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| エイリアス | CDH13、CDHH、P105、カドヘリン13 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：601364; MGI : 99551;ホモロジーン: 20335;ジーンカード：CDH13; OMA :CDH13 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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T-カドヘリンは、カドヘリン 13、H-カドヘリン (心臓)、CDH13とも呼ばれ、カドヘリンタンパク質ファミリーのユニークなメンバーです。明確な膜貫通ドメインと細胞質ドメインを持ち細胞膜全体に広がる典型的なカドヘリンとは異なり、T-カドヘリンにはこれらの特徴がなく、代わりにGPIアンカーを介して細胞の細胞膜に固定されています。
古典的カドヘリンは細胞間接着の中心であり、胚発生中の組織の形成と成人の組織完全性の維持に重要です。これらは細胞外環境から細胞内機構にシグナルを伝達することで細胞応答を媒介する受容体として機能し、それによってβ-カテニン/Wnt 経路などの重要な経路を活性化し、細胞骨格の再編成に影響を及ぼします。対照的に、T-カドヘリンは細胞間接合の形成には関与していませんが、低密度リポタンパク質(LDL) 粒子に対する細胞応答を調整するシグナル伝達経路に関与し、カルシウムシグナル伝達、細胞移動、および表現型の変化に影響を及ぼします。特定のシグナル伝達パートナーの特定と T-カドヘリンの影響を受ける経路の理解は活発な研究分野であり、血管生物学と疾患病理学におけるその潜在的な役割を浮き彫りにしています。
血管細胞における細胞内シグナル伝達の媒介
T-カドヘリンはin vitroでの凝集アッセイで弱い接着を媒介することができるが、細胞内ドメインが欠如していることから、T-カドヘリンは安定した細胞間接着には関与していないことが示唆される。in vivoでは、 T-カドヘリンはニワトリ腸上皮の頂端細胞表面で検出された。トランスフェクトされたMDCS細胞の培養では、T-カドヘリンも頂端に発現したが、N-カドヘリンは細胞接触領域に対応して基底外側に位置していた。[5]
T-カドヘリンの頂端細胞表面分布は、T-カドヘリンに認識機能を付与する可能性があると提案されました。血管細胞の合流培養では、T-カドヘリンは細胞表面全体に均等に分布していましたが、VE-カドヘリンは細胞接合部に限定されていました。移動する血管細胞では、共焦点顕微鏡で明らかにされたように、T-カドヘリンは先端に位置していました。細胞膜上のT-カドヘリンの分布は、シグナル伝達分子と共局在する脂質ラフトに限定されています。これらのデータは、T-カドヘリンが接着ではなく細胞内シグナル伝達に強く関与していることを示唆しています。
血管平滑筋（VSMC）における低密度リポタンパク質（LDL）のシグナル伝達効果を研究する中で、T-カドヘリンが単離され、ヒト大動脈培地とリガンドブロッティング法を用いて新しいLDL受容体として同定されました。[6] LDL受容体としてのT-カドヘリンの特性は、現在知られているタイプのLDL受容体とは著しく異なっていました。T-カドヘリンに結合するLDLは、Erk 1/2チロシンキナーゼの活性化とNF-κBの核内移行を引き起こします。
EC における T-カドヘリンの過剰発現は、自発的な細胞移動、ストレスファイバーの形成、静止状態から遊走状態への表現型の変化を促進します。T-カドヘリン発現は、対照と比較して、T-カドヘリン発現細胞の LDL 誘導性遊走をもたらします。T-カドヘリンは、小さなG タンパク質の活性化とそれに続くアクチンの再編成を介して細胞移動と表現型を制御していると考えられます。RhoA / ROCK の活性化は細胞収縮、ストレスファイバーの組み立て、拡散の抑制に必要であり、Rac は遊走細胞の先端での 膜突起とアクチンに富むラメリポディアの形成に必要です。
血管系における機能
T-カドヘリンの本来の機能、正常な状態、病理における機能は、まだほとんどわかっていません。T-カドヘリンは、心臓、大動脈壁、脳皮質と脊髄のニューロン、および脾臓や他の臓器の小血管で高度に発現しています。
T-カドヘリンの発現は、アテローム性動脈硬化病変および血管形成術後の再狭窄（病的な血管新生に関連する状態）でアップレギュレーションされます。T-カドヘリンの発現は、アテローム性動脈硬化病変の EC、周皮細胞、および VSMC でアップレギュレーションされます。
バルーン血管形成術後の動脈壁における T-カドヘリンの発現は、新生内膜形成の後期段階と相関しており、同時に血管細胞の増殖および分化のピークとも相関しています。損傷した動脈の外膜血管の血管内では T-カドヘリンの発現が高く、血管損傷後の血管新生プロセスに T-カドヘリンが関与していることを示唆しています。これらのデータは、T-カドヘリンが血管機能およびリモデリングの調節に関与していることを示唆していますが、新生内膜形成およびアテローム性動脈硬化症の発症における T-カドヘリンの正確な役割は十分に理解されていません。
LDL は T-カドヘリンの唯一のリガンドではありません。アディポネクチンの高分子量 (HMW) 複合体は、T-カドヘリンの特異的リガンドであると示唆されています。アディポネクチン ( 30 kDaの脂肪細胞 補体関連タンパク質) は脂肪組織によって生成されるサイトカインであり、その欠乏はメタボリックシンドローム、肥満、 2 型糖尿病、アテローム性動脈硬化症に関連しています。血管細胞上の T-カドヘリンへのアディポネクチンの結合は、NF-κB の活性化に関連しています。7回膜貫通型Gタンパク質共役受容体と遠位相同性を持つ2つの膜アディポネクチン受容体、すなわちAdipoR1とAdipoR2がいくつかの組織で同定されたが[7]、東京大学は2016年にAdipoR1とAdipoR2の同定に関する捏造および改ざんされたデータに関する匿名の主張について調査を開始すると発表した。[8]
細胞増殖の調節
試験管内T-カドヘリンは、細胞の成長、生存、増殖の調節に関与している。培養されたVSMCおよび初代アストロサイトでは、T-カドヘリンの発現は増殖状態に依存し、コンフルエントで最大となり、接触阻害による細胞成長の調節を示唆している。血小板由来成長因子（PDGF）-BB、上皮成長因子（EGF）、インスリン様成長因子（IGF）などの既知のミトゲンは、培養されたVSMCにおけるT-カドヘリン発現の可逆的な用量依存的および時間依存的減少を引き起こす。[5]
T-カドヘリンの発現は、ヌードマウスの皮下腫瘍の成長を完全に阻害します。T-カドヘリンの組換えアミノ末端断片でコーティングしたプラスチック上にT-カドヘリン発現細胞を播種すると、細胞の成長が抑制され、p21の発現増加に関連することがわかりました。T-カドヘリン欠損C6神経膠腫細胞株では、その過剰発現により、p21Cip1 / WAF1産生とG2停止を伴う成長抑制が起こります。
腫瘍細胞における T-カドヘリンの消失は、腫瘍の悪性度、浸潤性、転移と関連しています。したがって、基底細胞癌、皮膚扁平上皮癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巣癌、膵臓癌、大腸癌における腫瘍の進行は、T-カドヘリン発現のダウンレギュレーションと相関しています。尋常性乾癬では、ケラチノサイトの過剰増殖もT-カドヘリン発現のダウンレギュレーションと相関しています。T-カドヘリン抑制のメカニズムは、T-カドヘリン遺伝子プロモーター領域の対立遺伝子の消失または過剰メチル化と関連しています。
T-カドヘリン陰性神経芽細胞腫TGWおよびNH-12細胞にT-カドヘリンを導入すると、上皮成長因子（EGF）成長刺激に対する有糸分裂増殖反応が失われます。培養中のヒト乳がん細胞（MDAMB435）はもともとT-カドヘリンを発現していませんが、T-カドヘリンを再発現すると、表現型が浸潤性から正常な上皮様形態に変化します。したがって、T-カドヘリンは腫瘍抑制因子として機能し、T-カドヘリンの不活性化は腫瘍の悪性度、浸潤性、転移に関連するという仮説が立てられました。
しかし、他の腫瘍では、T-カドヘリン発現が腫瘍の増殖と転移を促進する可能性があります。原発性肺腫瘍では、T-カドヘリンの喪失はリンパ節転移の存在に起因するものではなく、骨肉腫ではT-カドヘリン発現が転移と相関していました。さらに、T-カドヘリンの過剰発現は、ヒトの高悪性度星細胞腫の一般的な特徴であり、星細胞の悪性転換に関連していることがわかりました。NF1 （神経線維腫症1 ）腫瘍抑制因子のヘテロ接合性は、付着と拡散の減少と運動性の増加をもたらし、T-カドヘリン発現の上方制御と一致しています。
データは、アデノウイルス感染後にT-カドヘリンを過剰発現するHUVEC細胞がより急速にS期に入り、増殖能の増加を示すことを示しています。酸化ストレス条件下ではHUVECでT-カドヘリン発現が増加し、活性酸素種（ROS）の生成がT-カドヘリン発現の増加に寄与します。HUVECでのT-カドヘリン過剰発現は、 Aktの標的であるホスファチジルイノシトール3キナーゼ（PIK3）およびmTORの標的であるp70S6K（生存経路制御因子）のリン酸化を高め、その結果、酸化ストレスへの曝露後のカスパーゼ活性化レベルが低下し、生存率が向上します。[説明が必要]血管細胞では、T-カドヘリンがストレス誘発性アポトーシスに対する保護的役割を果たすことが示唆されました。
腫瘍細胞は、腫瘍血管新生中に増殖中の血管および周囲の間質における遺伝子発現を調節することができる。T-カドヘリン発現は腫瘍血管で変化していることが判明しており、ルイス癌の肺転移では、腫瘍を貫通する血管でT-カドヘリン発現がアップレギュレーションされているのに対し、周囲の腫瘍組織ではT-カドヘリンは検出されなかった。肝細胞癌（HCC）の腫瘍血管新生では、腫瘍内毛細血管内皮細胞でT-カドヘリンがアップレギュレーションされているのに対し、周囲の腫瘍組織および正常肝臓ではT-カドヘリンは検出されなかった。HCCの内皮細胞におけるT-カドヘリン発現の増加は、腫瘍の進行と相関することが示された。おそらくT-カドヘリンは、間質細胞からの接触阻害がない場合に周囲の腫瘍組織に増殖する増殖中の腫瘍血管においてナビゲーションの役割を果たしている可能性がある。
血管系と神経系の誘導分子
T-カドヘリンはもともとニワトリの胎児の脳からクローン化され、体節硬節を通して突出する運動軸索、およびおそらくは神経堤細胞の移動に対する負の誘導シグナルとして関与していると考えられていました。基質または可溶性形態で、T-カドヘリンはin vitroで運動ニューロンによる神経突起の伸長を阻害し、T-カドヘリンが発達中の神経系において負の誘導分子として作用するという仮説を裏付けています。
T-カドヘリンの最大発現が神経系および心血管系で観察されていることを考慮すると、T-カドヘリンは成長中の血管の誘導にも関与している可能性が高い。神経系におけるT-カドヘリン媒介負誘導のメカニズムには、同種親和性相互作用および接触阻害が関与しており、血管系では、T-カドヘリンを発現する血管はT-カドヘリンを発現する組織を回避すると考えられる。
参考文献
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さらに読む
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における T-カドヘリン
- UCSC ゲノム ブラウザにおける CDH13 ヒト遺伝子の位置。
- UCSC ゲノム ブラウザにおける CDH13 ヒト遺伝子の詳細。