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| 臨床データ | |
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| 商号 | エスブリエ、ピレスパ、エチュアリ |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a615008 |
| ライセンスデータ | |
| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口摂取 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| タンパク質結合 | 50～58% [7] |
| 代謝 | 肝臓（70～80%はCYP1A2が関与、 CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1がわずかに関与）[7] |
| 消失半減期 | 2.4時間[7] |
| 排泄 | 尿（80％）[7] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.150.129 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 12 H 11 N O |
| モル質量 | 185.226 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| 水への溶解度 | 60℃で10mg/mL |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
ピルフェニドンは、ピレスパなどのブランド名で販売されており、特発性肺線維症の治療に使用される薬剤です。成長因子とプロコラーゲンIおよびIIの 産生を抑制することで肺線維症を軽減する働きがあります。
2008年に臨床試験を経て、日本で初めて特発性肺線維症の治療薬として承認されました。2011年に欧州連合で承認され、[8] [6]カナダでは2012年に、[4]米国では2014年10月に承認されました。 [5] [9]
ジェネリック医薬品として入手可能である。[10]
医療用途
欧州連合では、ピルフェニドンは軽度から中等度の特発性肺線維症の治療薬として適応があり、 2011年に欧州医薬品庁に承認された。 [8] [6] 2008年10月に日本で、2010年にインドで、2011年に中国で承認された（2014年に商業発売）。2014年10月には米国で医療用として承認された。[5] [9]錠剤版は2017年1月に米国での使用が承認された。[5] [11]
メキシコでは瘢痕や線維性組織の治療のためのジェル[12]として承認されました。 [13]
副作用
胃腸
ピルフェニドンは、消化不良、吐き気、胃炎、胃食道逆流症、嘔吐などの胃腸の副作用を伴うことが多い。これらの反応の重症度を軽減するために、ピルフェニドンは食後に服用する必要がある。[14]
肌
ピルフェニドンは、光線過敏症、発疹、掻痒、皮膚の乾燥を引き起こすことが知られています。患者は通常、日光（サンランプを含む）への直射日光の照射を避け、保護服と日焼け止め剤を使用するようにアドバイスされます。持続する光線過敏症反応は通常、局所的な対症療法とともに、投与量の調整と必要に応じて一時的な治療中止によって管理されます。[14]
肝機能障害
ピルフェニドンは肝酵素値、特にアスパラギン酸トランスアミナーゼ、アラニントランスアミナーゼ、γ-グルタミルトランスペプチダーゼを上昇させる可能性があるため、治療中は定期的に肝酵素値をモニタリングする必要がある。治療開始前に1回、治療開始後6か月までは毎月、その後は3か月に1回モニタリングする。肝機能障害のある患者やCYP1A2 阻害剤を併用している患者にこの薬を処方する場合は、特別な注意が必要である。この薬は重度の肝機能障害のある患者には禁忌である。[14]
めまいと疲労
ピルフェニドン治療を受けている患者でめまいや疲労が報告されています。めまいは通常は治まりますが、患者は精神的な注意力や協調性を必要とする活動を行う前に、ピルフェニドンに対して自分がどう反応するかを知っておく必要があります。重度の場合は、用量調整または治療中止が必要になる場合があります。[14]
体重減少
ピルフェニドンで治療された患者では体重減少が報告されている。医師は患者の体重を監視し、必要に応じてカロリー摂取量の増加を促すべきである。[14]
インタラクション
ほとんどの薬物相互作用は、さまざまなシトクロムP450酵素によって媒介されます。[14]
CYP1A2阻害剤
ピルフェニドンはCYP1A2酵素経路を介して代謝されるため、この酵素を阻害する薬剤はピルフェニドンの毒性を増強する可能性があり、併用療法は避けるべきである。フルボキサミンはピルフェニドンによる治療を受けている患者には禁忌である。シプロフロキサシン、アミオダロン、プロパフェノンなどの他のCYP1A2阻害剤は注意して使用すべきである。[14]
その他のCYP阻害剤
ピルフェニドンの一部は、CYP1A2以外のシトクロムP450酵素によっても代謝される。そのため、フルコナゾール（CYP2C9）、クロラムフェニコール（CYP2C19） 、フルオキセチン、パロキセチン（いずれもCYP2D6）など、他のシトクロムP450酵素の強力な阻害剤は注意して使用する必要がある。[14]
CYP1A2誘導剤
オメプラゾールなどの中程度のCYP1A2誘導剤は、薬剤の循環血漿濃度を低下させる可能性があるため、注意して使用する必要があります。[14]
喫煙
喫煙はCYP1A2を誘導してピルフェニドンのクリアランスを増加させ、薬物への曝露を減少させます。患者はピルフェニドンによる治療を受けている間は喫煙を控えるように指導されなければなりません。[14]
薬理学
作用機序
ピルフェニドンは、様々な試験管内システムや線維症の動物モデルにおいて、抗線維化作用および抗炎症作用が確立されていることが分かっています。[15]多数の細胞ベースの研究により、ピルフェニドンは線維芽細胞の増殖を抑制し[16] [17] [18] [19] 、トランスフォーミング成長因子ベータ刺激によるコラーゲン産生を阻害し[16] [17] [20] [21] [22]、トランスフォーミング成長因子ベータなどの線維形成メディエーターの産生を減少させることが示されています。 [18] [21]ピルフェニドンはまた、培養細胞と単離されたヒト末梢血単核細胞の両方で、腫瘍壊死因子アルファやIL-1βなどの炎症メディエーターの産生を減少させることも示されています。[23] [24]これらの活性は、線維症の動物モデルで観察されるより広範な抗線維化および抗炎症活性と一致しています。[25]
薬物動態
ピルフェニドンは経口投与される。食物が存在すると吸収量が大幅に減少するが、この薬は食後に服用することで、この薬に関連する吐き気やめまいを軽減する。この薬は、血漿タンパク質、特にアルブミンに約60％結合する。[14] この薬の最大50％が肝臓のCYP1A2酵素系によって代謝され、不活性代謝物である5-カルボキシピルフェニドンを生成する。投与量のほぼ80％が摂取後24時間以内に尿中に排泄される。 [14]
歴史
この薬は、元の特許権者であるマルナック社、[26]インターミューン社（現在はロシュ社の傘下）、塩野義製薬、GNIグループなど、世界中のいくつかの企業によって開発されました。
2023年8月、ロシュの子会社ジェネンテックはニュージャージー州の裁判所でノバルティスを訴えた。訴訟では、ノバルティスの子会社サンドスが米国市場でピルフェニドンの販売を開始した際にライセンスを申請していなかったと主張している。エスブリエは米国市場で7億4000万ドルの収益を上げており（2021年）、ジェネンテックはサンドスのピルフェニドンの違法販売が「重大な経済的損害」を引き起こしたと主張している。[27]
線維症モデルにおける前臨床研究
動物モデルでは、ピルフェニドンは全身的な抗線維化活性を示し、肺、肝臓、心臓、腎臓の線維化の生化学的および組織病理学的指標を低下させることが示されている。 [15]
ピルフェニドンは、肺線維症のいくつかの動物モデルにおいて一貫した抗線維化効果を示している。[28] [29 ] [30] [31] [32]これらのうち、ブレオマイシンモデルは肺線維症の最も広く使用されているモデルである。このモデルでは、ブレオマイシンの投与により酸化ストレスと急性炎症が起こり、マウスやハムスターを含む多くの動物種で肺線維症が発症する。[15] [30]多数の研究で、ピルフェニドンがブレオマイシン誘発性肺線維症を軽減することが実証されている。[28] [29] [32] [33] [34] [35]ある研究では、ブレオマイシンを繰り返し投与した後、42日間にわたってピルフェニドンの効果を調査した。[29]ピルフェニドンの投与は、肺損傷と同時に治療を開始した場合、早期の肺水腫および肺線維症を最小限に抑えました。この研究では肺タンパク質発現を評価し、ピルフェニドン治療により炎症誘発性タンパク質および線維形成性タンパク質の発現が正常化されることを発見しました。ピルフェニドン治療を肺線維症が確立して進行するまで遅らせた場合、つまり予防治療ではなく治療治療として投与した場合、同様の肺線維症の軽減が観察されました。 [28]
ピルフェニドンの抗線維化効果は、心臓（心臓）[36] [37] [38]、腎臓（腎臓）[39] [40]、肝臓（肝臓）[16] [41] [42]の線維化、およびデュピュイトラン拘縮[43]の動物モデルでさらに確立されています。これらのモデルでは、ピルフェニドンは線維化と線維形成メディエーターの発現を一貫して減少させる能力を示しました。[44]
ピルフェニドンは、試験管内で脊椎関節炎線維芽細胞様滑膜細胞および骨芽細胞を阻害することも示されている。[45]
特発性肺線維症の臨床試験
ピルフェニドンの臨床的有効性は、特発性肺線維症患者を対象とした3つの第III相ランダム化二重盲検プラセボ対照試験で研究されている。[46] [47]
特発性肺線維症患者の治療におけるピルフェニドンの有効性と安全性を評価する最初の第3相臨床試験が日本で実施されました。これは多施設ランダム化二重盲検試験であり、特発性肺線維症患者275名が、ピルフェニドン1800 mg/日（110名）、ピルフェニドン1200 mg/日（56名）、またはプラセボ（109名）を52週間投与されるようランダムに割り当てられました。ピルフェニドン1800または1200 mg/日は、プラセボと比較して、ベースラインから52週までの肺活量の平均低下を減少させました。ピルフェニドンはプラセボと比較して無増悪生存率も改善しました。[46]
ヨーロッパ、北米、オーストラリアの11か国で2件のランダム化二重盲検プラセボ対照第III相試験が実施されました。[47]特発性肺線維症の患者は、最低72週間、経口ピルフェニドンまたはプラセボによる治療にランダムに割り当てられました。[47]研究004では、ピルフェニドンが努力肺活量の低下を抑制しました。72週時点でのFVCの平均変化は、ピルフェニドン2403 mg/日群で-8.0%、プラセボ群で-12.4%で、4.4%の差がありました。174人中35人 (20%) と174人中60人 (35%) の患者で、努力肺活量が10%以上低下しました。研究006では、72週時点での努力肺活量変化のグループ間差は統計的に有意ではありませんでした。 72週目の努力肺活量FVCの平均変化はピルフェニドン群で-9.0%、プラセボ群で-9.6%であった。72週目の予測努力肺活量の変化における群間差は有意ではなかった。[47]
2014 年 5 月、555 人の患者を対象とした別のランダム化二重盲検プラセボ対照試験の結果が発表されました。この試験では、ピルフェニドンが、ベースラインから 52 週までの予測努力肺活量の変化率で測定された特発性肺線維症の進行を大幅に軽減するという、以前の臨床研究の観察結果が確認されました。さらに、6 分間歩行テストの距離の変化と無増悪生存率という主要な副次評価項目の両方で、有意な治療効果が示されました。3 つの研究から集められた 1,247 人の被験者の事前指定分析では、ピルフェニドン グループではプラセボ グループと比較して全死亡リスクが 48% 減少したことが示されました。[48]
コクラン共同体によるレビューでは、ピルフェニドンは特発性肺線維症患者の無増悪生存率を改善し、効果は低いものの肺機能も改善する可能性があると結論付けられました。[49]特発性肺線維症の成人患者を対象に、非ステロイド薬とプラセボまたはステロイドを比較したランダム化試験が含まれていました。ピルフェニドン治療のプラセボ対照試験4件がレビューされ、合計1155人の患者が対象となりました。メタアナリシスの結果、ピルフェニドンは病気の進行リスクを30%大幅に低下させることが示されました。さらに、2つの日本の研究のメタアナリシスでは、プラセボと比較して、ピルフェニドンがベースラインからの肺活量の変化に有益な効果を持つことが確認されました。[49]
規制の進展
2010年5月、米国 食品医薬品局（FDA）は、特発性肺線維症の治療薬としてのピルフェニドンの使用を承認せず、追加の臨床試験を要求した。[50] 2010年12月、欧州医薬品庁（EMA）の諮問委員会は、この薬の承認を勧告した。[8] 2011年2月、欧州委員会はEU加盟27か国すべてで販売承認を与え、中国食品医薬品局は2011年9月に承認を与えた。その後、ランダム化第III相試験が2014年に米国で完了し、[51]その後すぐに米国で規制当局の承認が得られた。
2010年10月、インドの会社Cipla社がPirfenexとして、MSN Laboratories社がPulmofibとしてこの薬を発売した。2011年にEsbrietというブランド名で欧州連合での使用が承認された。[8] 2012年にカナダでも同じ名前で承認され、2014年10月には米国でもEsbrietとして承認された。2011年9月、中国国家食品医薬品局はGNI Group Ltd に中国でのピルフェニドンの新薬承認を与え、[52]その後2013年にEtuaryというブランド名で製造承認を与えた。[53]
2014年にメキシコでKitosCell LPという名称で承認され、肺線維症と肝線維症を適応症としている。[54]メキシコでは慢性創傷や皮膚損傷の治療薬としてジェルでも承認されており、経口剤は肺線維症と肝線維症の治療薬として承認されている。[54] [55]
研究
他の研究では、ピルフェニドンが慢性肝線維症に対する効果的な抗線維化治療薬である可能性があることが示されている[56]。[57]
参照
参考文献
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