妊娠12週までに明らかになります。胎児のチロキシン（ _T4）産生は18～20週で臨床的に有意なレベルに達します。^{[ 57 ]}胎児のトリヨードチロニン（T3 _） は妊娠30週まで低値（15 ng/dL未満）のままで、 満期には50 ng/dLまで上昇します。^{[ 57 ]}胎児の甲状腺ホルモンの自己充足性は、例えば母体の甲状腺機能低下症によって引き起こされる神経発達異常から胎児を保護します。^{[ 58 ]}

食事性ヨウ素欠乏症の人では、甲状腺は甲状腺ホルモンを生成できなくなります。^{[ 59 ]}甲状腺ホルモンの欠乏は、下垂体へのネガティブフィードバックの低下につながり、甲状腺刺激ホルモンの産生が増加し、風土病性コロイド甲状腺腫と呼ばれる病態で甲状腺が肥大します。^{[ 60 ]}これにより、甲状腺がより多くのヨウ化物を捕捉する能力が高まり、ヨウ素欠乏症を補い、十分な量の甲状腺ホルモンを生成できるようになります。^{[ 61 ]}

血液中を循環する甲状腺ホルモンの大部分は輸送タンパク質に結合しており、ごくわずかな部分だけが遊離して生物学的に活性を示している。したがって、診断においては遊離甲状腺ホルモンの濃度を測定することが重要であり、総量を測定するだけでは誤った結果を招く可能性がある。

血液中の甲状腺ホルモンは通常、以下のように分布します。

_T3とT4_は親油性であるにもかかわらず、ATP依存性のキャリアー介在輸送を介して細胞膜を通過する。 ^{[ 62 ]}

T ₁ a と T ₀ a は正に帯電しており、膜を通過しません。これらは、細胞質に存在するG タンパク質共役受容体である微量アミン関連受容体TAAR1 (TAR1、TA1)を介して機能すると考えられています。

もう一つの重要な診断ツールは、甲状腺刺激ホルモン（TSH）の量を測定することである。

一般的に信じられていることとは異なり、甲状腺ホルモンは他の親油性物質のように受動的に細胞膜を通過することはできません。オルト位のヨウ素はフェノール性OH基をより酸性にし、生理的pHで負電荷を生じさせます。しかし、ヒトでは少なくとも10種類の能動的でエネルギー依存性があり、遺伝的に制御されたヨードチロニン輸送体が同定されています。これらにより、細胞内の甲状腺ホルモン濃度は血漿や間質液よりも高くなります。^{[ 63 ]}

甲状腺ホルモンの細胞内動態についてはほとんど知られていない。しかし、最近、クリスタリンCRYMが生体内で3,5,3′-トリヨードチロニンに結合することが実証された。 ^{[ 64 ]}

チロキシンとヨウ素は、両生類の変態における幼生の鰓、尾、鰭の細胞のアポトーシスを刺激し、水生で草食性のオタマジャクシを陸生で肉食性のカエルに変える神経系の進化を刺激します。実際、両生類のカエルXenopus laevis は、アポトーシスのメカニズムの研究に理想的なモデルシステムとして機能します。^{[ 70 ] [ 71 ] [ 72 ] [ 73 ]}

代謝活性型であるトリヨードチロニン（T3）_の効果：

• 心拍出量を増加させる
• 心拍数を増加させる
• 換気速度が上昇する
• 基礎代謝率を高める
• カテコールアミンの効果を増強する（すなわち、交感神経活動を増加させる）
• 脳の発達を促進する
• 女性の子宮内膜を厚くする
• タンパク質と炭水化物の異化作用を増加させる^{[ 74 ]}