鎌状赤血球腎症

鎌状赤血球腎症
小血管内の血液の鎌状化
専門	腎臓学
原因	鎌状赤血球症

鎌状赤血球腎症は、鎌状赤血球症に伴う腎臓疾患の一種で、小血管内で赤血球が鎌状化することで腎臓合併症を引き起こします。腎髄質の高張性かつ比較的低酸素性の環境と直腸血管の血流の遅さが相まって、赤血球が鎌状化しやすくなり、結果として局所梗塞（乳頭壊死）を引き起こします。鎌状赤血球症患者の尿細管機能障害は、尿細管の部分的な虚血性損傷の結果であると考えられます。

若い患者の場合、この疾患は腎過灌流、糸球体肥大、糸球体過剰濾過を特徴とする。これらの患者の多くは最終的に糸球体症を発症し、糸球体タンパク尿（30%にみられる）を引き起こし、一部の患者ではネフローゼ症候群を発症する。 -グロビン遺伝子の微小欠失の共遺伝（サラセミア）は腎症の発症を予防するようで、平均動脈圧の低下や尿中のタンパク質の減少と関連している。

血中窒素および尿酸値の軽度上昇も起こる可能性がある。進行した腎不全および高血中尿素レベルは、症例の 10% で発生する。病理学的検査により、「過剰濾過腎症」、すなわち巣状分節性糸球体硬化症の典型的な病変が明らかになる。この所見から、小児期の貧血誘発性過剰濾過が成人糸球体症の主な原因であるという示唆が導かれた。虚血性障害によるネフロンの喪失も、これらの患者の 高窒素血症の発症に寄与する。

鎌状赤血球腎症（SCN）の発症は、通常、過剰濾過やタンパク尿の出現として見られるように、小児期に起こります。^[1]両方とも、低酸素圧、高浸透圧、低酸性度による腎臓微小血管系での鎌状赤血球の_重合が主な原因です。[ 2 ^]この重合により、腎臓の直血管などの血管が充満して閉塞し、微小梗塞、周辺組織への漏出、さらには乳頭壊死や腎梗塞を引き起こします。腎乳頭は特に損傷を受けやすく、最終的には乳頭壊死を引き起こします。これは、これらの血管が直血管からのみ血液供給を受けているためです。^[3]細胞の鎌状化は、慢性低酸素症と慢性溶血という2つの他のメカニズムにも寄与しています。低酸素症は、赤血球の酸素運搬能力の不足と、血管閉塞による低酸素症誘導因子-1の活性化の両方によって引き起こされます。^{[4]低酸素症は、}エンドセリン-1の過剰発現と機能的一酸化窒素欠乏も引き起こし、慢性溶血により活性酸素種が生成され、血管収縮とさらなる髄質低酸素症につながります。^{[4]この一酸化窒素欠乏とエンドセリン-1の過剰産生により、ストレスや血行動態の変化に適切に対応できなくなり、}急性腎障害を経験する可能性が高くなります。^[1]

過剰濾過には、貧血に対する正常な生理学的反応によって引き起こされる心拍出量の増加など、複数の要因があり、腎血流量の増加と糸球体濾過率（GFR）の上昇につながります。^[5]これは唯一の要因ではなく、複数回の輸血を行ってもこの作用は逆転しません。^[4]もう1つの要因は糸球体低酸素症で、これは強力な血管拡張剤である局所プロスタグランジンと、腎血流量を増加させ、したがってGFRを増加させる一酸化窒素合成酵素を放出します。^[4]溶血も、腎障害に反応してヘムオキシゲナーゼ-1（HO-1）を放出することにより過剰濾過に関与し、この酵素はヘムをビリベルジンに変換し、副産物として一酸化炭素を生成します。ビリベルジンと一酸化炭素はどちらも抗酸化剤として作用し、一酸化炭素は血管弛緩剤としても作用するため、GFRの上昇を引き起こします。^{[4] GFRの継続的な上昇は、タンパク尿、}糸球体硬化症につながり、最終的には進行性慢性腎臓病（CKD）を悪化させる可能性があります。^[2]

アルブミン尿は、腎臓の微小血管の損傷、溶血、および内皮機能不全によって引き起こされます。GFRの上昇と鎌状赤血球の重合によって引き起こされる虚血性障害により、糸球体に瘢痕組織が形成され、糸球体のタンパク質を適切に濾過する能力が低下し、タンパク尿につながります。^[2]慢性溶血により、腎臓で鉄と遊離ヘモグロビンが放出されます。鉄が蓄積して腎臓に沈着物を残し、これがメサンギウム細胞の過剰生産を引き起こし、最終的に間質線維症と糸球体線維症につながります。 [ ^{1]遊離血漿ヘモグロビンには細胞傷害性ヘム基が含まれており、これが腎尿細管}上皮細胞を損傷し、ヘモグロビンが濾液中に蓄積してヘモグロビン尿を引き起こします。^[3]ヘモグロビンは近位尿細管でキュビリンおよびメガリンと結合して再吸収されるが、その際にアルブミンと競合するため、濾液中のヘモグロビンの蓄積によってアルブミンの再吸収が減少し、アルブミン尿を悪化させる可能性がある。^[3]内皮機能障害に関しては、可溶性FMS様チロシンキナーゼ-1（sFLT-1）とアルブミン尿の悪化との間に相関関係がある。^[3]これは、sFLT-1が血管内皮増殖因子（VEGF）とその受容体（VEGFR-1）のスプライスバリアントとの結合を阻害し、内皮機能障害を引き起こすためである。これは、ストレス、低酸素症、炎症などの内皮機能を低下させる他の要因と同様に、エンドセリン-1の生成につながり、これが一酸化窒素の生物学的利用能を低下させ、活性酸素種を放出する。^{[6]これにより、}足細胞間の半径が広がり、足細胞の数が減り、糸球体で濾過されるアルブミンの量が増加し、アルブミン尿が悪化します。^[1]エンドセリン受容体拮抗薬の使用は、腎臓を保護する潜在的な効果を持つ可能性があります。^[1]

微量アルブミン尿は鎌状赤血球症（SCD）患者の30～60％に発症するSCNの初期症状です。^[7]

血尿は、痛みがなく微量なものから、過剰で痛みを伴うものまで、さまざまな重症度で現れることがあります。痛みを伴わずに尿に血が混じることは、鎌状赤血球症よりも鎌状赤血球症でより頻繁に発生し、腎髄質の梗塞発作に起因すると考えられます。この症状は通常自然に治まりますが、特に出血が過剰で側腹部の痛みも伴う場合は、腎結石や髄様癌などの別の原因が考えられますので、検査が推奨されます。 ^[2]

低張尿症は腎臓が尿を濃縮できない状態です。腎性尿崩症などの尿細管機能異常は、直腸血管の血流が著しく減少し、虚血性尿細管障害と内髄質の直腸血管内の鎌状赤血球が自由水の吸収を阻害することで、薄い尿が生成されます。^[2]濃縮障害は鎌状赤血球形質を持つ人にも発生します。これにより、水分の再吸収が低いために多尿や脱水などの症状を引き起こす可能性があります。 ^[2]

脾臓の自然梗塞（自家脾臓摘出術）による脾機能低下症により、莢膜細菌による尿路感染症のリスクが高まります。さらに、乳頭壊死により尿路感染症のリスクが高まる可能性があるため、鎌状赤血球危機を防ぐためにすべての感染症に迅速に対処する必要があります。^[7]

小児では、まず過剰濾過が起こり、30歳を過ぎるとGFRがゆっくりと低下し、それに比例してタンパク尿も出現します。タンパク尿の悪化は緩やかですが、突然の発症にはFSGSや微小変化病によるネフローゼ症候群、膜性増殖性糸球体腎炎、C型肝炎などの二次的な原因が考えられます。^[7]

尿細管機能障害、特に不完全な遠位尿細管性アシドーシスは、カリウムと水素の排泄障害、および重炭酸イオンの再吸収障害によって引き起こされます。これらは代謝性アシドーシス、高血中カリウム、尿酸排泄障害の発症に寄与し、骨髄でのプリン合成の増加と相まって、高血中尿酸値をもたらします。^[5]

完全閉塞による腎梗塞は、痛み、嘔吐、発熱、高血圧を伴うことがあります。^[7]

鎌状赤血球症の腎臓合併症には、機能喪失につながる皮質 梗塞、持続性血尿、腎周囲 血腫などがある。鎌状赤血球症患者の50％でX線画像で証明できる乳頭 梗塞は、瘢痕化した腎組織における細菌 感染や機能的尿細管異常のリスク増加につながる。その他の合併症には、末期腎不全（ESRD）、髄様癌、同時感染によるHPV B19感染による腎炎症候群（この感染は良性の自己限定性赤血球癆を引き起こす可能性がある）などがある。^[4]

SCNを見ると、CKD進行の減少または増加につながる主な要因は、ヘモグロビン遺伝のタイプ、ミオシン重鎖9、およびアポリポタンパク質L1遺伝子です。HbSSまたはHbSβ0（正常ヘモグロビンなし）の患者では、HbSSまたはHbSβ+（正常ヘモグロビン数の減少）の患者と比較して、より重篤な腎機能障害の発生率が高いことが示されています。^{[4]これは、}胎児ヘモグロビンレベル（HbF）と関連しており、HbFレベルは腎臓保護に正比例し、HbSSの患者では、HbFが20％を超えて上昇しても腎機能の有意な低下にはつながらないことが判明しています。^[4] αサラセミアもHbSレベルを低下させることがわかっており、α遺伝子欠失の共継承により赤血球と溶血が減少^[3]この遺伝は低張尿症を予防することが示されていますが、他の症状への影響は不明です。^[3]特にアフリカ系アメリカ人の集団では、S形質および/またはC形質の遺伝によりESRDを発症するリスクが高まります。^[7]ミオシン重鎖9およびアポリポタンパク質L1の場合、これらの遺伝子の多型はタンパク尿の悪化に寄与する可能性がありますが、SCDに特異的ではありません。^[7]特にアフリカ系アメリカ人のアポリポタンパク質L1のG1およびG2の変異は、アルブミン尿および過剰濾過のリスク増加を示しています。^[5]

乳頭壊死の危険因子としては、鎮痛剤、同時性肝硬変、糖尿病、腎盂腎炎、全身性血管炎、腎静脈血栓症、尿路閉塞などが挙げられる。^[3]

診断は、他の潜在的な原因を除外することによって行われます。^[8]これらには、慢性虚血による急性尿細管壊死、 C型肝炎による膜性増殖性糸球体腎症、閉塞性腎症を引き起こす腎結石、および腎盂腎炎、糖尿病、またはNSAIDsによって引き起こされる可能性のある乳頭壊死が含まれます。^[7]大量のタンパク質排泄が突然始まったり、腎機能が急速に低下している兆候がない限り、腎生検を使用する必要はありません。 [7] 腎機能の判定には、尿検査、微量アルブミンとクレアチニンの比、尿タンパク質の定量、超音波（閉塞性腎症を除外し、乳頭壊死を検出するため）が使用されます。^[7]初期兆候には、2歳という若さで過剰濾過を引き起こす異常に大きく膨張した糸球体が含まれます。^[5]アルブミン尿は4歳ほどの小児の初期診断に使用されていますが、アルブミン尿が検出されるまでにすでに重大な障害が発生している可能性があります。^[1]クレアチニン測定値は必ずしも正確ではありません。これは、糸球体がクレアチニンを完全に濾過するのに対し、SCD患者では近位尿細管での二次分泌が最大限に利用されるため、GFRが実際よりも高く表示される可能性があるためです。^[1]血尿が見られる場合は、髄様癌を除外するためにCTスキャンを行う必要があり、複数回の輸血があるため、HIV、B型肝炎、C型肝炎の自己抗体と補体レベルの血清学的検査も行う必要があります。 ^[7] CKDの進行を予測する場合、30歳以上の人では腎障害が増加しGFRが低下するため、高齢が一因となる可能性があります。^[6]また、アルブミン尿、GFR、乳酸水素酵素はCKDの進行の判定に使用されます。^[6]シスタチンCの使用は明確ではないかもしれない。なぜなら、GFRが低下するとシスタチンCは増加するが、SCN患者の中には健康な個人と同程度のレベルを示す人もいることが示されているからである。^[6]

鎌状腎症の管理は、全体的な患者管理とは切り離して行うものではありません。鎌状腎症の腎移植患者における3年間の移植片および患者の生存率は、末期腎疾患の他の原因の患者と比較して低くなります。^[9]

特定の薬剤は腎臓に損傷を与える可能性があり、二次的な合併症を引き起こす可能性があるため、使用を避けるべきです。非ステロイド性抗炎症薬（イブプロフェン、ナプロキセン）は腎血流の減少によりGFRの低下を引き起こし、また糸球体高血圧による血行動態障害を引き起こすため、使用を避けるべきです。^[7]

血尿の場合、軽度であれば、安静と水分補給で血栓の破壊を防ぎ、健康的な血液量を維持できます。必要に応じて抗生物質や鎮痛剤を使用することもできます。^[4]重度の場合は、腎梗塞や乳頭壊死などの合併症がないか確認するために超音波検査を行うことが推奨されます。^{[4]この時点では、血栓を分解するために}イプシロンアミノカプロン酸の使用が推奨される場合がありますが、その使用により閉塞性腎症のリスクが高まる可能性があります。^[2]

小児では、複数回の輸血により腎臓全体の損傷が軽減されることが示されていますが、この効果がどのくらい持続するかは不明です。^[1] SCN患者では、排尿量の増加による脱水のリスクがあるため、十分な水分補給を維持することが重要であり、十分な水分摂取で予防できる鎌状赤血球危機の大きな懸念があります。^[2]

タンパク尿を管理するために、SCN患者のエネルギーと成長が低下するため、低タンパク食は避けるべきですが、タンパク質を1日の最大必要量を超えないように制限することは、腎機能の維持に有益です。 [ ^2]末期腎不全（ESRD）では、リン酸吸着剤やビタミンDと併せて低タンパク食が検討される可能性があり、透析または腎臓移植を使用する可能性もあります。^[2]

アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬とアンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）は、GFRのわずかな低下とともに、少なくとも6か月間にわたってタンパク尿を50％減少させるのに有益ですが、全体的なCKDの進行に対する効果は不明です。^[7]投薬を中止すると、症状は投薬開始前と同程度に戻ります。^[2]夜間頻尿の軽減も、GFRの低下によるものである可能性が最も高いことが示されています。^[3]この追加は、ベースライン血圧に関係なく行うことができます。

ヒドロキシウレアは代謝拮抗薬で、HbFの産生を増加させ、HbSの合成を減少させ、HbSの重合を減少させます。^[5]この薬剤の使用における主な懸念事項の1つは、骨髄毒性と時間の経過による耐性の発現です。^[1] GFRには有意な影響はありませんが、特に小児集団ではタンパク尿に潜在的な利点があります。^[1]ヒドロキシウレアの使用は、溶血中に増加するため、CKD進行の予測因子として一般的に使用される乳酸水素酵素と網状赤血球を減少させることが示されています。溶血の減少はSCNの良好な結果と相関しているため、ヒドロキシウレアはSCN合併症のリスクを減少させるのに有益である可能性があります。^[6]

エリスロポエチン刺激剤（ESA）：SCD患者の正常な腎機能では、貧血および低酸素症に反応してエリスロポエチン合成が誘導され、ベースラインと比較してエリスロポエチンが増加します。GFRが60 mL/分未満に低下すると、エリスロポエチン産生も低下するため、現在の治療にESAを追加することが推奨されます（通常は高用量）。^[4]血管閉塞イベントのリスクがあるため、目標ヘモグロビン値はCKDの通常の患者よりも低くする必要があります。^[4] SCD患者が輸血に依存するESRDの場合でも、ESAを使用して輸液間隔を延ばすことができます。^[4] ESAを使用する場合、特にCKD患者では無症状の出血がよく見られ、鉄の吸収が低下するため、赤血球産生能力を維持するために鉄分レベルを維持することが重要です。輸血で必要な鉄分を摂取できないが、投与量が不明な場合は、静脈内鉄剤投与療法が推奨されます。^[4]

利尿薬は、SCD患者に鎌状赤血球危機を引き起こす可能性のある血液量の減少のために一般的には使用されませんが、循環器系に過剰な体液がある輸血によって引き起こされる状態である循環過負荷の治療に役立ちます。^[7] ループ利尿薬（フロセミド）も尿の流れを増加させることで重度の血尿の治療に使用されています。^[7]