オリゴデンドロサイト前駆細胞

オリゴデンドロサイト前駆細胞（OPC）は、オリゴデンドロサイト前駆細胞、NG2グリア、O2A細胞、またはポリデンドロサイトとも呼ばれ、中枢神経系のグリアのサブタイプであり、オリゴデンドロサイトとミエリンの前駆体としての重要な役割にちなんで名付けられました。^{[1]ヒトでは通常、} PDGFRAとCSPG4の共発現によって識別されます。

OPCは、発達期および成人のミエリン形成において重要な役割を果たします。OPCはオリゴデンドロサイトを生成し、これが軸索を包み込み、ミエリン鞘を形成することで電気的絶縁を提供します。これにより、軸索の直径を増やすことなく、より速い活動電位の伝播と高忠実度の伝達が可能になります。 ^[2] OPCの損失または欠如、および結果として生じる分化オリゴデンドロサイトの欠如は、髄鞘形成の喪失とそれに続く神経機能の障害に関連しています。^[3]さらに、OPCはさまざまな神経伝達物質の受容体を発現し、ニューロンからシナプス入力を受け取ると 膜脱分極を起こします。

OPC はグリア細胞であり、通常、NG2（ヒトではCSPG4によってコードされるコンドロイチン硫酸 プロテオグリカン）と血小板由来成長因子受容体アルファ（PDGFRAによってコードされる）の共発現によって識別されます。^{[4]これらは}ニューロンよりも小さく、他のグリア細胞と同程度の大きさで、双極性または複雑な多極性の形態を持ち、突起は最大で約 50 μm に達します。^{[5] OPC は}灰白質の細胞の約 3～4% 、白質の細胞の 8～9%を占め、アストロサイト、ミクログリア、オリゴデンドロサイトに次いで 4 番目に大きなグリア細胞グループとなっています。^[6]

OPCは、海馬や大脳新皮質のすべての層を含む脳全体に存在します。^[7] OPCは、活発な自己反発によって分布し、比較的均一な分布を実現します。^{[5] [8] OPCは、}成長円錐のようなプロセスと呼ばれる活発な伸長と収縮を通じて、常に周囲を調査します。^[9] OPCの死または分化の直後に、隣接する細胞の移動または局所的な増殖が起こり、それを置き換えます。

白質では、OPCは無髄軸索に沿って存在し^[10]、また有髄軸索に沿ってランヴィエ絞輪を包み込むように存在しています^{[11] [12]}。最近、OPCは大脳白質でもNG2を発現する周皮質細胞と密接に接触して存在することが示されました^{[13] 。}

OPCは、グルタミン酸作動性^[14]とGABA作動性ニューロン[1]の両方からその突起へのシナプス接続を受け取ります。 ^{[1] [15]} OPCは、高速スパイクのGABA作動性ニューロンから優先的に体細胞接続を受け取りますが、非高速スパイクの介在ニューロンは、突起への接続を優先します。^[16]これらの抑制性接続（マウスの場合）は、主に生後8日目から生後13日目までの特定の発達期間中に発生します。

OPCは、胚器官形成期に初めて出現する。神経管の発達において、Shh（ソニックヘッジホッグ）シグナル伝達とNkx6.1 / Nkx6.2の発現は、腹側脳室帯のpMNおよびp3領域の神経上皮細胞におけるOlig1およびOlig2の発現を調整する。^{[17] [18] [19]} Nkx2.2とOlig1/Olig2は協力してOPCの指定を推進する。^{[20] [21]}

前脳では、3 つの領域的に異なる発生源が OPC を順次生成することが示されている。OPC は最初、内側神経節隆起の脳室領域にあるNkx2.1発現細胞から発生する。^{[22] [23] [24]一部の OPC は、}脳室下領域(SVZ)の多能性前駆細胞からも生成される。これらの細胞は嗅球に移動する。^[25] SVZ での起源に応じて、これらの前駆細胞は OPC またはアストロサイトのいずれかを生じる。通常、後部および背内側SVZ に由来する細胞は、OPC の指定を促進する後部 Shh シグナル伝達および背側Wntシグナル伝達への露出が増えるため、より多くのオリゴデンドロサイトを生成する。一方、腹側Bmpシグナル伝達は OPC を阻害する。^{[26] [27]}

発達が進むにつれて、第2波、第3波のOPCが外側および尾側神経節隆起のGsh2発現細胞から発生し、成人オリゴデンドロサイトの大部分を生成します。^{[22]コミットされた前駆細胞が胚葉領域を出た後、それらは局所的に移動して増殖し、最終的に中枢神経系}実質全体を占有します。OPCは増殖性が高く、移動性があり、双極性の形態をしています。^[28]

OPCは成人の脳の白質と灰白質の両方に存在し続け、自己複製を通じてその個体数を維持している。^{[29] [30]}白質OPCはより速い速度で増殖し、成人のミエリン形成への寄与で最もよく知られているが、灰白質OPCはゆっくり増殖するか静止しており、大部分は未熟な状態のままである。^{[31] [32] OPCのサブポピュレーションは、異なる}静止膜電位、イオンチャネル発現、および活動電位を生成する能力を有する。^[33]

通常、出生後の発達で始まり、OPCは中枢神経系（CNS）全体を髄鞘形成します。^[34]これらは可動性の低い前髄鞘形成オリゴデンドロサイトへと分化し、さらにオリゴデンドロサイトへと分化します。^{[35]このプロセスは、}ミエリン塩基性タンパク質（MBP）、プロテオリピドタンパク質（PLP）、またはミエリン関連糖タンパク質（MAG）の発現の出現によって特徴付けられます。 ^{[28]生体内}での終末分化に続いて、成熟したオリゴデンドロサイトは軸索に巻き付いて髄鞘を形成します。試験管内（in vitro）では、オリゴデンドロサイトはミエリン様シートの広範なネットワークを形成します。分化のプロセスは、分化の個別の段階に特異的な形態学的変化と細胞表面マーカーの両方を通して観察できますが、分化のシグナルは不明です。^[36] OPCのさまざまな波は脳の異なる領域を髄鞘形成できるため、OPCの異なる機能的サブポピュレーションが異なる機能を果たすことが示唆されます。^[37]

OPC からオリゴデンドロサイトへの分化には、細胞骨格タンパク質の大規模な再編成が伴い、最終的には細胞の分岐とラメラの伸長が増加し、オリゴデンドロサイトが複数の軸索を髄鞘形成できるようになります。[ ^28]オリゴデンドロサイトの分岐には複数の経路が寄与していますが、オリゴデンドロサイトが伸長して複数の軸索に巻き付く正確な分子プロセスは、まだ完全には解明されていません。^[28] 細胞外マトリックスの成分であるラミニンは、オリゴデンドロサイト産生の調節に重要な役割を果たしています。ラミニン α2 サブユニットを欠損したマウスは、脳室下帯 (SVZ)で OPC の産生が少なくなりました。^[38] Dicer1の欠失は、正常な脳髄鞘形成を阻害します。しかし、miR-7a とOPC のmiRNA は、脳の発達中に OPC 産生を促進します。^[39]

OPC がアストロサイトやニューロンに分化する可能性と、そのin vivo での関連性については、激しい議論が交わされている。 ^[1] Cre-Lox 組み換えによる遺伝的運命マッピングを用いて、いくつかの研究室が、異なる Cre ドライバーおよびレポーター マウス ラインを使用して OPC の運命を報告している。^[40] OPC は主にオリゴデンドロサイトを生成し、その生成率は加齢とともに低下し、灰白質よりも白質で高くなると一般に考えられている。成人の脳梁に存在するオリゴデンドロサイトの最大 30% は、2 か月の間に OPC から新たに生成される。すべての OPC が最終的にオリゴデンドロサイトを生成しながら集団を自己複製するのか、それとも一部は動物の生涯を通じて OPC のままでオリゴデンドロサイトに分化しないのかは不明である。^[41]

OPC は成体になってもアストロサイトへの分化能を保持している可能性がある。^{[42] [43]} NG2-Cre マウスを用いた研究では、出生前および周産期の腹側前脳および脊髄の灰白質の OPC がオリゴデンドロサイトに加えて原形質II 型アストロサイトを生成することが示された。しかし、視神経培養からの予測に反して、白質の OPC はアストロサイトを生成しない。オリゴデンドロサイト転写因子Olig2が OPC で特異的に欠失すると、地域および年齢に依存して、OPC の運命がオリゴデンドロサイトからアストロサイトへと切り替わる。^[44]

いくつかの研究ではOPCが皮質ニューロンを生成できることが示唆されているが、 ^[45]他の研究ではこれらの発見を否定している。^[46]特定のOPC集団がニューロンを形成できることが研究で判明し続けているため、この問題は未解決である。 [ ^{47 ]結論として、これらの研究は、OPCが通常の状態では有意な数のニューロンを生成せず、脳室下帯に存在する}神経幹細胞とは異なることを示唆している。^[48]

名前が示すように、OPCは長い間、オリゴデンドロサイトの前駆細胞として機能すると考えられてきました。前駆細胞型としての役割は、その後、灰白質のオリゴデンドロサイトと一部の原形質II型アストロサイトの両方にまで拡大しました。 ^[43]その後、追加の機能が示唆されました。

自発的なミエリン修復は、最初にネコのモデルで観察されました。^{[49]その後、}多発性硬化症(MS)の症例で、ヒトの中枢神経系でも起こることが発見されました。 ^[50]自発的なミエリン修復では、形態学的に正常なオリゴデンドロサイトは生成されず、軸索径と比較して正常なミエリンよりも細いミエリンと関連しています。^[51]しかし、形態学的異常にもかかわらず、再髄鞘化により正常な伝導が回復します。^[52]さらに、少なくとも MS の場合、自発的な再髄鞘化はまれではないようです。MS 病変の研究では、平均再髄鞘化の範囲が 47% にも達すると報告されています。^[53]皮質病変の比較研究では、白質病変とは対照的に、皮質の再髄鞘化の割合が高いことが報告されています。^[50]

OPC は成人になっても増殖能力を保持し、成熟した CNS の増殖細胞集団の 70～90% を占めます。^{[6] [54]}発達中および成熟した CNS でオリゴデンドロサイトまたはミエリンの正常数が減少する状況では、OPC は増殖を増加させることで速やかに反応します。げっ歯類の OPC は、リゾレシチンなどの化学物質によって引き起こされる急性または慢性の病変における脱髄に反応して増殖し、新生細胞は再髄鞘形成オリゴデンドロサイトに分化します。^{[55] [56]}ラットのこれらの脱髄研究では、キレート剤のクプリゾンも使用されています。^{[57]同様に、}脊髄損傷など、ミエリンの喪失を伴う他の種類の損傷でも OPC の増殖が起こります。^[58]

OPC は髄鞘形成オリゴデンドロサイトを生み出す可能性があるにもかかわらず、臨床的にも慢性の実験モデルでも完全なミエリン再生が見られることはまれである。再髄鞘形成不全の考えられる原因としては、時間の経過による OPC の枯渇、脱髄病変への OPC のリクルートが失敗すること、リクルートされた OPC が成熟オリゴデンドロサイトに分化できないことなどが挙げられる^[58]（^{[59] [60] [61]}でレビュー）。新鮮な MS 病変では、HNK-1+ オリゴデンドロサイトのクラスターが観察されており^[62] 、これは好ましい条件下では OPC が脱髄病変の周囲に拡大し、新しいオリゴデンドロサイトを生成することを示唆している。再髄鞘形成が不完全な慢性 MS 病変では、脱髄軸索に向かって伸びる突起を持つオリゴデンドロサイトが存在するという証拠があるが、新しいミエリンを生成できないようである。^[63] OPCのミエリン形成オリゴデンドロサイトへの分化を制御するメカニズムは活発に研究されている分野である。

もう一つの未解決の疑問は、OPCプールが再髄鞘形成細胞の生成に使用された後、最終的に枯渇するかどうかである。正常なマウス前脳における単離OPCのクローン解析は、成体では、単一のOPCに由来するクローンのほとんどが、オリゴデンドロサイトとOPCの両方を含む不均一な集団、またはOPCのみからなる均一な集団のいずれかで構成されていることを示唆しており、成体CNSのOPCは自己再生が可能であり、通常の状態では枯渇しないことを示唆している。^[64]しかし、この動態が脱髄病変に応じて変化するかどうかは不明である。

ランヴィエ絞輪はミエリン鞘の間の空間です。OPC はランヴィエ絞輪まで突起を伸ばし^[11]、アストロサイトの突起とともに結節性グリア複合体を形成します。ランヴィエ絞輪には高密度の電圧依存性ナトリウムチャネルが含まれており、再生活動電位の生成を可能にするため、この位置では OPC がニューロン活動を感知し、おそらくそれに反応できると推測されています。

OPCは神経調節因子プロスタグランジンD2合成酵素（PTGDS）とニューロンペンタキシン2（NPTX2）を合成する。^{[65]これは}NG2によって制御され、その細胞内ドメインはγセクレターゼ^{[66] [67]}によって切断され、核に移行する。NG2エクトドメインはAMPAおよびNMDA受容体依存性LTPを調節することもできる。ADAM10によるNG2の構成的かつ活動依存的な切断によりエクトドメインが放出され、その中にはニューロンシナプスに作用する2つのN末端LNSドメインが含まれる。 ^{[66] [67]}

OPCは多数の電位依存性イオンチャネルと神経伝達物質受容体を発現する。^[68]構造研究では、ニューロンが灰白質^[14]と白質[ ^{11 ]の両方でOPCとシナプスを形成することが示されている。 [69]} 電子顕微鏡検査では、シナプス小胞で満たされたニューロンのシナプス前終末にOPC膜が付着していることが明らかになった。OPCはAMPA受容体とGABA _A受容体を発現し、シナプス前小胞のグルタミン酸またはGABAの放出 に反応して小さな膜脱分極を起こす。

OPCは、ニューロンからのシナプス入力を維持しながら細胞分裂することができます。 ^[70]これらの観察は、ニューロンのシナプス入力を受け取る細胞とオリゴデンドロサイトに分化する細胞は相互に排他的な細胞集団ではなく、同じOPC集団がシナプス入力を受け取り、ミエリン形成オリゴデンドロサイトを生成できることを示唆しています。しかし、OPCは成熟したオリゴデンドロサイトに分化するにつれて、ニューロンからのシナプス入力に応答する能力を失うようです。^{[71] [72]}ニューロン-OPCシナプスの機能的意義はまだ解明されていません。

OPCは、特に多発性硬化症などの自己免疫疾患において、免疫応答の調節における極めて重要な役割があることがますます認識されつつあります。^{[73] [74]疾患や傷害に対する免疫応答の開始と解消の両方に関与している可能性があります。 [73]}傷害に対する反応性が高く、アストロサイトやミクログリアと同様の形態学的活性化を受け、グリア瘢痕形成に寄与している可能性があります。^[75]逆に、OPCはミクログリアの活性化をダウンレギュレーションし、ニューロン死を防ぐことが示されています。^{[76]また、}ケモカイン、サイトカイン、インターロイキン、その他の関連リガンドや受容体など、多くの免疫関連分子を発現および分泌します。 ^{[77] OPCは、} LRP1経路を介して媒介されるプロセスである貪食によってミエリン破片を内部化することができます。^{[78] [79]}さらに、最近の研究では、OPCはMHCクラスIとクラスIIの両方を介して抗原提示細胞として機能し、CD4 +とCD8 + T細胞の両方を調節できることが示されています。^{[80] [81] [82]}

OPC の移植は、脱髄を引き起こす神経疾患の治療法として考えられてきた。しかし、臨床使用に適した数の良質な細胞を生成することは困難である。これらの細胞の供給源を見つけることは、2016 年現在でも現実的ではない。成人細胞を移植に使用する場合、患者ごとに脳生検が必要となり、免疫拒絶のリスクが増す。胚由来幹細胞は、実験室条件下で再髄鞘化を行うことが実証されているが、一部の宗教団体は、その使用に反対している。^[要出典]成人の中枢神経系幹細胞も髄鞘形成オリゴデンドロサイトを生成することが実証されているが、容易に入手できない。^[83]

たとえOPCの有効な供給源が見つかったとしても、伝導速度のマルチモーダル測定や新しい磁気共鳴画像法は他の画像法に比べて感度が向上しているものの、再髄鞘化の結果を特定して監視することは依然として困難である。 ^[84]さらに、移植細胞と免疫細胞の相互作用や炎症性免疫細胞の再髄鞘化への影響はまだ完全には解明されていない。内因性再髄鞘化の失敗が好ましくない分化環境によるものである場合、移植前にこれに対処する必要がある。^[要出典]

1900 年代初頭から、アストロサイト、オリゴデンドロサイト、ミクログリアが哺乳類のCNS における主要なグリア細胞集団を構成していることは知られていた。組織切片でそれらを識別する適切なマーカーがなかったため、別のグリア細胞集団の存在は認識されていなかった。発達中および成熟 CNS にグリア前駆細胞集団が存在するという考えは、1980 年代後半にいくつかの独立したグループによって受け入れられ始めた。げっ歯類 CNS におけるオリゴデンドロサイトの発生と起源に関する一連の研究では、オリゴデンドロサイトの前駆細胞と思われる未熟細胞集団が GD3ガングリオシドの発現によって特定された。^[85]

別の一連の研究では、A2B5ガングリオシドを発現する周産期ラットの視神経細胞が培養でオリゴデンドロサイトに分化することが示された。 ^[86]その後、他のCNS領域および成体CNSのA2B5+細胞もオリゴデンドロサイトを生成することが示された。これらの細胞は増殖と拡大にPDGFを必要とするという観察に基づき、血小板由来成長因子のα受容体（Pdgfra）の発現を利用してA2B5+細胞の生体内相関を検索したところ、CNSにPdgfra+細胞のユニークな集団が発見され、その外観と分布は発達中のオリゴデンドロサイトのものと一致することがわかった。^[87]

ストールカップらは独立して、典型的なニューロンとグリア細胞の中間の特性を示すラット脳腫瘍細胞株のグループを認識する抗血清を生成した。生化学的研究により、抗血清は300 kDa のコア糖タンパク質を持つコンドロイチン硫酸プロテオグリカンを認識することが示され、 ^[88]抗原はNG2 (神経/グリア抗原 2)と名付けられた。 ^{[89] [90] NG2 は、周産期ラットの CNS 組織から分離された A2B5+ オリゴデンドロサイト}前駆細胞と、生体内の CNS の突起細胞に発現していることが判明した。^{[88] [91]} NG2 と Pdgfra の発現を比較すると、NG2 と PDGFRA は CNS の同じ細胞集団に発現していることが明らかになった。^[4]これらの細胞は全細胞の 2～9% を占め、成熟した CNS で増殖を続ける。^[6]

• 胚葉由来のヒト細胞タイプのリスト

• ウィキメディア・コモンズのオリゴデンドロサイト前駆細胞に関連するメディア