天然痘ワクチン

第一世代ワクチンは、生きた動物の皮膚で生きたワクシニアウイルスを培養することによって製造されます。第一世代ワクチンのほとんどは、牛の皮膚で培養された子牛リンパワクチンですが、羊などの他の動物も使用されました。 ^{[ 20 ]} 1950年代に凍結乾燥ワクチンが開発されたことで、冷蔵せずにワクシニアウイルスを長期間保存することが可能になり、Dryvaxなどの凍結乾燥ワクチンが利用可能になりました。 ^{[ 22 ] [ 23 ]： 115}

ワクチンは、二股の針で皮膚を複数回穿刺（瘢痕形成）し、フォークにワクチン溶液を保持して投与します。^{[ 24 ]}皮膚はアルコールではなく水で洗浄しなければなりません。 ^{[ 24 ]}アルコールはワクシニアウイルスを不活化する可能性があるためです。^{[ 23 ] : 292 [ 25 ]}アルコールを使用する場合は、ワクチンを投与する前に完全に蒸発させる必要があります。^{[ 23 ] : 292}ワクチン接種の結果、膿が溜まり、最終的にかさぶたになる皮膚病変が生じます。この局所的なワクシニア感染の症状はワクチン「テイク」として知られており、天然痘に対する免疫を示しています。2～3週間後にかさぶたが剥がれ落ち、ワクチンの瘢痕が残ります。^{[ 26 ]}

第一世代ワクチンは、弱毒化されていない生きたワクシニアウイルスで構成されています。初めてワクチンを接種した人の3分の1は、学校、仕事、その他の活動を休まざるを得ないほどの副作用を発症したり、睡眠障害を起こしたりします。初めてワクチンを接種した子供の15～20%は、102 °F（39 °C）を超える発熱を起こします。ワクシニア病変は、他の人にウイルスを感染させる可能性があります。^{[ 26 ]}まれな副作用には、ワクチン接種後脳炎と心筋心膜炎があります。^{[ 26 ] [ 27 ]}多くの国が第一世代天然痘ワクチンを備蓄しています。2006年にドイツとオランダの人口に集団ワクチン接種が行われた場合の死傷者に関する予測分析では、ニューヨーク市保健局株でワクチン接種を受けた後、制御不能なワクシニア感染により、オランダで合計9.8人、ドイツで46.2人が死亡すると推定されました。他の株に基づくワクチンでは、より多くの死亡が予測された：Lister（オランダ55.1、ドイツ268.5）およびBern（オランダ303.5、ドイツ1,381）。^{[ 28 ] [ 29 ]}  

第二世代ワクチンは、漿尿膜または細胞培養で増殖させた生きたワクシニアウイルスから構成されています。第二世代ワクチンも二股針による皮膚掻爬によって投与され、クローン化された第一世代ワクシニア株と同じ副作用があります。しかし、卵または細胞培養を使用することで無菌環境でワクチンを生産できますが、第一世代ワクチンにはワクチンが増殖された動物の皮膚細菌が含まれています。^{[ 20 ]}

アーネスト・ウィリアム・グッドパスチャー、アリス・マイルズ・ウッドラフ、G・ジョン・バディングは、1932年に鶏胚の漿尿膜上でワクシニアウイルスを培養した。 ^{[ 30 ]}テキサス州保健局は1939年に卵ベースのワクチンの製造を開始し、1948年にワクチン接種キャンペーンでの使用を開始した。^{[ 23 ] : 588}レダーレ研究所は1959年に米国で鳥類化天然痘ワクチンの販売を開始した。^{[ 31 ]}卵ベースのワクチンはブラジル、ニュージーランド、スウェーデンでも広く使用され、他の多くの国でも小規模に使用された。温度安定性と鳥類肉腫白血病ウイルスに関する懸念から、根絶キャンペーン中に広く使用されることはなかったが、鶏にASLVが存在していたにもかかわらず、ブラジルとスウェーデンでは白血病の増加は見られなかった。^{[ 23 ] : 588}

ワクシニアは、1931 年にThomas Milton Riversによって初めて細胞培養で増殖されました。WHO は 1960 年代にオランダ国立公衆衛生環境研究所(RIVM) で、ウサギの腎臓細胞で Lister/Elstree 株を増殖させる研究に資金を提供し、1973 年にインドネシアの 45,443 人の子供でテストしたところ、同じ株の子牛リンパワクチンと同等の結果が得られました。^{[ 23 ] : 588–589} 2000 年代には、Lister 株から他の 2 つの細胞培養ワクチンが開発されました。Elstree-BN (Bavarian Nordic) と VV Lister CEP (Chicken Embryo Primary、Sanofi Pasteur) です。^{[ 20 ] [ 32 ] [ 33 ]} Lister/Elstree-RIVM はオランダで備蓄され、Elstree-BN は備蓄のためにいくつかのヨーロッパ諸国に販売されました。^{[ 20 ]}しかし、サノフィは2008年にアカンビスを買収した後、自社のワクチンを中止した。

ACAM2000 is a vaccine developed by Acambis, which was acquired by Sanofi Pasteur in 2008, before selling the smallpox vaccine to Emergent Biosolutions in 2017. Six strains of vaccinia were isolated from 3,000 doses of Dryvax and found to exhibit significant variation in virulence. The strain with the most similar virulence to the overall Dryvax mixture was selected and grown in MRC-5 cells to make the ACAM1000 vaccine. After a successful phase I trial of ACAM1000, the virus was passaged three times in Vero cells to develop ACAM2000, which entered mass production at Baxter. The United States ordered over 200 million doses of ACAM2000 in 1999–2001 for its stockpile, and production is ongoing to replace expired vaccine.^[34][35]

ACAM2000 was approved for mpox prevention in the United States in August 2024.^[36][37][38]

The third-generation vaccines are based on attenuated vaccinia viruses that are much less virulent and carry lesser side effects. The attenuated viruses may be replicating or non-replicating.^[20]

MVA

Modified vaccinia Ankara (MVA, German: Modifiziertes Vakziniavirus Ankara) is a replication-incompetent variant of vaccinia that was developed in West Germany through serial passage. The original Ankara strain of vaccinia was maintained at the vaccine institute in Ankara, Turkey on donkeys and cows. The Ankara strain was taken to West Germany in 1953, where Herrlich and Mayr grew it on chorioallantoic membrane at LMU Munich. After 572 serial passages, the vaccinia virus had lost over 14% of its genome and could no longer replicate in human cells. MVA was used in West Germany in 1977–1980, but the eradication of smallpox ended the vaccination campaign after only 120,000 doses.^[39]

MVAは複製ワクチンよりも少ない抗体産生を刺激します。^{[ 40 ]}天然痘根絶キャンペーン中、MVAは副作用を軽減するために複製ワクチンの前に投与されるプレワクチン、または複製ワクチンによるリスクが高い人々に安全に投与できる代替ワクチンとして考えられていました。^{[ 23 ] : 585}日本はMVAを評価し、免疫原性が低いため却下し、代わりに独自の弱毒化ワクチンを開発することにしました。^{[ 41 ]} 2000年代には、MVAは動物モデルでより高用量でテストされました。^{[ 42 ]}サルにDryvaxの40倍の用量でMVAを投与すると、副作用は少ないまま、より迅速な免疫応答を刺激します。^{[ 43 ]}

MVA-BN

MVA-BN（欧州連合ではImvanex 、カナダではImvamune、米国ではJynneosというブランド名） ^{[ 44 ] [ 45 ]}は、Bavarian Nordic社がMVAを細胞培養して製造したワクチンです。複製ワクチンとは異なり、MVA-BNは皮下注射で投与され、ワクチン「テイク」は起こりません。^{[ 46 ]}「テイク」または「重篤な皮膚反応」とは、膿疱性病変、または中心病変（かさぶたや潰瘍になることがある）の周囲に明確な硬結や充血が生じる領域のことです。^{[ 47 ]}

MVA-BNは、使用可能な投与量を増やすために皮内投与することもできます。 ^{[ 48 ]}免疫不全患者やワクシニアウイルス感染のリスクがある患者にとってより安全です。MVA -BNは、欧州連合^{[ 1 ]}、カナダ^{[ 49 ] [ 50 ] [ 51 ]}、および米国[52][53]で承認されています。^{臨床試験では、 MVA} -BNはACAM2000よりも安全で、免疫原性も同等であることがわかっています。^{[ 54 ] [ 55 ] [ 56 ]}

このワクチンは、 mpoxに対する使用も承認されています。^{[ 57 ] [ 58 ] [ 59 ]} 2024年9月に天然痘とMpoxに対するWHOの事前資格認定を受けました。^{[ 60 ]}

重症型の天然痘（variola major）の死亡率は、ワクチン接種なしでは非常に高く、一部の流行では最大35%に達しました。^{[ 80 ]}接種、吸入、または「種痘」として知られる免疫誘導法は、現代のワクチンが開発される前に実施されており、おそらくヨーロッパに伝わるずっと前にアフリカと中国で行われていました。^{[ 81 ]}インドでも行われていた可能性がありますが、これは議論の余地があり、他の研究者は、インドの古代サンスクリット医学文献にはこれらの技術は記述されていないと主張しています。^{[ 81 ] [ 82 ]}天然痘の接種について最初に明確に言及したのは、中国の著述家である万泉（1499–1582）が1549年に出版した『痘 心法』である。 ^{[ 83 ]}天然痘の接種は、明王朝の隆慶帝（在位1567–1572）の治世まで中国で広く普及していなかったようである。^{[ 84 ]}中国では、粉末状の天然痘のかさぶたを健康な人の鼻に吹き込んだ。患者はその後、軽症の天然痘を発症し、それ以降は天然痘に対する免疫を獲得した。この技術の死亡率は0.5–2.0%であったが、これは天然痘自体の死亡率20–30%よりかなり低かった。1700年にロンドンの王立協会に中国の接種に関する2つの報告が届いた。 1つは中国に駐在していた東インド会社の従業員から報告を受けたマーティン・リスター博士によるもので、もう1つはクロプトン・ヘイヴァーズによるものである。^{[ 85 ]}ヴォルテール（1742）によれば、トルコ人は隣国のチェルケスから種痘法を学んだ。ヴォルテールはチェルケス人がどこからその技術を得たのかについては推測していないが、中国人は「この100年間」それを実践してきたと報告している。^{[ 86 ]}

17 世紀後半には、トルコ、ペルシャ、アフリカの医師によっても種痘が実践されていました。1714 年と 1716 年に、コンスタンティノープルの英国大使館に所属する医師エマニュエル・ティモニ[ ^{87 ]}とジャコモ・ピラリニによって、オスマン帝国のトルコ式種痘法に関する 2 つの報告が英国王立協会に提出されました。資料によると、レディ・メアリー・ワートリー・モンタギューは^次のように述べていました。「レディ・メアリーがオスマン帝国にいたとき、天然痘に対する種痘と呼ばれる現地の種痘法を発見しました。」^{[ 88 ]} 1718 年に、彼女は 5 歳だった息子に種痘を受けさせました。息子はすぐに回復しました。彼女はロンドンに戻り、1721 年に天然痘の流行中にチャールズ・メイトランドによって娘に種痘を受けさせました。これにより、英国王室が関心を持ち、ニューゲート監獄の囚人に対して種痘の試験が行われた。これは成功し、1722年にウェールズ公妃キャロライン・オブ・アンスバッハはメイトランドに自分の子供たちに種痘を施すことを許可した。^{[ 89 ]}これらの種痘の成功により、英国国民はこの処置が安全であると確信した。^{[ 87 ]}

深刻な伝染病の流行に刺激され、種痘は1721年に北アメリカで初めて実施された。この方法は1706年にボストンで知られており、説教者のコットン・マザーが奴隷として所有していたオネシムスから学んだ。オネシムスは、同世代の多くの人々と同様に、誘拐される前にアフリカで種痘を受けていた。 ^{[ 91 ]}この方法は当初広く批判された。^{[ 92 ]}しかし、限定的な試験では、種痘を受けた244人のうち死亡したのは6人（2.5%）で、5980人のうち自然死した人は844人（14%）であったことが示され、この方法は植民地全体で広く採用された。^{[ 23 ]}

接種技術の死亡率は1000人に1人だったと記録されている。ケネディの記述が現れてから2年後の1718年3月、チャールズ・メイトランド博士は、トルコ宮廷駐在英国大使の妻であるメアリー・ワートリー・モンタギュー夫人の命令により、5歳の息子に接種することに成功した。メアリー夫人は4年後にこの方法をイギリスに導入した。^{[ 93 ]}

1717年4月1日付のメアリー・ワートリー・モンタギュー夫人からサラ・チズウェル宛のトルコ大使館からの手紙には、このような扱いについて記述されている。

私たちの間では致命的で蔓延している天然痘は、ここでは移植（彼らがそう呼んでいる）という方法の発明によって完全に無害になっている。この手術を行うことを生業としている老女たちがいる。毎年秋の9月、猛暑が和らぐ頃になると、人々は互いに連絡を取り合い、家族の中に天然痘にかかりたい人がいるかどうか尋ねる。彼らはこの目的のために集まり、集まると（たいてい15、16人）、老女が最高級の天然痘の菌が入ったナッツの殻を持ってやって来て、どの静脈を開放したいか尋ねる。彼女はすぐに、差し出された傷口を大きな針で裂き（普通の引っ掻き傷より痛くはない）、針の先にできるだけ多くの毒を静脈に注入し、その後、小さな傷口を空洞の貝殻で縛り、このようにして4、5本の静脈を開放する。 …子供や若い患者たちは、残りの一日を一緒に遊び、8日目までは全く健康です。その後、熱が出て、2日間、まれに3日間寝たきりになります。顔には20～30個以上の熱が出ることはめったにありませんが、それは決して目立たず、8日後には病気になる前と同じように元気になります。…この治療法で亡くなった人は一人もいませんし、私自身も愛する幼い息子に試してみようと思っているので、この実験の安全性には非常に満足しています。私は愛国心があるので、この有益な発明をイギリスで流行させるために努力しますし、人類のためにこれほど大きな収入源を断つだけの徳のある医師を知っていれば、このことについて医師たちに詳しく手紙を書かずにはいられません。しかし、この病気は彼らにとってあまりにも有益なので、それを終わらせようとする勇敢な人物を彼らの憤慨にさらさないわけにはいきません。しかし、もし私が生きて帰国できれば、彼らと戦う勇気を持つかもしれません。^{[ 94 ]}

ワクチン接種の初期の経験的段階では、ルイ・パスツールが細菌説を確立し、ジョセフ・リスターが消毒と無菌法を確立する以前は、かなりの交差感染がありました。初期のワクチン接種者の1人であり、ロンドン天然痘病院の院長であったウィリアム・ウッドビルは、牛痘物質（ワクチン）を天然痘物質で汚染したと考えられており、これが実質的に種痘を引き起こしました。他のワクチン材料は、牛痘から確実に得られたものではなく、牛の他の皮膚発疹から得られたものでした。^{[ 95 ]}

1758年の経験的実験の初期には、アメリカのカルヴァン主義者ジョナサン・エドワーズが天然痘の接種により死亡した。初期の統計的および疫学的研究のいくつかは、1727年にジェームズ・ジュリン、 1766年にダニエル・ベルヌーイによって行われた。^{[ 96 ]} 1768年、ジョン・フュースター博士は、牛痘にかかったことのある人には種痘が何の反応も引き起こさないと報告した。^{[ 97 ] [ 98 ]}

エドワード・ジェンナーはイングランドのバークレーで生まれた。幼い頃、ジェンナーは他の学童たちと共に教区の資金で種痘を受けたが、感染症の重篤さから危うく命を落としかけた。下剤を投与され、瀉血療法を受けたジェンナーは、回復するまで種痘用の厩舎の一つに収容された。^{[ 99 ]} 13歳の時、近くのソドベリーで薬剤師のダニエル・ラドロー、後に外科医のジョージ・ハードウィックに弟子入りした。牛の世話をしている時に牛痘にかかった人は天然痘にかからないことが知られていることに気づいた。ジェンナーは因果関係を推測したが、その考えは当時受け入れられなかった。1770年から1772年にかけて、ジェンナーはロンドンのセント・ジョージ病院で高度な訓練を受け、ジョン・ハンターの個人弟子となり、その後バークレーに戻って開業した。^{[ 100 ]}

おそらく、病気への抵抗力と牛の世話との間に何らかの関連性があるという非公式な認識がすでに一般に広まっていたのだろう。「美しい乳搾り娘」は、この時代の芸術や文学において頻繁に登場するイメージだったようだ。1770年以降、少なくともイギリス、デンマーク、ドイツで6人（Sevel、Jensen、Jesty 1774、Rendall、Plett 1791）が牛痘ワクチンを人間の天然痘の予防接種に使用できる可能性を試験し、成功したことは確実である。^{[ 101 ]}しかし、牛痘感染と天然痘免疫との関連性を確立したのはジェンナーの6段階の実験であり、その報告によってこの方法が全国的に注目されるようになった。

ジェンナーは1797年4月に自身の観察結果を報告した論文を王立協会に送った。正式に提出されたものではなく、協会の記録にもその記載はない。ジェンナーは非公式に協会の会長であるジョセフ・バンクス卿に論文を送っており、バンクス卿はエバラード・ホームに意見を求めた。1999年に初めて公表された彼の却下された報告書のレビューは懐疑的で、さらなるワクチン接種を求めた。^{[ 102 ]}追加のワクチン接種が行われ、1798年にジェンナーは、特にグロスターシャー州などイングランド西部のいくつかの郡で発見され、牛痘として知られる病気である天然痘ワクチンの原因と影響に関する調査というタイトルの著作を出版した。^{[ 81 ] [ 103 ] [ 104 ]}これは、以前に牛痘にかかった後に自然感染に抵抗した数人の個人を含む23症例の分析であった。ジェンナーが天然痘ウイルスを接種または接種によって攻撃した人数は不明である。例えば、症例21には「数人の子供と大人」が含まれていた。重要なことに、ジェンナーが意図的に天然痘ウイルスを接種した少なくとも4人全員が抵抗した。これには、一連の腕から腕への移送の最初と最後の患者が含まれていた。彼は牛痘接種が天然痘接種の安全な代替手段であると結論付けたが、保護効果は生涯続くと軽率に主張した。この最後の主張は誤りであることが判明した。^{[ 105 ]}ジェンナーはまた、望ましい結果をもたらす「真の」牛痘と、効果がなく、かつ/または重篤な反応を引き起こす「偽の」牛痘を区別しようとした。現代の研究は、ジェンナーが非感染性ワクチン、別のウイルス（例えば、パラワクシニア/乳搾り結節）、または汚染細菌病原体によって引き起こされる効果を区別しようとしていたことを示唆している。これは当時混乱を招いたが、ワクチン開発における重要な基準となった。^{[ 106 ]}混乱のもう一つの原因は、ジェンナーが牛から得られる完全なワクチンは馬の病気に由来すると信じていたことであり、彼はそれを誤ってグリースと呼んでいた。これは当時批判されたが、馬痘由来のワクチンがすぐに導入され、後に現在のワクチンに含まれるウイルスであるワクシニアウイルスの起源という複雑な問題の一因となった。 ^{[ 107 ]： 165-78}

新世界へのワクチンの導入は、1798年にニューファンドランドのトリニティで、ジェンナーの幼馴染で医学の同僚であったジョン・クリンチ博士によって行われた。 ^{[ 108 ] [ 109 ]}米国で最初の天然痘ワクチンが投与されたのは1799年である。医師のバレンタイン・シーマンは、ジェンナーから入手した血清を用いて自分の子供たちに天然痘ワクチンを接種した。^{[ 110 ] [ 111 ]} 1800年までに、ジェンナーの研究はヨーロッパの主要言語すべてで出版され、米国のベンジャミン・ウォーターハウスにも届いていた。これは、ワクチンの急速な普及と深い関心を示している。 ^{[ 112 ] : 262–67}ワクチン接種の安全性に関する懸念はあったものの、慎重に選ばれたワクチンを使用した場合の死亡率はほぼゼロであり、すぐにヨーロッパと米国全土で使用されるようになった。^{[ 113 ] [ 114 ]}

1804年、フランシスコ・ハビエル・デ・バルミスが指揮するスペインの公式使節団であるバルミス遠征隊は、スペイン帝国全土にワクチンを広めるため、まずカナリア諸島、そしてスペイン領中央アメリカへと航海した。副官のホセ・サルバニーがスペイン領南アメリカの西海岸と東海岸にワクチンを運ぶ一方、バルミスはフィリピンのマニラ、そして中国沿岸の広州とマカオへと航海した。彼は1806年にスペインに帰国した。 ^{[ 115 ]}ワクチンはフラスコの形ではなく、生きた牛痘ウイルスの「運び屋」である22人の孤児の少年の形で運ばれた。到着後、「他のスペイン総督や医師たちは、奴隷にされた少女たちを使って島々の間でウイルスを移動させ、彼女たちから採取したリンパ液を地元の住民に接種した」。^{[ 116 ]}

ナポレオンは天然痘ワクチン接種の初期の提唱者であり、新兵にワクチンを接種するよう命じた。^{[ 117 ]}さらに、フランス軍と皇帝親衛隊のためのワクチン接種プログラムが作成された。1811年、彼は息子のナポレオン2世の誕生後にワクチン接種を受けさせた。1815年までにフランスの子供の約半数がワクチン接種を受け、ナポレオン帝国の終焉までに天然痘による死亡は死亡者全体の1.8%を占めるに過ぎず、フランス革命時の死亡者全体の4.8%とは対照的であった。^{[ 118 ]}

1806年3月26日、スイスのトゥールガウ州は、州議会議員ヤコブ・クリストフ・シェルブの命令により、世界で初めて天然痘ワクチン接種を義務付けた州となった。^{[ 119 ] [ 120 ]}半年後の1806年12月25日、エリザ・ボナパルトは、ルッカ公国とピオンビーノ公国に対して同様の命令を出した。^{[ 121 ]} 1807年8月26日、バイエルン州は同様の措置を導入した。バーデンは1809年に、プロイセンは1815年に、ヴュルテンベルクは1818年に、スウェーデンは1816年に、イングランドは1867年に、ドイツ帝国は1874年に帝国ワクチン接種法によってこれに続いた。^{[ 122 ] [ 123 ]}ルター派のスウェーデンでは、プロテスタントの聖職者が1800年という早い時期に天然痘の任意接種において先駆的な役割を果たした。 ^{[ 124 ]}最初のワクチン接種は1801年にリヒテンシュタインで行われ、1812年からはワクチン接種が義務化された。^{[ 125 ]}

誰が最初に牛痘接種/ワクチン接種を試みたのかという問いには、確実な答えは出せない。ベンジャミン・ジェスティ、ピーター・プレット、ジョン・フュースターについては、大部分の情報が得られるが、それでも情報は限られている。1774年、ドーセット州イェットミンスターの農夫ジェスティは、家族と同居していた2人の乳搾り女が天然痘に免疫があることに気づき、家族を天然痘から守るために牛痘を接種した。当時、彼は地元で一定の批判と嘲笑を浴び、関心は薄れた。その後、ジェスティに注目が集まり、1802年に、議会に金銭的報酬を申請していたジェンナーの名声に嫉妬した批評家によってロンドンに連れてこられた。^{[ 126 ]} 1790年から1792年にかけて、ホルシュタイン出身の教師ピーター・プレットは、キール大学医学部に牛痘接種の限定的な結果を報告した。しかし、学部は種痘を支持し、何も行動を起こさなかった。^{[ 127 ]}近くのソーンベリー出身でジェンナーの友人の外科医ジョン・フュースターは、1765年という早い時期に会議で牛痘接種の可能性について議論した。彼はジェンナーがフィップスにワクチンを接種したのとほぼ同時期の1796年に牛痘接種を行った可能性がある。しかし、種痘の診療で繁盛していたフュースターは、この選択肢を検討したが、代わりに天然痘を使用した可能性がある。彼はワクチン接種は種痘よりも利点がないと考えていたが、ジェンナーと友好的な関係を維持し、批判者がジェンナーの評判を攻撃したとき、ワクチン接種の優先権を主張することは決してなかった。^{[ 128 ]}接種に天然痘の代わりに牛痘を使用するという考えは、18世紀後半に医学界だけでなく、広く検討され、実際に試みられたことは明らかである。したがって、ジェンナーは牛痘接種を試みた最初の人物ではなかった。しかし、彼は最初に証拠を公表し、ワクチンを無償で配布し、適切な材料の選択に関する情報を提供し、人から人への接種によってワクチンを維持した人物だった。世界保健機関（WHO）の公式報告書『天然痘とその根絶』の著者らは、ジェンナーの役割を評価する中で次のように述べている。^{[ 23 ]： 264}

この調査報告書の公表と、それに続くジェンナーによる天然痘ウイルス以外のウイルスを用いたワクチン接種の構想の精力的な普及は、天然痘の制御における画期的な出来事であり、その功績は誰よりもジェンナーに帰せられるべきである。

ワクチン接種が広まるにつれ、ヨーロッパの一部の国では義務化されました。その安全性に対する懸念から反対運動が起こり、場合によっては法律が廃止されました。^{[ 128 ]： 236-40 [ 129 ]}乳幼児へのワクチン接種の義務化は、1853年のワクチン接種法（16 & 17 Vict. c. 100）によってイングランドで導入されました。1871年までに、親は不遵守で罰金を科せられ、支払いができない場合は投獄される可能性がありました。^{[ 129 ]： 202-13}これにより反対運動が激化し、1898年のワクチン接種法（61 & 62 Vict. c. 49）で良心条項が導入されました。^{[ 130 ]}これにより、2人の治安判事が署名した良心的拒否証明書を提出すれば免除されるようになりました。こうした証明書は必ずしも容易に入手できるものではなく、1907年のさらなる法律により、拒否できない法定宣言による免除が認められた。理論的には依然として義務であったものの、1907年予防接種法（7 Edw. 7 . c. 31）は、イングランドにおける乳幼児の強制予防接種の事実上の終焉を告げるものとなった。^{[ 129 ]： 233-38}

米国ではワクチン接種は各州によって規制されており、最初に強制ワクチン接種を課したのは1809年のマサチューセッツ州であった。その後、さまざまな州で強制、反対、廃止の連鎖が続いた。1930年までに、アリゾナ州、ユタ州、ノースダコタ州、ミネソタ州は強制ワクチン接種を禁止し、35州は地方自治体による規制を認めるか、ワクチン接種に影響を与える法律を制定しなかったが、ワシントンDCとマサチューセッツ州を含む10州では乳幼児のワクチン接種が義務付けられていた。^{[ 112 ]： 292-93}強制乳幼児ワクチン接種は、ワクチン接種を受けた者のみに学校への入学を許可することで規制されていた。^{[ 131 ]}強制ワクチン接種の実施を求める人々は、公共の利益が個人の自由よりも優先されると主張し、この見解は1905年のジェイコブソン対マサチューセッツ州事件で米国最高裁判所によって支持された。この画期的な判決は、個人の自由と公共の利益を扱う事件の先例となった。^{[ 132 ]}

アフリカ系アメリカ人でハーバード大学医学部卒業生（1915年）のルイス・T・ライト^{[ 133 ]}は、第一次世界大戦中に陸軍に勤務していた際に、兵士向けに皮内天然痘ワクチン接種法を導入した^{[ 134 ] 。}

19 世紀末まで、ワクチン接種は子牛の皮膚で作られたワクチンを直接使用するか、特にイギリスでは子牛から採取したワクチンを腕から腕への移し替えによって維持する方法で行われていました。^{[ 135 ]}当初はどちらの場合も、ワクチンは短期間の保管や輸送のために象牙の先端で乾燥させることができましたが、世紀末にかけてこの目的のためにガラス毛細管の使用が増加しました。^{[ 136 ]}この期間には、ワクチンの安全性を評価する適切な方法がなく、汚染されたワクチンが丹毒、破傷風、敗血症、結核などの感染症を伝染させた事例がありました。^{[ 106 ]}腕から腕への移し替えの場合、梅毒を伝染させるリスクもありました。 1億回のワクチン接種で750例と推定されるこの現象は時折発生したが、^{[ 113 ] : 122}チャールズ・クレイトンなどのワクチン接種批判者の中には、汚染されていないワクチン自体が梅毒の原因だと考える者もいた。^{[ 137 ]}天然痘ワクチンはこの時期に入手可能な唯一のワクチンであったため、それに対する断固とした反対運動が、他のワクチンにも広がり21世紀まで続く数々のワクチン論争を引き起こした。

天然痘ワクチンに関心を持っていたイギリス政府の細菌学者シドニー・アーサー・モンクトン・コープマンは、グリセリンを含むさまざまな処理がワクチン中の細菌に及ぼす影響を調査した。グリセリンは、大陸のワクチン製造業者によって希釈剤として使用されることもあった。しかし、コープマンは、化学的に純粋な50%グリセリンに懸濁され、管理された条件下で保管されたワクチンには「外部」細菌がほとんど含まれておらず、満足のいくワクチン接種が得られることを発見した。^{[ 138 ]}彼は後に、グリセリンが「かなりの量」でワクチンに添加された場合、丹毒と結核の原因菌を殺し、彼の方法は大陸で広く使用されたと報告した。^{[ 135 ]} 1896年、コープマンは将来のエドワード8世に接種するための「非常に優れた子牛用ワクチン」の供給を依頼された。^{[ 139 ]}

コープマン法で製造されたワクチンは、1899 年以降、英国政府ワクチン研究所から公的なワクチン接種者に無償で配布された唯一のタイプでした。同時に、1898 年ワクチン接種法( 61 & 62 Vict. c. 49) により腕から腕へのワクチン接種が禁止され、このワクチンによる梅毒の伝染が防止されました。しかし、民間の開業医は商業生産者からワクチンを購入しなければなりませんでした。^{[ 140 ]}グリセリンを適切に使用することで細菌汚染は大幅に減少しましたが、感染した子牛の皮膚から掻き取った粗原料は常にひどく汚染されており、細菌が完全に除去されたワクチンはありませんでした。1900 年のワクチンの調査では、細菌汚染に大きなばらつきがあることがわかりました。政府ワクチン研究所から配布されたワクチンには 1 グラムあたり 5,000 個の細菌が含まれていましたが、市販のワクチンには 1 グラムあたり最大 100,000 個の細菌が含まれていました。^{[ 141 ]}細菌汚染のレベルは、1925 年治療物質法( 15 & 16 Geo. 5 . c. 60 ) が 1 グラムあたり 5,000 の上限を設定し、丹毒や創傷感染症の原因菌を含むことが判明したワクチンのバッチを拒否するまで規制されませんでした。^{[ 106 ]}残念ながら、グリセロール化ワクチンは常温で効力が急速に低下したため、熱帯気候での使用が制限されました。しかし、適切なコールドチェーンが利用可能になった 1970 年代まで使用され続けました。天然痘根絶キャンペーン中、ワクチン製造業者は引き続き動物を広く使用しました。 複数のワクチン源を使用している業者を含む 59 の製造業者に対する WHO の調査では、39 社が子牛、12 社が羊、6 社が水牛を使用しており、細胞培養でワクチンを製造しているのは 3 社、発育鶏卵で製造しているのは 3 社のみであることがわかりました。^{[ 23 ] : 543–45}イギリスのワクチンは第一次世界大戦中は羊で製造されることもあったが、1946年以降は羊のみが使用された。^{[ 136 ]}

1940年代後半から1950年代初頭にかけて、リスター予防医学研究所に勤務していたイギリスの微生物学者レスリー・コリアーは、粉末状の耐熱性凍結乾燥ワクチンを製造する方法を開発した。^{[ 142 ] [ 143 ]}コリアーは、細菌汚染の数を減らすためにワクチンに0.5%のフェノールを加えたが、重要な段階は、液体ワクチンをアンプルに分注する前に5%のペプトンを加えることだった。これにより、凍結乾燥プロセス中にウイルスが保護された。乾燥後、アンプルは窒素下で密封された。他のワクチンと同様に、再構成後、室温で1～2日後には効果がなくなった。しかし、乾燥ワクチンは37 ℃（99 °F）で6か月間保存した後で再構成すると100%の効果を発揮し、遠隔の熱帯地域に輸送して保管することができた。コリアー法は次第に広く用いられるようになり、若干の修正を加えた上で、1967年にWHO天然痘根絶ユニットが世界的な天然痘根絶キャンペーンを開始した際に採用されたワクチン製造の標準となった。当時、59の製造業者のうち23社がリスター株を使用していた^{。[ 23 ]： 545、550}  

デリック・バックスビーが引用した天然痘ワクチンの歴史における重要な出来事についての手紙の中で、1967年から1977年まで天然痘根絶部隊の責任者であったドナルド・ヘンダーソンは次のように書いています。「コープマンとコリアーは多大な貢献をしたが、私の意見では、どちらも正当な評価を受けたことがない」。^{[ 144 ]}

天然痘ワクチンは、皮膚の表層に傷をつけることで接種され、そのためにさまざまな器具が使用されました。それらは単純な針から、この目的のために特別に設計された多点式および多刃式のバネ式器具まで多岐にわたります。^{[ 145 ]}

天然痘ワクチン接種への大きな貢献は、1960年代にワイエス研究所に勤務していたアメリカ人微生物学者ベンジャミン・ルービンによってなされた。横方向に半分切り取られた布製針を使った初期のテストに基づいて、彼は二股針を開発した。これは、毛細管現象によって再構成した凍結乾燥ワクチンの1回分を保持するように設計された、鋭利な2本のフォーク状の針だった。^{[ 146 ]}最小限の訓練で簡単に使用でき、製造コストが安く（1000本あたり5ドル）、他の方法の4分の1のワクチンしか使用せず、火炎滅菌後に繰り返し再利用できるため、1968年からWHO天然痘根絶キャンペーンで世界的に使用された。^{[ 23 ] ： 472-73、568-72ルービン}は、キャンペーンの最後の数年間で年間2億回のワクチン接種に使用されたと推定した。^{[ 146 ]}キャンペーンに深く関わった人々には「二股針勲章」が授与された。これはドナルド・ヘンダーソンの個人的な発案によるもので、彼の娘がデザイン・製作した、針を「O」の形に成形した襟章である。これはキャンペーンの目標である「ターゲット・ゼロ」を表していた。^{[ 147 ]}

天然痘は、1967年に開始されたワクチン接種プログラムに支えられた大規模な国際的な発生調査によって根絶されました。これは、ドナルド・ヘンダーソンが設立し率いた世界保健機関（WHO）のユニットによって組織され調整されました。アメリカ大陸での最後の症例は1971年（ブラジル）、東南アジア（インドネシア）では1972年、インド亜大陸では1975年（バングラデシュ）に発生しました。2年間の集中的な調査の後、世界中で最後の風土病症例となったのは、1977年10月にソマリアで発生しました。^{[ 23 ]： 526-37}フランク・フェナーが議長を務める天然痘根絶認定のための世界委員会は、天然痘が風土病であったすべての国からの証拠を調査し、必要に応じて訪問しました。1979年12月、彼らは天然痘が根絶されたと結論付けました。 1980 年 5 月に WHO 総会で承認された結論。^{[ 23 ] : 1261–62}しかし、この病気が根絶されつつあったにもかかわらず、多くの研究所に天然痘ウイルスの在庫が残っていた。1978 年に天然痘の症例が 2 件発生し、そのうち 1 件は死亡 (ジャネット・パーカー) したが、これはバーミンガム大学医学部の研究所で偶発的かつ原因不明の封じ込め違反が原因であった。WHOは、既知の天然痘ウイルスの在庫を破棄するか、より安全な研究所に移すようにした。1979 年までに、天然痘ウイルスを保有していることが知られている研究所は 4 つだけになった。ロンドンのセント・メアリー病院に保管されていたイギリスの在庫はすべて、1982年にポートン・ダウンのより安全な施設に移され、その後、ジョージア州アトランタの疾病管理予防センター（CDC）に移送され、南アフリカの在庫はすべて1983年に廃棄された。1984年までに、唯一知られている在庫は、米国のCDCとロシアのコルツォボにある国立ウイルス学・生物工学研究センター（VECTOR）に保管されていた。^{[ 23 ]： 1273-76}これらの国々は、保管場所は将来、自然天然痘の未知の貯蔵庫が発見された場合の、生物兵器対策研究および保険のためであると報告している。^{[ 148 ]}

各国の政治的・文化的見解の違いから、長期的な根絶努力は絶えず遅れていた。その後数十年の間に、天然痘は無視できないものとなり、これまで以上に注意を払う必要が生じた。1970年代、WHO天然痘根絶計画（SEP）の責任者であるWAヘンダーソンは、天然痘根絶に役立つ行動を主導し、キャンペーンを組織したいと考えた。彼のチームの努力は、より多くの保健プログラムが組織され、各国が最終的に天然痘を効果的に扱う方法について相互に合意に達したことで、天然痘の根絶に役立った。^{[ 149 ]}

2002年12月から2003年3月の間に天然痘ワクチンを接種した27万人以上の米軍兵士のうち、18例の心筋心膜炎の疑い例が報告された（いずれもワクシニアウイルスNYCBOH株を接種した初回接種者）。観察期間30日間における発生率は10万人あたり7.8であった。症例はすべて若く、他に健康上の問題のない白人成人男性であり、全員生存した。^{[ 150 ]}

2002年、米国政府は、全国のボランティア医療従事者50万人にワクチンを接種するプログラムを開始しました。接種対象者は、バイオテロ攻撃が発生した場合に最前線で対応できる医療従事者でした。多くの医療従事者は、ワクチンの副作用、補償、責任を懸念して、ワクチン接種を拒否したり、接種を受けなかったりしました。ほとんどの医療従事者は、ワクチンの緊急の必要性を感じていませんでした。一部の医療機関は、天然痘の流行が発生した場合に天然痘患者の受け入れ先になることを懸念して、参加を拒否しました。^{[ 151 ]}実際にワクチンを接種したのは4万人未満でした。^{[ 152 ]}

2022年4月21日、カナダ公共サービス・調達省は、根絶されたウイルスの偶発的または意図的な放出の可能性に備えて、天然痘ワクチン50万回分を備蓄するための入札公告を公表した。^{[ 153 ]} 5月6日、契約はババリアン・ノルディック社にImvamuneワクチンで授与された。^{[ 154 ]}これらは、2022年のmpoxアウトブレイクに対応して、カナダ公衆衛生庁によって対象を絞ったワクチン接種に使用された。^{[ 155 ]}

天然痘の根絶により、人類にとって重大な影響を及ぼすオルソポックスウイルス感染症として残っているのは、西アフリカと中央アフリカに固有の病気であるMpoxである。 ^{[ 156 ]}いくつかの地域的なMpoxの流行により、 Mpoxや牛痘など天然痘に近縁のポックスウイルスが時間の経過とともに人間に適応し、天然痘の絶滅によって空いた生態的ニッチを占める可能性があるという推測が再び持ち上がった。^{[ 16 ] [ 157 ] [ 158 ]}このニッチに必要な適応の一つは、ヒトからヒトへの感染である。これは、これらの小規模なMpoxの流行で発生することが知られているが、これらの流行が局所にとどまるほど効率的ではない。^{[ 159 ]}

2022～2023年のmpoxの流行は、以前の地域的な流行よりも人から人への感染率が高かった点で異例であり、^{[ 160 ]}世界中に広がり、121の国と地域に影響を与えた。WHOは2022年7月23日にこのクレードIIbの流行について国際的に懸念される公衆衛生上の緊急事態（PHEIC）を宣言し、天然痘ワクチンがMpox予防のために適応外使用（または緊急承認）された。^{[ 59 ]} 2023～2026年の新たなクレードIbによるmpoxの流行は、中央アフリカ、特にコンゴ民主共和国で（現在も）流行を引き起こし、アフリカ以外のいくつかの国では限定的な地域感染が見られた。同時に、2022年の流行の子孫による症例は、アフリカ以外で低率で発生し続けている。^{[ 161 ]}