ヨードチロニン脱ヨードナーゼ

III型チロキシン5-脱ヨード酵素
PDBエントリー4TR3からレンダリングされたマウスヨードチロニン脱ヨード酵素3触媒コア[1]
識別子
EC番号	1.97.1.11
CAS番号	74506-30-2
データベース
インテンズ	IntEnzビュー
ブレンダ	BRENDAエントリー
エクスパス	NiceZyme ビュー
ケッグ	KEGGエントリー
メタサイク	代謝経路
プリアモス	プロフィール
PDB構造	RCSB PDB PDBe PDBsum
遺伝子オントロジー	アミゴー / クイックゴー
検索 個人管理委員会 記事 出版元 記事 国立情報学研究所 タンパク質

ヨードチロニン脱ヨウ素酵素（EC 1.21.99.4 およびEC 1.21.99.3）は、甲状腺ホルモンの活性化と不活性化に重要な脱ヨウ素 酵素のサブファミリーです。3,5,3'-トリヨードチロニン（T ₃ ）の前駆体であるチロキシン（T _{4 ）は、脱ヨウ素酵素の活性によってT 3}に変換されます。T _{3 は}、核甲状腺ホルモン受容体に結合することで、ほぼすべての脊椎動物細胞の遺伝子発現に影響を与えます。^{[2] [3]} ヨードチロニン脱ヨウ素酵素は、セレンを、通常は希少なアミノ酸であるセレノシステインという形で含むという点で珍しい酵素です。^{[4] [5] [6]}

これらの酵素は、同じく脱ヨウ素酵素であるがヨードチロシン脱ヨウ素酵素ではないものと混同しないでください。ヨードチロシン脱ヨウ素酵素は (ヨードチロニン脱ヨウ素酵素とは異なり) セレノシステインやセレンを使用しません。ヨードチロシン酵素は、ヨウ素化された単一チロシン残基分子に作用してヨウ素を除去し、さまざまなヨードチロニンの二重チロシン残基分子を基質として使用しません。

組織内では、脱ヨウ素酵素は甲状腺ホルモンを活性化または不活性化することができます。

• 活性化は、外環上のヨウ素原子の除去によってチロキシン（T ₄）が活性ホルモンであるトリヨードチロニン（T ₃ ）に変換されることによって起こります。
• 甲状腺ホルモンの不活性化は、内環上のヨウ素原子の除去によって起こり、チロキシンが不活性な逆トリヨードチロニン(rT ₃ ) に変換されるか、活性なトリヨードチロニンがジヨードチロニン(T ₂ )に変換されます。

チロキシンの脱ヨウ素化の大部分は細胞内で起こります。

脱ヨウ素酵素 2 の活性はユビキチン化によって制御されます。

• ユビキチンの共有結合は二量体形成を阻害することでD2を不活性化し、プロテオソーム内で分解されるように誘導する。^[7]
• D2からユビキチンを除去する脱ユビキチン化により、D2の活性が回復し、プロテオソーム分解が防止されます。^[7]
• ヘッジホッグカスケードはWSB1活性を介してD2ユビキチン化を増加させ、D2活性を低下させるように作用する。^{[7] [8]}

d-プロプラノロールはチロキシン脱ヨウ素酵素を阻害し、それによってT ₄からT ₃への変換を阻害し、最小限ではあるが治療効果をもたらします。^[要出典]

3つの脱ヨウ素酵素は、配列同一性が50%未満であるものの、特定の構造的特徴を共有しています。各酵素の重量は29～33kDaです。^[7] 脱ヨウ素酵素は、単一の膜貫通セグメントと大きな球状の頭部を持つ二量体の膜貫通タンパク質です（下記参照）。^[9]これらは、希少なセレノシステインアミノ酸と2つのヒスチジン残基を含む活性部位を含むTRXフォールドを共有しています。 ^{[7] [10]} セレノシステインはUGAコドンによってコードされており、これは通常、終止コドンによるペプチドの終結を意味します。脱ヨウ素酵素1の点突然変異実験では、UGAを終止コドンTAAに変更すると機能が完全に失われましたが、UGAをシステイン（TGT）に変更すると、酵素は通常の効率の約10%で機能しました。^[11] UGAが終止コドンではなくセレノシステインアミノ酸として読み取られるためには、下流のステムループ配列であるセレノシステイン挿入配列（SECIS）が存在し、SECIS結合タンパク質-2（SBP-2）と結合し、これが伸長因子EFsecと結合する必要がある。^[7]セレノシステインの翻訳は、酵素の機能にとって重要であるにもかかわらず、効率的ではない。 ^[12]脱ヨウ素酵素2はER膜に局在し、脱ヨウ素酵素1と3は細胞膜に見られる。^[7]

脱ヨウ素酵素1-3の関連触媒ドメインは、チオレドキシン関連のペルオキシレドキシンフォールドを特徴としています。^[13]これらの酵素はヨウ素の還元的除去を触媒し、それによってPrxと同様に酵素自身を酸化し、その後酵素の還元的リサイクルが続きます。

ほとんどの脊椎動物には、甲状腺ホルモンを脱ヨウ素化できる酵素が 3 種類あります。

脱ヨウ素酵素 1 は、 T _{4を活性化して T 3}を生成するとともに、 T _{4 を不活性化します。}甲状腺機能亢進症の患者における甲状腺外 T _{3 の}生成機能の増強以外に、その機能は D2 や D3 ほどよくわかっていません^{[2] [7]} 脱ヨウ素酵素 2 は ER 膜に位置し、 T _{4 をT 3}に変換し、細胞質 T ₃プールの主な供給源です。^[2] 脱ヨウ素酵素 3 は T _{4 の}活性化を防ぎ、 T _{3 を}不活性化します。^[9] D2 と D3 は、血漿レベルと細胞レベルでT ₃レベル を維持する恒常性調節に重要です。甲状腺機能亢進症では、余分な T 3 を除去するために D2 がダウンレギュレーションされ、余分な T _{3 を除去するために D3 がアップレギュレーションされますが、甲状腺機能}低下症では、細胞質 T ₃レベルを上昇させるために D2 がアップレギュレーションされ、 D3 がダウンレギュレーションされます。^{[2] [7]}

血清中の T ₃レベルは健康な人ではほぼ一定ですが、T ₃と T _{4レベルは臓器によって異なるため、 D2 と D3 は組織特異的な T 3細胞内レベルを調節して}恒常性を維持します。また、脱ヨウ素酵素は甲状腺ホルモン レベルの空間的および時間的な発達制御も提供します。 D3 レベルは発達初期に最も高く、時間の経過とともに低下しますが、 D2 レベルは組織に大きな変態変化が起こる瞬間に高くなります。したがって、 D2 は必要な時点で十分な T _{3 を生成することができ、 D3 は組織を T 3}への過剰曝露から保護する可能性があります。^[12]

また、ヨードチロニン脱ヨード酵素（それぞれタイプ2および3；DIO2およびDIO3）は、光周期によるメラトニン分泌の季節的変化に反応し、プロホルモンチロキシン（T4）の視床下部周囲での異化を制御します。夏の長い日には、視床下部T3の産生は、DIO-2を介したT4の生物学的に活性なホルモンへの変換により増加します。このプロセスにより、生殖能力を維持し、体重を増加させる同化神経内分泌経路が活性化されます。しかし、生殖を抑制する光周期への適応中は、視床下部周囲でのDIO3発現によりT4とT3が受容体不活性アミンに異化されるため、T3レベルが低下します。^{[17] [18]}

脱ヨウ素酵素2は褐色脂肪組織（BAT）の熱産生にも重要な役割を果たしている。交感神経刺激、体温低下、またはBATの過剰摂取に反応して、D2は脂肪酸の酸化を促進し、脱共役タンパク質を介して酸化的リン酸化を脱共役させ、ミトコンドリアの熱産生を引き起こす。D2はBATの寒冷ストレス時に増加し、細胞内_T3レベルを上昇させる。D2欠乏モデルでは、震えは寒さに対する行動適応である。しかし、熱産生は脂質酸化の脱共役よりもはるかに効率が悪い。^{[19] [20]}

心筋症では、心臓の過負荷により、心臓は胎児の遺伝子プログラミングに戻ります。胎児の発育中と同様に、局所的な甲状腺機能低下状態では、過負荷の心臓組織では甲状腺ホルモンレベルが低く、脱ヨウ素酵素1と脱ヨウ素酵素2のレベルも低くなります。正常な心臓では脱ヨウ素酵素3のレベルは一般的に低いですが、心筋症では脱ヨウ素酵素3の活性が高まり、エネルギー代謝と酸素消費が減少します。^[7]

_{甲状腺機能低下症は、血清チロキシン（T 4} ）レベルの低下によって診断される疾患である。成人で発症すると、代謝の低下、体重増加、神経精神医学的合併症を引き起こす。^[21]発達期の甲状腺機能低下症はより重篤であると考えられており、クレチン症やその他の認知障害などの神経毒性、 ^[22]代謝の変化、器官の未発達を引き起こす。薬物や環境への曝露により、脱ヨウ素酵素活性の変化を伴う甲状腺機能低下症が生じる可能性がある。薬剤であるイオパノ酸（IOP）は、脱ヨウ素酵素タイプ1または2を阻害してT ₄からT ₃への変換を減少させることで、皮膚細胞の増殖を減少させた。環境化学物質DE-71 （臭素化PBDEペンタBDE難燃剤）は、甲状腺機能低下症の新生ラットの肝臓脱ヨウ素酵素Iの転写と酵素活性を減少させた。^[23]

細胞培養実験を含む試験管内での脱ヨウ素化活性は、細胞またはホモジネートを標識チロキシン（T ₄）および必要な共基質の大量とともにインキュベートすることによって測定される。脱ヨウ素化の尺度として、放射性ヨウ素およびその他の生理学的代謝物、特にT ₃または逆T ₃の生成を測定し、表現する（例：fmol/mgタンパク質/分）。^{[24] [25]}

生体内では、脱ヨウ素活性は遊離T ₃と遊離T _4の平衡レベルから推定されます。簡単な近似値はT ₃ /T ₄比です。^[26]より複雑なアプローチは、遊離T ₄、遊離T _{3 、および}タンパク質結合、解離、ホルモン動態のパラメータから末梢脱ヨウ素酵素の合計活性（SPINA-GD）を計算することです。 ^{[27] [28] [29] [30]}非典型的なケースでは、この最後のアプローチはTBGの測定から利益を得ることができますが、通常はTSH、fT3、およびfT4の測定のみを必要とし、それらの測定以外に追加の実験室要件はありません。

• ヨードチロシン脱ヨージナーゼ
• セレン、生物学における進化のセクション

• 米国国立医学図書館の医学件名標目(MeSH)における脱ヨウ素酵素