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赤血球生成刺激剤（ESA）は、骨髄を刺激して赤血球を作らせる薬です。[ 3 ]これらは、末期腎疾患、化学療法、大手術、またはHIV/AIDSの特定の治療による貧血の治療に使用されます。[ 3 ] [ 2 ]これらの状況では、輸血の必要性を減らします。[ 2 ]さまざまな薬剤はほぼ同等です。[ 2 ]これらは注射によって投与されます。[ 2 ]
一般的な副作用には、関節痛、発疹、嘔吐、頭痛などがあります。[ 4 ]重篤な副作用には、心臓発作、脳卒中、癌の増殖、または純粋赤芽球癆などがあります。[ 2 ]妊娠中に使用しても安全かどうかは不明です。[ 5 ] [ 6 ]これらは天然のエリスロポエチンと同様の働きをします。[ 3 ]
これらは1989年に米国で初めて医療用途として承認されました。[ 5 ]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[ 7 ]市販されている薬剤には、エポエチンアルファ、ダルベポエチンアルファ、およびバイオシミラーがあります。[ 3 ] [ 2 ]世界アンチ・ドーピング機構は、アスリートによる使用を禁止しています。[ 5 ]
ESAは、赤血球輸血を避けるために必要な最低ヘモグロビン値を維持するために使用されます。血栓塞栓症や死亡のリスクがあるため、ESAは緩和的または非根治的な化学療法を受けているがん患者にのみ使用すべきです。ESAの使用ががん患者の疲労や生活の質の臨床的に有意な改善につながるかどうかは明らかではありません。[ 8 ] 医療専門職団体は、ヘモグロビン値が10 g/dLを超え、貧血症状のない慢性腎臓病（CKD）患者へのESAの使用を推奨していません。[ 9 ] [ 10 ]慢性腎臓病では、死亡率、心血管イベント、輸血の必要性など、ほとんどの結果に対する個々のESAの影響は依然として不明であり、エビデンスの多くはバイアスのリスクが高いです。[ 11 ]
早産児では、ESAは赤血球輸血の必要性を減らすのに役立つ可能性がある。[ 12 ]
2020年のコクラン麻酔レビューグループによる、非心臓手術を受ける術前貧血成人患者に対するエリスロポエチン（EPO）と鉄剤の併用療法とプラセボまたは鉄剤を含む対照療法との比較レビュー[ 13 ]では、患者が赤血球輸血を必要とする可能性がはるかに低く、輸血を受けた患者でも輸血量は変化しなかった（平均差-0.09、95%信頼区間-0.23～0.05）ことが示された。術前ヘモグロビン（Hb）濃度は、「高用量」EPOを投与された患者では増加したが、「低用量」EPOを投与された患者では増加しなかった。
CKDの状況において、ある薬剤が別の薬剤よりも優れているという証拠はない。[ 11 ]
ESAは、以下のいずれかまたは複数が存在する場合に十分な治療効果が得られない可能性がある。[ 14 ]
以下の種類のESAが利用可能です。
組換えエリスロポエチンは、様々な糖鎖修飾パターンを有し、アルファ、ベータ、デルタ、オメガの各形態を生み出す。
ダルベポエチンアルファは、開発初期の文献では新規赤血球生成刺激タンパク質（NESP）と呼ばれることが多かったが、5つの置換（Asn-30、Thr-32、Val-87、Asn-88、Thr-90）によって2つの新しいN-グリコシル化部位が作られる形態である。[ 25 ] この糖タンパク質は終末半減期が長いため、投与頻度を減らすことができる。
赤血球生成刺激剤は、競馬、ボクシング、[ 26 ]サイクリング、ボート競技、長距離走、競歩、スノーシューイング、クロスカントリースキー、バイアスロン、総合格闘技、トライアスロンなどの持久系スポーツで血液ドーピング剤として使用されてきた歴史があります。酸素供給システム全体（血液酸素レベル、心拍出量、血管形成、肺機能など）は、筋肉が持久運動を行う能力を制限する主要な要因の1つです。したがって、アスリートがESAを使用する主な理由は、筋肉への酸素供給を改善し、それによって直接持久力を向上させることです。1990年代に組換えエリスロポエチンが登場したことで、自己血および同種血輸血の慣行は、体が自然に赤血球を生成するようにエリスロポエチンを注射することによって部分的に置き換えられました。 ESAは体内のヘマトクリット値（血液量に占める赤血球量の割合）と総赤血球量を増加させるため、このような行為が禁止されているスポーツでは大きな利点となる。[ 27 ]スポーツにおける倫理的考察に加え、自然なレベルを超えて赤血球量を増加させると、粘度の上昇により血流が減少し、血栓症や脳卒中の可能性が高まる。ESAの使用に伴う危険性から、その使用は貧血患者のヘモグロビン値を正常値に戻すための診療所に限定されるべきである（パフォーマンス向上のために正常値を超えると死亡リスクが高まる）。
EPOは1990年代に特定のスポーツで広く使用されていたと考えられていたが、当時はそれを直接検査する方法はなかった。2000年にフランス国立アンチ・ドーピング研究所（LNDD）の科学者によって開発され、世界アンチ・ドーピング機構（WADA）によって承認された検査法が導入されるまでは。この検査法は、アスリートの尿中に通常存在するほぼ同一の天然ホルモンと区別することで、医薬品のEPOを検出するものであった。最初のEPOドーピング事例は、スイス・ドーピング分析研究所によって発見された。[ 28 ]
2002年、ソルトレイクシティ冬季オリンピックで、 UCLAオリンピック分析研究所の創設者であり当時の所長であったドン・キャトリン博士は、スポーツ界で初めて、検査サンプルからエリスロポエチンの一種であるダルベポエチンアルファを検出したと報告した。[ 29 ] 2012年ロンドン夏季オリンピックでは、2008年北京夏季オリンピックの50キロ競歩で金メダルを獲得したアレックス・シュヴァーツァーがEPOの陽性反応を示し、失格となった。[ 30 ]
2002年以降、米国のスポーツ当局が実施するEPO検査は、尿または「直接」検査のみで構成されています。2000年から2006年までは、オリンピックでのEPO検査は血液と尿の両方で実施されていました。[ 31 ] [ 32 ]しかし、内因性EPO産生を刺激するために経口摂取できる化合物がいくつか特定されています。これらの化合物のほとんどは、 EPO遺伝子を活性化する低酸素誘導性転写因子を安定化させます。これらの化合物には、オキソグルタル酸競合物質だけでなく、塩化コバルト(II)などの単純なイオンも含まれます。[ 33 ]
キセノン/酸素混合ガスの吸入は転写因子HIF-1αの産生を活性化し、エリスロポエチンの産生増加とパフォーマンスの向上につながる。ロシアでは少なくとも2004年からこの目的で使用されている。[ 34 ]
組換えEPOは1990年頃にサイクリングで使われるようになったと考えられている。[ 35 ]理論的には、EPOの使用はVO2maxを大幅に増加させることができ、[ 36 ]サイクリングのような持久系スポーツに役立つ。イタリアのアンチ・ドーピング活動家サンドロ・ドナティは、サイクリングにおけるドーピングの歴史はフェラーラ大学のイタリア人医師フランチェスコ・コンコーニに遡ると主張している。コンコーニは1980年代にアスリートに自身の血液を輸血するというアイデアに取り組んでいた。ドナティはこの研究が「EPOへの道を開いた…血液ドーピングはEPOの役割を理解するための試みだった」と感じている。[ 37 ]
コンコーニの元教え子で弟子だったミケーレ・フェラーリ博士[ 38 ]は、1994年にゲウィス・バランチームがラ・フレッシュ・ワロンヌで素晴らしい成績を収めた直後、この薬物について言及した物議を醸すインタビューを行った。フェラーリはレキップ紙の記者ジャン＝ミシェル・ルーエに対し、EPOはパフォーマンスに「根本的な」影響はなく、もし彼の選手がそれを使用しても、彼自身が「スキャンダル」になることはないと語った。記者が数人の選手がEPOで死亡した疑いがあると指摘すると、フェラーリはEPOは危険ではなく、乱用だけが危険だと述べ、「オレンジジュースを10リットル飲むのも危険だ」と言った。この「オレンジジュース」の発言は広く誤って引用されている。[ 39 ] [ 40 ]フェラーリはその後すぐに解雇されたが、ランス・アームストロングを含むトップライダーたちと業界で働き続けたと言われている。[ 38 ] [ 41 ]同年、イタリアオリンピック委員会に勤務するサンドロ・ドナティは、コンコーニがスポーツにおけるEPOの使用に関与していると非難する報告書を提出した。[ 37 ]
1997年、国際自転車競技連合（UCI）は、ヘマトクリット値が50%を超えるライダーは即座に失格となるだけでなく、2週間レースに出場禁止となるという新ルールを制定した。[ 42 ] [ 43 ]元レーサーのロバート・ミラーは後にサイクリング・ニュースに、50%の制限は「そのレベルまでドーピングすることを公然と促すもの」だと書き、通常ヘマトクリット値は「40～42%程度」から始まり、「グランツール」の途中で低下するが、EPO使用後は「何週間も」50%のままだったと指摘した。[ 44 ] 1998年までにEPOの使用は広まり、フェスティナ事件は1998年のツール・ド・フランスに汚点を残した。[ 35 ]あるマネージャーはクリストフ・バソンズにEPOを使用すれば月27万フランの昇給を提示したが、バソンズは拒否した。 [ 45 ]
1998年のツール・ド・フランス では、スチュアート・オグラディがステージ優勝を1回果たし、ツール・ド・フランスのイエロージャージを3日間保持し、EPOの助けを借りてポイント賞で2位になった。[ 46 ] 2010年、フロイド・ランディスは、プロの自転車選手としてのキャリアを通して、EPOを含むパフォーマンス向上薬を使用していたことを認めた。[ 47 ] 2012年、USADAは、ランス・アームストロングが率いるUSポスタルサービス自転車チームによる大規模なドーピングに関する調査報告書を発表した。この報告書には、フランキー・アンドリュー、タイラー・ハミルトン、ジョージ・ヒンカピー、フロイド・ランディス、レヴィ・ライファイマーなど、チームの多数のライダーからの宣誓供述書が含まれており、アームストロングがツール・ド・フランスで7連覇を達成した際に、彼らとアームストロングがパフォーマンス向上物質のカクテル、特にEPOを使用していたことが概説されている。報告書は、アームストロングとポスタルのマネージャー、ヨハン・ブリュイネールが他のチームメンバーにもドーピングを強要した経緯を詳述した。また、ドーピングネットワークの根源にも踏み込み、サイクリストが薬物を入手・投与するのを手助けした怪しい医師や裏方の協力者、ドーピング検査を回避し陽性反応を隠蔽するのを手助けした高位の幹部を標的にした。アームストロングはその後、1998年以降のすべての勝利、ツール・ド・フランスでの優勝や2000年の夏季オリンピックでの成績を含め、すべての勝利を剥奪された。UCIはこの決定に同意した。ドーピング違反のいくつかは、ドーピング違反の通常の8年の時効期間外に行われたが、USADAは、アームストロングがドーピングを「不正に隠蔽」したため、時効は適用されないと主張した。米国法の長年の判例では、被告による不正行為の場合、時効は適用されないことになっている。[ 48 ]この決定に従い、ツール・ド・フランスの主催者はアームストロングの名前と結果をレースの歴史から削除した。[ 49 ]
証人たちは、EPO に使われた暗号語には「エドガー」、「ポー」、「エドガー・アラン・ポー」[ 50 ] 、そして「ズモ」（スペイン語で「ジュース」） [ 51 ]が含まれていたと証言した。
ダイネポは、シャイアー・ファーマシューティカルズが開発したEPO製剤のブランド名である。最初の開発段階はHMRとアベンティスによって行われた。アベンティスは2002年にヨーロッパでライセンスを取得した。同社は2006年にヨーロッパで製品を発売する予定だったが、アメリカのバイオテクノロジー企業アムジェン社が保有する特許が、米国での販売を阻んだ可能性がある。
Dynepoは培養ヒト細胞で製造された。そのため、本物のヒト型のシアル酸やその他のオリゴ糖残基が含まれていると予想された。これにより、既存のブランドよりも持続時間が長い製品になると期待された。このような製造方法では、当時アスリートのドーピングを検出するために使用されていたEPOの尿検査でDynepoが検出されなくなるという懸念もあった。Dynepoは商業上の理由から2009年2月17日にヨーロッパ市場から撤退した。[ 52 ] [ 22 ] 2009年7月1日、プロ自転車チームのSilence–Lottoは、トーマス・デッカーが2007年12月24日にRabobankに所属していた際に受けた検査でDynepoの陽性反応が出たと発表した。[ 53 ]
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