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| 臨床データ | |
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| その他の名前 | PCA; pCA; p-クロロアンフェタミン; 4-クロロアンフェタミン; 4-CA; Ro 4-6614/001; NSC-287208; 4-クロロ-α-メチルフェネチルアミン; 1-(4-クロロフェニル)プロパン-2-アミン |
投与経路 | オーラル |
| 薬物クラス | セロトニン・ノルエピネフリン・ドーパミン放出剤、セロトニン神経毒、抗うつ薬、興奮剤 |
| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| 作用持続時間 | 私は: 3～7 時間[1] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | C 9 H 12塩素 |
| モル質量 | 169.65 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| （確認する） | |
パラクロロアンフェタミン（ PCA ）は、 4-クロロアンフェタミン（ 4-CA ）としても知られ、セロトニン・ノルエピネフリン・ドーパミン放出剤（SNDRA）であり、アンフェタミンファミリーのセロトニン神経毒です。 [2] [3] [4] [5]セロトニン系の研究における科学的調査では、低用量ではセロトニン放出剤（SRA）としてセロトニン作動性効果を生み出し、高用量ではセロトニンの長期的な枯渇を生み出すセロトニン神経毒として使用されます。 [3] [4]
PCAは食欲抑制剤や抗うつ剤としても臨床研究されてきたが、動物実験で神経毒性が認められたため、さらなる評価は行われなかった。[6] [1]また、デザイナードラッグとしても使用されたことがあるが、やはり神経毒性のためか、人気が出ることはなかった。[7] [6]
効果
PCAは食欲抑制剤および抗うつ剤として臨床的に研究され、これらの研究でその効果が報告されている。[6] [1] [8] [9] PCAはわずかな精神刺激作用しか持たず、刺激剤というよりは「抗うつ剤」のように作用すると言われている。[6] 1日80～90mgを 3回に分けて投与したところ、顕著な急性精神活性 作用は示されず、副作用もほとんど見られなかった。[6] [1]しかし、睡眠障害や吐き気は報告されている。[6]幻覚作用は報告されていない。 [2] [1] [10] [11]
PCAのプロファイルは、ナフチルアミノプロパン（NAP; PAL-287）のプロファイルに類似しており、非常に強力でバランスの取れたSNDRAであり、弱い刺激剤のような効果しかありません。[12]同時に強力なセロトニン放出がドーパミン放出の刺激効果と報酬効果を抑制すると考えられています。[12] [13]
薬理学
モノアミン放出剤
PCAはセロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミン放出剤（SNDRA）として作用する。 [14] [15] [16]そのEC 50モノアミン放出の値は、セロトニンが28.3 nM 、ノルエピネフリンが23.5～26.2 nM 、ドーパミンが42.2～68.5 nMであり、強力でバランスの取れたSNDRAとなっている。[14] [15] [17] [18]
短期的な影響
動物では、0.5～5 mg/kgのPCA投与により、 セロトニン放出によると考えられる様々な行動および神経化学的影響が急性に生じる。[3] [19] [20]結果として生じるセロトニンシグナル伝達の増強、ミオクローヌスなどのセロトニン作用、振戦、硬直、シュトラウブ尾、後肢外転、側頭ウェービング、前肢相互踏みつけを含むセロトニン行動症候群、驚愕反応感作の抑制、雌の性行動の抑制、頭部のけいれん反応。[3] [19]非行動的または生理学的影響には、視床下部-下垂体-副腎系（HPA系）の活性化、プロラクチン分泌の増加、血漿レニン活性の増加などがある。[3] PCAやMDMA、α-エチルトリプタミン（αET）などの他のSRAは動物に運動過活動を引き起こし、これはセロトニン依存性であると考えられています。 [21]これはセロトニン5-HT 1B受容体の活性化によって模倣されます。[21]しかし、PCAはセロトニンシグナル伝達とは無関係に、アンフェタミンのような多動性や常同行動、およびアンフェタミンのような条件付け回避反応の増強を引き起こすことも報告されています。[19]
PCAは動物において選択的 ノルエピネフリン・ドーパミン放出剤（NDRA）であるアンフェタミンのような効果を示さないが、げっ歯類の薬物弁別試験において（+）-MBDBやMMAIなどの他のセロトニン放出剤の完全な代替となる。 [16] PCAに関する知見はパラフルオロアンフェタミン（PFA）に関する知見とは対照的である。パラフルオロアンフェタミンはアンフェタミンと同様に選択的NDRAとして作用し、[22]動物においてアンフェタミンの完全な代替となるが、（+）-MBDBやMMAIの代替にはならない。[16]前述したように、PCAは幻覚剤のような効果の行動的代理である頭部のけいれん反応を強力に引き起こすことができる。[10] [11] [23] [3]しかし、PCAはヒトにおいて幻覚作用を引き起こさないようであり、そのため頭部のけいれんパラダイムにおけるPCAの活性は幻覚剤効果の偽陽性として説明されている。[10] [11] [24] PCAによる頭部のけいれん反応は、セロトニン放出の誘導に依存しているようであり、PCAによる直接的なセロトニン受容体作動薬ではない。これは、シナプス前セロトニン作動性神経終末の破壊またはセロトニン合成阻害によって阻害されるためである。[10] [23] [25]関連して、PCAはセロトニン5-HT 2A受容体作動薬ではないと言われている（10,000 nMまでの濃度）。[26]しかし、PCAは高用量では直接的なセロトニン5-HT 2受容体作動薬として作用する可能性がある。なぜなら、これらの用量では、PCAによって誘発される頭部のけいれんはセロトニン合成阻害によって阻害されないからである。[25] PCAは頭部けいれん反応を引き起こすと報告されているが、より最近の研究では、少なくとも通常はSERTを欠く内側前頭前皮質（mPFC）セロトニン作動性ニューロンの集団でセロトニントランスポーター（SERT）を人工的に発現させない限り、PCAは頭部けいれん反応を引き起こさないと報告されている。[26]
PCAにより細胞外セロトニン濃度とセロトニン作動性シグナル伝達が急激に増加する一方、同時にセロトニン貯蔵が枯渇する。[3]この枯渇には、総セロトニン含有量、5-ヒドロキシインドール酢酸（5-HIAA）含有量、およびトリプトファン水酸化酵素活性の減少が含まれる。[3] [19] PCAによるセロトニン貯蔵の急激な枯渇は、トリプトファン水酸化酵素の阻害によるものと考えられる。[5] [ 19] PCAは、非常に高濃度の場合を除いて、試験管内においてトリプトファン水酸化酵素を阻害しないため、この現象がどのように起こるかは不明である。 [5] [19]低用量のPCAによる初期のセロトニン枯渇は永続的ではなく、数時間後には容易に回復する可能性がある。[5] そのため、2 mg/kgなどの低用量のPCAは神経毒性がないと考えられている。 [20]ドーパミン作動性およびノルアドレナリン作動性システムも急性PCAによって大きな影響を受けます。 [ 19 ]しかし、ドーパミンとノルエピネフリンのレベルはわずかにしか変化しません。 [19]さらに、ドーパミン作動性およびノルアドレナリン作動性システムへの影響は比較的短期間で、セロトニンシステムの場合と同様に24時間以内に正常に戻ります。[19]前述の神経化学的知見と一致して、急性PCAのさまざまな行動的影響に対する耐性が形成されることがわかっています。[19]
PCAはセロトニン放出剤としての作用があるため、セロトニンシグナル伝達を急激に強化し研究するための科学的研究に利用されています。 [4] [21]
長期セロトニン神経毒性
高用量（例：10 mg/kg）およびより長い曝露量では、PCAは極めて長期間にわたるセロトニンの枯渇とセロトニン機能の喪失を引き起こし、これはセロトニン神経毒性を反映すると考えられる。[3] [19] [20]これには、セロトニン含有量、5-HIAA含有量、セロトニン代謝回転、トリプトファン水酸化酵素、セロトニン再取り込み能、およびセロトニントランスポーターの数週間または数ヶ月にわたる枯渇が含まれる。[3] [5] [19]一例として、脳内セロトニンは38日後も41％減少し続けた 。[3]さらに、多くのセロトニン含有神経線維が検出できなくなり、失われたように見える。[3] PCA投与後の数日間に神経変性が観察されている。 [3] [5] [19]セロトニン作動性領域と投射はそれぞれPCAの神経毒性に対して感受性が異なり、背側縫線核はより感受性が高く、正中縫線核、暗縫線核、淡蒼球縫線核、歯状回、視床下部、脊髄はいずれも耐性がある。[3] [19] PCAはセロトニンに対して選択的であり、ノルエピネフリンやドーパミンの枯渇を引き起こさない。[3] [19]
PCAのセロトニン神経毒性には行動上の影響がある。[3] [19]影響を受けた動物は、全体的な外見はまったく正常である。[3]しかし、活動性の低下、オープンフィールドテストでの排便の増加、Y字型迷路課題でのショック回避の習得の失敗はすべて明らかである。[3]さらに、ドーパミン作動薬アポモルフィンに反応して運動量の増加が観察されており、これはセロトニンがドーパミンシグナル伝達の特定の側面を阻害するという知見と一致している。[3]双方向条件付け回避反応の習得の失敗が観察されており、これはSRIジメリジンで完全に予防できる（これについては後述）。[3]その他のさまざまな変化や欠陥も見られている。[3]非選択的セロトニン受容体作動薬とセロトニン作動性幻覚剤5-MeO-DMTの効果はPCA後に大幅に増強されることがわかっており、これはセロトニン枯渇を補おうとする受容体過敏症を反映している可能性がある。 [3]逆に、急性低用量PCAチャレンジの行動的および生理学的セロトニン作動性効果は、高用量神経毒性PCA曝露後に減弱し、これは放出可能なセロトニン貯蔵量の減少を反映している可能性がある。[3]
神経毒性のメカニズム
最終的な原因はセロトニンニューロンへの細胞毒性であるが、PCAのセロトニン神経毒性につながるメカニズムは不明である。[3] [5] [19]しかし、セロトニントランスポーター（SERT）によるPCAのニューロンへの取り込みが必要であると思われる。[3] [5] [19 ]フルオキセチンのようなセロトニン再取り込み阻害剤（SRI）は、PCAの急性の短期的影響と長期的なセロトニン神経毒性の両方を阻害することができる。 [3] [5] [19]さらに、急性セロトニン枯渇がすでに起こっているPCA投与後4時間後に投与することができ、それでも長期的な神経毒性から完全に保護する。[3]しかし、SRIは長期にわたって持続する必要がある。 PCAの前に投与された短時間作用型SRIクロミプラミンは急性セロトニン枯渇を予防したが、PCAは体内でクロミプラミンよりも長く持続し、クロミプラミンを投与しなかった場合と同程度の長期神経毒性が生じた。[3]
PCAの有毒な代謝物が形成され、この代謝物が神経毒性の原因であると考えられてきた。 [5] [19]しかし、この仮説を裏付ける説得力のある証拠は出ていない。[3] [5] [19]パラクロロフェニルアラニン（PCPA）とレセルピンの組み合わせによるセロトニンの重度の枯渇は、 PCAのセロトニン神経毒性から大幅に保護する。[3]これは、PCAの作用に関連して、セロトニンが神経毒性代謝物、例えば5,6-ジヒドロキシトリプタミン（5,6-DHT）を形成するためである可能性がある。[3]予防的なセロトニン枯渇と同様に、ドーパミンを枯渇させるα-メチル-p-チロシンもPCAのセロトニン神経毒性から保護する。 [ 3]したがって、PCAの神経毒性にはドーパミンが関与していると思われます。PCAはセロトニンの放出を誘導するだけでなく、強力なドーパミン放出剤でもあるため、これは注目に値します。[3]
末梢投与とは対照的に、PCAを脳に直接脳室内に注入してもセロトニン神経毒性は生じなかったと報告されている。 [3]これは、2日間の持続注入でも同様であった。[3]これは、PCAの神経毒性の毒性代謝物理論に信憑性を与えるように思われる。なぜなら、神経毒性の発生には、PCAの末梢で形成された代謝物が必要である可能性があるからである。[3]しかし、毒性代謝物はまだ特定されておらず、この仮説を裏付ける他の証拠も浮上していない。[3] PCAの代謝を阻害してもトリプトファン水酸化酵素の不活性化は減少しないため、代謝物がこの効果の原因ではないことが示唆される。[19]
PCAの神経毒性にはラットとマウスの間で種差があり、それが根本的なメカニズムの解明に役立つ可能性がある。[19]
神経毒性の構造活性相関
この薬物は、一連のアンフェタミンの中で最も強力なセロトニン神経毒である。 [3] [5]構造活性相関の点では、α-メチル基が神経毒性に不可欠であると見られ、α-エチル類似体は神経毒としての効力が低い。[3] [5]より短いまたは長い鎖を持つ他の側鎖ホモログは、効力が弱いか不活性であった。[3] [5]オルトクロロアンフェタミン（OCA）およびメタクロロアンフェタミン（MCA）のように、クロロ置換基をフェニル環の他の位置に移動すると、 PCAでの顕著な減少とは対照的に、有意なセロトニン減少は起こらなかった。[3] [5]しかし、これはMCAの場合、代謝が速いためであることが判明し、その代謝を阻害すると、PCAの場合と同様に強力な神経毒性が生じた。 [5]逆に、OCAは依然として明らかな神経毒性を生じない。[5]
パラ-ブロモアンフェタミン（PBA）とパラ-ブロモメタンフェタミン（PBMA）は、PCAやPCMAと同様のセロトニン神経毒性を示します。 [5]逆に、パラ-フルオロアンフェタミンはセロトニンレベルを低下させますが、その効果はPCAのものよりはるかに持続性が低いようです。 [5]他の4-置換アンフェタミンは、神経毒性が低減している（4-トリフルオロメチルアンフェタミン、4-フェノキシアンフェタミン）か、セロトニン枯渇の点で不活性です（ 4-メチルアンフェタミン、パラ-メトキシアンフェタミン（PMA））。[5] 3-トリフルオロメチルアンフェタミンであるフェンフルラミンとノルフェンフルラミンは、PCAと同様に非常に長時間持続するセロトニン神経毒性を引き起こしますが、わずかに活性が低くなります。 [ 5 ]
密接に関連するN-メチル化誘導体であるパラクロロメタンフェタミン（PCMA）は、体内で急速に広範囲にパラクロロアンフェタミンに代謝され、神経毒性も有し、この点ではPCAよりわずかに弱い。 [3] [5] PCAの他のN-アルキル化類似体も、少なくとも部分的にPCAに代謝され、セロトニン神経毒性を生じる。[3] [5]しかし、それらは活性が低下しており、これはPCAへの変換の程度が低下したためであると考えられる。[5]
PCAとは対照的に、 PCAのフェンテルミン（すなわちα-メチル化）類似体であるクロルフェンテルミンは、高度に選択的なSRAとして作用し、[27] [28]セロトニン神経毒性を引き起こさないと思われる。[29]
6-クロロ-2-アミノテトラリン（6-CAT）のようなPCAの堅い類似体も評価されている。[5] 6-CATはPCAと同様にセロトニンを枯渇させるが、その効果はPCAより小さく、持続時間も短い。[5] 3つ目の環構造が追加された別の類似体Org 6582は選択的セロトニン再取り込み阻害剤であり、PCAや6-CATのようなセロトニン神経毒性を示さなくなった。[5]
科学研究における神経毒としての使用
PCAはセロトニン神経毒として有用であり、科学研究で広く利用されている。[3] [4] PCAの利用を通じて、さまざまな科学的発見がなされ、発表されている。[3]この薬剤は、全身投与によって活性化するという点で、5,6-ジヒドロキシトリプタミン（5,6-DHT）や5,7-ジヒドロキシトリプタミン（5,7-DHT）などの他のセロトニン神経毒よりも有利である。[3]逆に、5,6-DHTと5,7-DHTは血液脳関門を通過せず、脳に直接投与されなければならない。[3] PCAはまた、5,6-DHTや5,7-DHTとは異なる解剖学的パターンのセロトニン神経毒性を生じ、異なるセロトニン領域または経路を研究する必要がある場合にも有用となり得る。[3]
モノアミン酸化酵素阻害剤
PCAはモノアミンオキシダーゼA（MAO-A）阻害剤として作用することがわかっており、IC 501,900～4,000nMである 。[30]
化学
PCAは4-クロロアンフェタミンとしても知られ、フェネチルアミンとアンフェタミンの 誘導体です。[1] [5]
PCA の類似体には、パラクロロメタンフェタミン(PCMA/4-CMA)、パラブロモアンフェタミン(PBA/4-BA)、パラフルオロアンフェタミン(PFA/4-FA)、パラヨードアンフェタミン(PIA/4-IA) 、 4-メチルアンフェタミン(4-MA)、メタクロロアンフェタミン(MCA/4-CA)、オルトクロロアンフェタミン (OCA/2-CA)、3,4-ジクロロアンフェタミン(3,4-DCA)、2,4-ジクロロアンフェタミン(2,4-DCA)、クロルフェンテルミン、4-クロロメトカチノン(4-CMC、クレフェドロン)、4-クロロフェニルイソブチルアミン(4-CAB、AEPCA)、6-クロロ-2-アミノテトラリン(6-CAT)、5-ヨード-2-アミノインダン(5-IAI)、Org 6582などがあります。その他[2] [3] [5] [1]
歴史
PCAは1936年に初めて合成され[1]、1960年代に医療用途として初めて開発されました。[1] [31] [32] [8] [9]
社会と文化
法的地位
中国
2015年10月現在、4-CAは中国で規制物質となっている。[33]
アメリカ合衆国
参考文献
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75 mg/日を慢性的に使用すると抗うつ剤として効果があることがわかっています (van Praag ら、1971 年、van Praag と Korf、1976 年)。副作用はほとんど見られず、この薬の忍容性は非常に良好です。しかし、実験動物における縫線核変性 (Yunger ら、1974 年) と関連する神経毒性 (Harvey と McMaster、1976 年) の兆候により、さらなる臨床研究は妨げられています。[...] 4-CA の臨床研究から精神異常作用を示唆する報告はありませんでした。
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、顕著な急性精神活性効果は認められませんでした。副作用も低かったが、睡眠や吐き気への影響が報告されている[7]。
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と比較して、パラ塩素化誘導体4-クロロアンフェタミンではセロトニン毒性が増加することが報告されており、これは非常に強力なセロトニン作動性活性とかなり強力なドーパミン作動性活性が組み合わさったものと考えられる (Colado et al. 1993; Fuller 1992; Johnson et al. 1990; Luethi et al. 2019b; Miller et al. 1986).しかし、4-フルオロアンフェタミンなどの他のハロゲン化覚醒剤とは異なり、4-クロロアンフェタミンは、その神経毒性が十分に証明されているためか、デザイナードラッグとして人気を得ることはありませんでした。
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アンフェタミンとメタンフェタミンは、主にキャリアを介したドーパミンとノルエピネフリンの放出を増加させる作用があり、頭部のけいれんを引き起こしません (Corne and Pickering 1967; Silva and Calil 1975; Yamamoto and Ueki 1975; Jacobs et al. 1976; Bedard and Pycock 1977; Halberstadt and Geyer 2013)。対照的に、5-HT 放出薬であるフェンフルラミンと p-クロロアンフェタミン (PCA) は、強力な HTR を生成します (Singleton and Marsden 1981; Darmani 1998a)。フェンフルラミンと PCA は、5-HT のキャリア媒介放出を増加させることによって間接的に作用すると考えられています。これは、この反応が 5-HT トランスポーターの阻害 (Balsara ら、1986 年、Darmani、1998a) または 5-HT の枯渇 (Singleton および Marsden、1981 年、Balsara ら、1986 年) によってブロックされるためです。[...] フェンフルラミン、PCA、5-HTP などの間接 5-HT アゴニストは幻覚作用がないため (Van Praag ら、1971 年、Brauer ら、1996 年、Turner ら、2006 年)、HTR に対するそれらの効果は、偽陽性反応として分類される可能性があります。
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フェンフルラミン、p-クロロアンフェタミン（PCA）、5-ヒドロキシトリプトファン（5-HTP）などの間接的な5-HT2A作動薬は、げっ歯類で頭部のけいれんを引き起こしますが（Corne et al. 1963; Singleton and Marsden 1981; Darmani 1998）、ヒトでは幻覚剤としては作用しません（van Praag et al. 1971; Brauer et al. 1996; Turner et al. 2006）。ただし、セロトニン（5-HT）の放出を増加させる化合物の過剰摂取は、幻覚を含むこともある5-HT症候群を引き起こす可能性があります（Birmes et al. 2003; Evans and Sebastian 2007）。
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マウスにおける頭部痙攣反応 (HTR) は、セロトニン (5-HT) および p-クロロアンフェタミン (PCA) だけでなく、トリプタミン (TRA) の脳室内注射によっても誘発された。5,7-ジヒドロキシトリプタミンによる前処理は、5-HT 誘発性および TRA 誘発性の両方の HTR を増強した。しかし、PCA 誘発性の HTR は薬剤によって減弱した。一方、6-ヒドロキシドーパミンによる前処理では、5-HT 反応は変化しませんでしたが、PCA および TRA 誘発反応の両方が強化されました。これらの結果は、5-HT がシナプス後受容体を直接刺激する一方で、PCA 反応は内因性 5-HT の放出に基づいている可能性があることを示唆しています。
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フェンフルラミン、p-クロロアンフェタミン、5-ヒドロキシトリプトファンなどの偽陽性が特定されているものの、この検査は主に5-HT2A受容体作動薬に対して特異性を示しています[15]。
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[...] 両グループに、選択的セロトニン放出剤 (43) である (±)-パラクロロアンフェタミン (PCA、5 mg/kg、IP) が投与された。 [...] 重要なのは、PCA は 5-HT2AR アゴニストではなく (図 S10A)、 [...] 野生型マウスで HTR を誘導しないことである (図 S10C)。 [...] サイケデリック誘発性の構造的神経可塑性を促進することに加えて、5-HT2AR の細胞内集団はサイケデリックの幻覚作用にも寄与している可能性があります。野生型マウスにセロトニン放出剤を投与したところ、HTR は観察されませんでした。しかし、同じ薬剤は、HTR に必須であることが知られている脳領域である mPFC の皮質ニューロンに SERT を発現しているマウスで HTR を誘発することができました (49)。
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として販売されており、この化合物のセロトニン作動系への影響を再評価することは興味深いと思われます。ラットに20 mg/kgを投与した翌日、どの脳領域でもトリプトファン水酸化酵素の減少はほとんど見られませんでした。例えば、中脳被蓋では対照値の124%、中脳視蓋では95.7%、線条体では103.5%でした。この予備実験ではクロルフェンテルミンに神経毒性がないことが示唆されますが、p-クロロアンフェタミンとの構造の類似性を考慮すると、この薬物の長期的影響と潜在的な神経毒性を評価するには、より詳細な実験を行う必要があると思われます。
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