脂肪毒性

脂肪毒性は、非脂肪組織における脂質中間体の蓄積によって生じる代謝症候群であり、細胞の機能不全や細胞死につながります。通常、影響を受ける組織には、腎臓、肝臓、心臓、骨格筋が含まれます。脂肪毒性は、心不全、肥満、糖尿病に関係していると考えられており、アメリカ人の成人人口の約25％に影響を与えていると推定されています。^[1]

通常の細胞機能では、脂質の生成と、その酸化または輸送の間にバランスが保たれています。脂肪毒性細胞では、脂質の生成量と使用量の間に不均衡があります。細胞に入ると、脂肪酸は貯蔵のためにさまざまな種類の脂質に変換されます。トリアシルグリセロールは、グリセロール分子に結合した3つの脂肪酸で構成され、最も中性で無害なタイプの細胞内脂質貯蔵と考えられています。また、脂肪酸はジアシルグリセロール、セラミド、脂肪酸アシルCoAなどの脂質中間体に変換されます。これらの脂質中間体は細胞機能を損なう可能性があり、これを脂肪毒性と呼びます。^[2]

脂肪細胞は、通常、体内の脂質貯蔵庫として機能する細胞で、過剰な脂質を処理する能力が十分に備わっています。しかし、脂質が過剰になると、これらの細胞に過負荷がかかり、必要な貯蔵スペースを持たない非脂肪細胞に脂質が溢れ出します。非脂肪細胞の貯蔵容量を超えると、細胞機能不全や細胞死が起こります。脂肪毒性が死や機能不全を引き起こすメカニズムは十分に解明されていません。アポトーシスの原因と細胞機能不全の程度は、影響を受ける細胞の種類、および過剰な脂質の種類と量に関連しています。^[3]ケンブリッジ大学の研究者らは、脂質毒性の発現と膜グリセロリン脂質/スフィンゴ脂質の恒常性の乱れ、およびそれに関連するシグナル伝達イベントとの関連を示唆する理論を提唱しています。 ^[4]

現在、特定の個人が脂肪毒性に罹患する理由について、広く受け入れられている理論はありません。遺伝的原因に関する研究は進行中ですが、原因物質として特定された遺伝子はありません。脂肪毒性における肥満の原因的役割は議論の的となっています。一部の研究者は、肥満は余分な脂肪を蓄えることができる余分な脂肪組織をもたらすため、脂肪毒性に対する保護効果があると主張しています。他の研究者は、肥満は脂肪毒性の危険因子であると主張しています。どちらの側も、高脂肪食は患者の脂肪毒性細胞のリスクを高めることを認めています。脂肪毒性細胞の数が多い人は、通常、レプチンとインスリン抵抗性の両方を経験します。しかし、この相関関係の原因メカニズムは見つかっていません。^[5]

腎臓の脂肪毒性は、腎臓と近位尿細管細胞に過剰な長鎖非エステル化脂肪酸が蓄積されたときに発生します。これらの脂肪酸は血清アルブミンを介して腎臓に運ばれると考えられています。この状態は、軽症の場合は尿細管間質の炎症と線維化を引き起こし、重症の場合は腎不全と死につながります。腎細胞の脂肪毒性に対する現在認められている治療法は、フィブラート療法と強化インスリン療法です。^[6]

肝細胞内の遊離脂肪酸の過剰は、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）の一因となっている。肝臓では、脂肪酸の種類が脂肪毒性効果の程度を決定するのであって、量ではない。肝細胞では、一価不飽和脂肪酸と飽和脂肪酸の比率がアポトーシスと肝臓障害を引き起こす。過剰な脂肪酸が細胞死や損傷を引き起こす可能性のあるメカニズムはいくつかある。それらは、死の受容体を活性化したり、アポトーシス経路を刺激したり、小胞体で細胞ストレス反応を開始したりする可能性がある。これらの脂肪毒性効果は、肝細胞内に 過剰なトリグリセリドが存在することで防がれることが示されている。 ^[7]

心臓組織の脂肪毒性は、飽和脂肪酸の過剰が原因である。その後のアポトーシスは、小胞体における未折り畳みタンパク質反応によって引き起こされると考えられている。研究者は、脂肪毒性の影響を防ぐために、心臓内でこれらの脂肪酸の酸化を促進する治療法に取り組んでいる。^[8]

脂肪毒性は、膵臓のβ細胞に過剰な遊離脂肪酸が存在する場合に起こり、膵臓の機能不全や死を引き起こします。脂肪毒性の影響は、レプチン療法とインスリン抵抗性改善薬で治療されます。^[9]

骨格筋は食後の全身のグルコース取り込みの80％以上を占め、グルコース恒常性維持に重要な役割を果たしている。骨格筋の脂質レベル、すなわち細胞内脂質（IMCL）は、運動不足の人のインスリン感受性と負の相関関係にあるため、インスリン抵抗性の予測因子であり、肥満関連インスリン抵抗性の原因であると考えられてきた。しかし、持久力系のアスリートはインスリン感受性が高いにもかかわらず、IMCLレベルも高く、これはIMCL蓄積レベルそのものではなく、この細胞内脂肪の特性がインスリンシグナル伝達に悪影響を与えるかどうかを決定することを示している。[ ^2]細胞内脂質は主に脂肪貯蔵器官である脂肪滴に貯蔵される。最近の研究では、例えば脂肪滴コートタンパク質の存在量を増やすことによって細胞内の中性脂質貯蔵容量を作り出すことで^{[2] [10]、}骨格筋の肥満関連インスリン抵抗性を予防できることが示されている。

脂肪毒性を予防および治療する方法は、主に 3 つのグループに分けられます。

最初の戦略は、非脂肪組織の脂質含有量を減らすことに焦点を当てています。これは、脂質の酸化を増加させるか、脂質の分泌と輸送を増加させることによって達成できます。現在の治療法には、極端な減量とレプチン治療が含まれます。^[11]

もう一つの戦略は、余分な脂質を非脂肪組織から脂肪組織に転用することに焦点を当てています。これは、脂質代謝を担う核受容体タンパク質を活性化する薬剤群であるチアゾリジンジオンによって達成されます。^[12]

最後の戦略は、アポトーシス経路とシグナル伝達カスケードの阻害に焦点を当てています。これは、経路が機能するために必要な特定の化学物質の生成を阻害する薬剤を使用することで達成されます。これは細胞死に対する最も効果的な保護であることが証明されるかもしれませんが、薬剤に求められる特異性のために、最も多くの研究開発が必要になります。^[3]

脂質有効性は、細胞や組織における脂質の有益な効果、主に脂質を介したシグナル伝達イベントを指し、脂肪酸が過剰に存在する状況でも発生する可能性があります。この用語は、脂肪毒性の反意語として造られました。^[13]