水素カリウムATPase

胃酸カリウムATPaseは、 H ⁺ /K ⁺ ATPaseとも呼ばれ、胃を酸性化する働きをする酵素です。 ^[1]これはP型ATPaseの一種で、2つの状態を持つことからE ₁ -E ₂ ATPaseとも呼ばれます。^[2]

胃の水素カリウムATPaseまたはH ⁺ /K ⁺ ATPaseは、胃のプロトンポンプです。腸管腔からのカリウムを細胞質ヒドロニウムと交換し^{[2] 、胃の内容物の酸性化と消化酵素}ペプシンの活性化を主に担う酵素です^[3]（胃酸を参照）。

H ⁺ / K ⁺ ATPaseは、胃粘膜と呼ばれる胃の内側の細胞層に位置する高度に特殊化した上皮細胞である壁細胞に存在します。壁細胞は広範な分泌膜システムを有し、H ⁺ /K ⁺ ATPaseはこれらの膜の主要タンパク質成分です。少量のH ⁺ /K ^{+ ATPaseは}腎髄質にも存在します。^[2]

H ⁺ /K ⁺ ATPaseはヘテロ二量体タンパク質で、2つの遺伝子の産物です。遺伝子ATP4A ^[4]はH ⁺ /K ⁺ ATPase αサブユニットをコードし、約1000アミノ酸のタンパク質で、酵素の触媒部位を含み、イオンの輸送を可能にする細胞膜を貫通する孔を形成します。ヒドロニウムイオンは、αサブユニットに存在する2つの活性部位に結合します。^[5] αサブユニットにはリン酸化部位（Asp ³⁸⁵）もあります。^[6]遺伝子ATP4B ^{[7]はH +} /K ⁺ ATPaseのβサブユニットをコードし、約300アミノ酸のタンパク質で、36アミノ酸のN末端細胞質ドメイン、単一の膜貫通ドメイン、および高度にグリコシル化された細胞外ドメインを持っています。

H ⁺ /K ⁺ ATPase βサブユニットはH ⁺ /K ⁺ ATPase αサブユニットを安定化し、酵素の機能に必要です。βサブユニットはポンプの逆回転を防ぎ、^[8]また、ヘテロ二量体を細胞内の膜の目的地に導くシグナルも含んでいるようです。ただし、これらのシグナルの一部はH ⁺ /K ⁺ ATPase αサブユニットに見られるシグナルに従属しています。

^{H +} /K ⁺ ATPaseの構造はヒト、イヌ、ブタ、ラット、ウサギで決定されており、すべての種で98％相同性があります。^[2]

H ⁺ /K ⁺ ATPase は P _{2型 ATPase であり、真核生物の}P 型 ATPaseクラスに属します。^[9] Ca ²⁺や Na ⁺ /K ⁺ ATPase と同様に、H ⁺ /K ⁺ ATPase は α、β プロトマーとして機能します。^[10]他の真核生物 ATPase とは異なり、H ⁺ /K + ATPase は電気的に中性であり、胃腔から回収されたカリウムイオンごとに 1 つのプロトンを胃腔に輸送します。^[9]イオンポンプとして、H + /K + ATPase は^、 ATP^の加水分解から得られるエネルギーを使用して、濃度勾配に逆らってイオンを輸送できます。すべての P 型 ATPase と同様に、輸送サイクル中にリン酸基がアデノシン三リン酸 (ATP) から H + /K + ATPase に転移します^。このリン^酸転移^により、イオン輸送を促進する酵素の構造変化が促進されます。^[要出典]

水素カリウムATPaseはガストリンによって間接的に活性化され、ECL細胞にヒスタミンを放出させます。^[11]ヒスタミンは壁細胞のH2受容体に結合し、cAMP依存性経路を活性化して、酵素を細胞質管状膜から刺激を受けた壁細胞の深く折り畳まれた細管に移動します。^[2]いったん局在化すると、酵素はE1とE2の2つのコンフォメーションを交互に切り替えて、膜を越えてイオンを輸送します。

E1コンフォメーションは、ATPからのリン酸と細胞質側のヒドロニウムイオンに結合します。その後、酵素はE2コンフォメーションに変化し、ヒドロニウムが内腔に放出されます。E2コンフォメーションはカリウムに結合し、E1コンフォメーションに戻ってリン酸とK ^+を細胞質に放出し、そこで別のATPが加水分解されてサイクルを繰り返すことができます。^[2] βサブユニットは、E2-PコンフォメーションがE1-Pコンフォメーションに戻るのを防ぎ、プロトンポンプを一方向にします。^[8] ATPあたりに輸送されるイオンの数は、胃のpHに応じて2H ⁺ /2K ⁺から1H ⁺ /1K ^{+まで変化します。 [12]}

水素カリウムポンプを阻害して胃酸を減らすことは、胃食道逆流症（GERD/GORD）や消化性潰瘍疾患（PUD）などの疾患を治療する最も一般的な方法である。^{[13]酸度を下げると疾患の症状は緩和されるが、GERD（食道括約筋の異常な弛緩）やPUD（}ヘリコバクターピロリやNSAID ）の実際の原因を治療するものではない。^[14]

^{H +} /K ⁺ -ATPaseを阻害するために3種類の薬剤が使用されています。シメチジン（タガメット）などのH ₂ -受容体拮抗薬は、ATPaseの活性化につながるシグナル伝達経路を阻害します。このタイプの阻害剤は潰瘍の治療に効果的ですが、潰瘍の形成を予防することはなく、患者は約1週間後に耐性を生じ、有効性が50％低下します。^[15]プロトンポンプ阻害剤（PPI）は、1975年にチモプラゾールに始まり、後に開発されました。^[15] PPIは、活性ポンプに共有結合することで水素-カリウムATPaseを阻害する酸活性化プロドラッグです。 ^[16]オメプラゾールなどの現在のPPIは、半減期が約90分と短いです。^[17]酸ポンプ拮抗薬（APA）またはカリウム競合性酸遮断薬（PCAB）は、K ⁺活性部位に結合して酸分泌を阻害する3番目のタイプの阻害剤です。^[15] APAは酸の活性化を必要としないため、PPIよりも速く阻害します。レバプラザンは東アジアで臨床的に使用された最初のAPAであり、臨床試験でより優れた酸制御を提供すると思われる他のAPAが開発されています。^[17]

プロトンポンプの不活性化は健康上の問題にもつながります。Kriegらによるマウスの研究では^[18]、ポンプのαサブユニットの変異が無塩酸症を引き起こし、鉄の吸収に問題が生じ、鉄欠乏症と貧血につながることがわかりました。PPIの使用は貧血のリスク上昇とは相関していないため、H ⁺ /K ⁺ -ATPaseは鉄の吸収を助けると考えられていますが、必ずしも必要ではありません。^[18]

認知症とPPIの現在の関連性はドイツで文書化されており、ベンズイミダゾール誘導体、アステミゾール（AST）およびランソプラゾール（LNS）がタウタンパク質の異常な凝集体（神経原線維変化）とどのように相互作用するかを示す研究論文にも記載されています。^{[19] [20] [21]}現在の理論には、脳内のナトリウム-カリウムポンプの非選択的遮断が浸透圧の不均衡や細胞の腫れを引き起こすことが含まれています。[著者の意見] PPIと、ジゴキシン、ワルファリンなど、ナトリウム-カリウムポンプに影響を与える他の薬剤との相互作用は、十分に文書化されています。^[22] 記憶はアストロサイトと関連しており、水素/ナトリウム-カリウムポンプに見られるアデノシン受容体のα3サブユニットが認知症の焦点である可能性があります。^{[23] [24] [25]} PPIの慢性的な使用は、α3サブユニットのダウンレギュレーションを引き起こし、アストロサイトへの損傷を増加させる可能性がある。^[26] TCIRG1遺伝子を介した大理石骨病は、前老年期認知症と強い関連性がある。^{[27] [28]}

• プロトンポンプ阻害剤の発見と開発
• 溶媒和電子

• Yao X、Forte JG (2003)。「壁細胞による酸分泌の細胞生物学」。Annu . Rev. Physiol . 65 : 103–31。doi :10.1146/ annurev.physiol.65.072302.114200。PMID 12500969  。
• Kühlbrandt W (2004 年 4 月). 「P 型 ATPase の生物学、構造およびメカニズム」. Nat. Rev. Mol. Cell Biol . 5 (4): 282–95. doi :10.1038/nrm1354. PMID  15071553. S2CID  24927167.
• Dunbar LA、Caplan MJ (2001 年 8 月)。「極性細胞におけるイオンポンプ: Na+、K+- および H+、K+-ATPase の選別と制御」。J . Biol. Chem . 276  ( 32): 29617–20。doi : 10.1074/ jbc.R100023200。PMID 11404365。
• Sachs G、Shin JM、Briving C、Wallmark B、Hersey S (1995)。「胃酸ポンプの薬理学：H+、K+ ATPase」。Annu . Rev. Pharmacol. Toxicol . 35 : 277–305. doi :10.1146/annurev.pa.35.040195.001425. PMID  7598495。
• 米国国立医学図書館医学件名標目(MeSH)のカリウム + 水素 + ATPase