化学免疫療法

化学免疫療法は、化学療法と免疫療法を組み合わせたものです。化学療法では、さまざまな薬剤を使用してがん細胞を殺したり、その成長を遅らせたりします。一方、免疫療法では、がんと闘う免疫系の能力を刺激したり回復させたりする治療法を使用します。^[1] B細胞非ホジキンリンパ腫に対する一般的な化学免疫療法レジメンは、リツキシマブを併用したCHOP （CHOP-R）です。

がん治療は、生存率を高めるためにさまざまな方法を組み合わせる方向に進歩してきました。手術と放射線療法は特定の部位のがんを制御するために使用され、全身療法（化学療法、内分泌療法、標的療法、ビスフォスフォネートなど）は広範囲のがんや元の部位から転移したがんを管理するために使用されます。 ^{[2]相補的な効果を持つ複数の薬剤を含むさまざまな治療法を組み合わせることが一般的になっています。このアプローチは、} 5年生存率を改善し、腫瘍の再発を遅らせること が示されています。

1900 年代初頭、ドイツの化学者パウル・エールリッヒは感染症の治療薬の開発を開始し、病気の治療に化学物質を使用する「化学療法」という用語を導入しました。彼はまた、動物モデルを使用してこれらの化学物質の有効性をテストした最初の人物でもあり、抗がん剤の開発を大きく前進させました。^[3]第二次世界大戦中、新薬の開発のために国立がん化学療法サービスセンターが設立されました。^[4]急性小児白血病と進行性ホジキン病の治療の成功により、抗腫瘍化学物質のスクリーニングが増加しました。異なる薬剤を組み合わせると治療結果が改善されることが発見されました。当初、化学物質ががん細胞を殺し、がんに特化した治療法につながるという考えは不可能と考えられていました。

現在テキサス大学MDアンダーソンがんセンターに所属するジェームズ・アリソンは、免疫療法の先駆者でした。彼は、CTLA-4がT細胞の完全な攻撃を阻害することを発見し、CTLA-4を阻害することで免疫系を解き放ち、がんと闘えるという仮説を立てました。当初、彼のアイデアは懐疑的に受け止められましたが、彼は研究を続け、マウスでその有効性を証明しました。その後の臨床試験では、抗CTLA-4抗体が転移性黒色腫の患者の余命を4か月延ばす可能性があることが示され、抗PD-1抗体も抗腫瘍効果を示しました。^[5]それ以来、免疫系をがんと闘うために使うことが人気を集めています。

しかし、腫瘍と免疫系の相互作用により、腫瘍に対する免疫応答を抑制する複数の制御および免疫回避メカニズムが生み出されます。制御性T細胞（Treg）、インターロイキン-17を産生するTヘルパー細胞、骨髄由来抑制細胞（MDSC）、腫瘍関連マクロファージ（TAM）などのさまざまな免疫細胞が腫瘍の成長を促進し、免疫応答を阻害します。さらに、腫瘍微小環境は、抑制性サイトカイン（TGF-β、TNF、IL-10）の高レベル、免疫チェックポイント分子（PD-L1、B7-H4）の発現、および抗原処理と提示に必要な腫瘍抗原の喪失など、腫瘍が免疫系を回避するのに役立つその他の変化によって、抗腫瘍免疫応答をさらに抑制します。^[3]

化学療法は用量依存的に骨髄中の免疫細胞の生成を抑制するため、免疫抑制的であると見なされることが多い。これは化学療法が免疫療法と矛盾する可能性があることを示唆している。しかし、研究によると、特定の化学療法薬は特定の条件下で腫瘍に対する免疫反応を高め、免疫療法の効果を高めることができることがわかっている。^[6]

化学療法は、主に2つの方法で腫瘍免疫を高めることができます。(a)免疫原性細胞死によって癌細胞を殺すこと、(b)腫瘍環境内の癌細胞と正常細胞の両方に影響を及ぼすことです。それにもかかわらず、多くの化学療法は、リンパ球減少症を引き起こしたり、リンパ球機能を損なったりして免疫系を抑制することもできます。免疫ベースの治療を化学療法と統合すると、体の全体的な環境と局所的な腫瘍微小環境が変化し、免疫寛容と抑制経路が破壊される可能性があります。^[3]

がん治療における化学免疫療法の成功例がいくつかあります。びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の場合、標準治療にはシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン（CHOP）が含まれます。CD20 B細胞抗原を標的とするモノクローナル抗体であるリツキシマブをCHOP療法に追加すると、高齢患者における完全奏効率が向上し、毒性を大幅に増加させることなく無イベント生存率と全生存率が延長することが示されています。^[7]

HER2 を過剰発現している転移性乳がんでは、化学免疫療法もより良い結果を示しています。成長因子受容体 HER2 をコードする HER2 遺伝子は、乳がんの 25～30% で過剰発現しており、腫瘍をより悪性にします。HER2に対するモノクローナル抗体であるトラスツズマブを化学療法に追加すると、臨床試験で、病気の進行までの時間が延長し、反応率が向上し、反応期間が長くなり、1 年後の死亡率が下がり、全生存率が向上し、死亡リスクが 20% 低下することが証明されています。これは、HER2 陽性転移性乳がんの第一選択化学療法と組み合わせた場合のトラスツズマブの大きな利点を示しています。^[8]

• NCI 癌用語辞典 - 化学免疫療法の定義