膵神経内分泌腫瘍

膵神経内分泌腫瘍
専門	腫瘍学
処理	放射線治療、化学療法
予後	5年生存率 ~ 61%

膵神経内分泌腫瘍（PanNET、PET、またはPNET ）は、しばしば「膵島細胞腫瘍」 ^{[1] [2]}または「膵内分泌腫瘍」^{[3] [4]}と呼ばれ、膵臓内の内分泌（ホルモン）細胞と神経系から発生する神経内分泌 腫瘍です。

PanNET は神経内分泌腫瘍の一種で、胃腸膵神経内分泌腫瘍(GEP-NET)の約 3 分の 1 を占めます。多くの PanNET は良性ですが、一部は悪性です。進行性の PanNET 腫瘍は、従来「膵島細胞癌」と呼ばれてきました。

PanNETは、膵臓がんの通常の形態とは全く異なります。膵臓がんの大部分は、外分泌膵臓で発生する腺がんであり、臨床的に重要な膵臓腫瘍のわずか1～2％がPanNETです。 ^[5]

PanNET の大部分は良性ですが、一部は悪性です。世界保健機関 (WHO) の分類体系では、神経内分泌腫瘍を 3 つの主なカテゴリに分類しており、解剖学的起源よりも腫瘍の悪性度を重視しています。^{[3]実際には、WHO 体系で高分化型または中}分化型PanNETと呼ばれる腫瘍は、「膵島細胞腫瘍」と呼ばれることがあります。WHO 体系で神経内分泌癌 (NEC) と呼ばれる高悪性度のサブタイプは、「膵島細胞癌」と同義です。

相対発生率は、すべての機能性膵神経内分泌腫瘍の割合として示されます。

PanNETの中には症状を引き起こさないものもあり、その場合は別の目的で行われたCTスキャンで偶然発見されることがある。^{[10] : 43–44}腹部や背中の痛みや圧迫感、下痢、消化不良、皮膚や白目の黄変などの症状は、局所的または転移したより大きなPanNET腫瘍の影響で起こる可能性がある。 [ ^{11] [医学的引用が必要]} PanNETの約40% ^{[医学的引用が必要]は}ホルモンや活性ポリペプチドの過剰分泌に関連する症状があり、それに応じて「機能性」と分類される。症状は、以下で説明するように、分泌されるホルモンの種類を反映している。 PanNETの最大90％^[12]は非分泌性または非機能性であり、分泌がないか、膵ポリペプチド（PPoma）、クロモグラニンA、ニューロテンシンなどの産物の量や種類が、血中濃度が上昇することがあっても臨床症候群を引き起こさない。^[13]全体として、PanNETの85％で血液マーカーが上昇している。^[2]

機能性腫瘍は、最も強く分泌されるホルモンによって分類されることが多く、たとえば次のようになります。

• ガストリノーマ：過剰なガストリンは消化性潰瘍と下痢を伴うゾリンジャー・エリソン症候群（ZES）を引き起こす^[14]
• インスリノーマ：^[15] 低血糖はインスリン、プロインスリン、Cペプチドの同時上昇を伴って起こる^[16]
• グルカゴノーマ：症状はすべてグルカゴンの上昇によるものではなく、^[16]発疹、口内炎、排便習慣の変化、静脈血栓症、高血糖値などが含まれます^[16]
• VIPomaは過剰な血管作動性腸管ペプチドを産生し、重度の慢性水様性下痢とそれに伴う脱水、低カリウム血症、および塩酸症（WDHAまたは膵コレラ症候群）を引き起こす可能性があります。
• ソマトスタチノーマ：このまれな腫瘍は、血糖値の上昇、無酸症、胆石症、下痢を伴う^[16]
• あまり一般的でないタイプとしては、ACTHoma、CRHoma、カルシトニノーマ、GHRHoma、GRFoma、および副甲状腺ホルモン関連ペプチド腫瘍などがある。

これらの様々なタイプの機能性腫瘍では、悪性腫瘍の頻度と生存予後は異なって推定されていますが、適切なアクセス可能な要約が利用可能です。^[17]

症状は非特異的であるため、診断が遅れることが多い。^[18]

膵ポリペプチド、ガストリン、プロインスリン、インスリン、グルカゴン、血管作動性腸管ペプチドなどのホルモンを測定することで、腫瘍が過剰分泌を引き起こしているかどうかを判断できます。^{[18] [19]}

多相CTとMRIは、PNETの形態学的画像診断の主なモダリティです。MRIは原発腫瘍と転移の評価の両方においてCTよりも画像診断に優れていますが、CTの方がより容易に利用できます。特に、多くの悪性病変は造影検査では低密度ですが、PNETの肝転移は血管が多く、造影CT検査後後期の動脈相で容易に視覚化されます。しかし、形態学的画像診断だけでは確定診断には不十分です^{[18] [20]}

生検では、免疫組織化学ではクロモグラニンとシナプトフィジンが陽性となることが多い。^[21] 遺伝子検査では、 MEN1とDAXX / ATRXの変異が典型的に示される。^[21]

消化器系の神経内分泌腫瘍に対する2019年WHOの新しい分類とグレーディング基準では、細胞分化の程度（高分化NETグレード（G）1からG3、および低分化神経内分泌癌、NEC G3）、形態、有糸分裂速度、Ki-67指数に基づいて、すべての神経内分泌腫瘍を3つのグレードに分類しています。 ^[22] NCCNは、膵臓腺癌と同じAJCC-UICCステージングシステムの使用を推奨しています。^{[10] ：52}このスキームを使用すると、PanNETのステージごとの結果が膵臓外分泌癌とは異なります。^[23] PanNET用の別のTNMシステムが、欧州神経内分泌腫瘍学会によって提案されています。^[24]

• 膵神経内分泌腫瘍の病期分類 ( AJCC )
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  ステージT1
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  ステージT2
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  ステージT3
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  ステージT4
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  近くのリンパ節への転移 – ステージ N1
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  転移 – ステージ M1

一般的に、PanNETの治療には、他の神経内分泌腫瘍と同じ選択肢があり、その主な記事で説明されています。ただし、いくつかの具体的な違いがあり、それについてここで説明します。^[10]

機能性PanNETでは、生検^{[10] : 21}または手術^{[10] : 45}の前にオクトレオチドの使用が推奨されることが多いが、インスリノーマでは重度の低血糖を避けるためオクトレオチドの使用は一般的に避けられる。^{[10] : 69}

多発性内分泌腫瘍症1型のPanNETは多発することが多く、異なる治療と監視戦略が必要となる。^[10]

PanNET の中には、胃腸カルチノイド腫瘍よりも化学療法に反応しやすいものがあり、いくつかの薬剤が効果を示している。 ^[16]高分化型 PanNET では、化学療法は一般的に他の治療選択肢がない場合にのみ行われる。ドキソルビシンとストレプトゾシンおよびフルオロウラシル(5-FU) ^[16]やカペシタビンとテモゾロミドなど、いくつかの薬剤の組み合わせが使用されている。^[要出典]高分化型 PET ではわずかに効果があるものの、シスプラチンとエトポシドの併用は、低分化型神経内分泌癌 (PDNEC) ^[16]では、特に PDNEC のKi-67スコアが 50% を超える非常に高い場合に、ある程度の効果を示す。^{[10] : 30}

無増悪生存期間（PFS）の改善に基づいて、FDAによって PanNET に対するいくつかの標的治療薬が承認されています。

• エベロリムス（アフィニトール）は、切除不能、局所進行性または転移性疾患の患者における膵臓起源の進行性神経内分泌腫瘍の治療薬として承認されている。 ^{[25] [26]}カルチノイド腫瘍におけるエベロリムスの安全性と有効性は確立されていない。^{[25] [26]}
• スニチニブ（スーテント）は、切除不能な局所進行性または転移性疾患の患者における進行性、高分化型膵神経内分泌腫瘍の治療薬として適応があります。 ^{[27] [28]}スーテントは、欧州委員会から「成人における進行性切除不能または転移性、高分化型膵神経内分泌腫瘍」の治療薬としても承認されています。^[29]過去12か月以内に悪化した高分化型pNET（進行性または転移性疾患）に対するスニチニブ治療の第III相試験では、プラセボと比較して、スニチニブ治療により無増悪生存期間（11.4か月対5.5か月）、全生存率、および客観的奏効率（9.3%対0.0%）が改善したことが示されました。^[30]

膵神経内分泌腫瘍は、多発性内分泌腫瘍症1型、フォン・ヒッペル・リンドウ病、神経線維腫症1型（NF-1）、結節性硬化症（TSC）の関連で発生することがある^{[31] [32]}

よく分化した膵神経内分泌腫瘍における体細胞DNA 変異の解析により、4つの重要な発見が明らかになった: ^{[33] [7]}

• 予想通り、 NETで変異した遺伝子、MEN1、ATRX、DAXX、TSC2、PTEN、PIK3CA ^[33]は、膵臓腺 癌で以前に発見された変異遺伝子とは異なります。^{[34] [35]}
• よく分化した膵臓NETの6分の1には、 TSC2、PTEN、PIK3CAなどのmTOR経路遺伝子の変異が見られます。^{[33]配列の発見により、}エベロリムス などのmTOR阻害薬が効果を発揮するNETを選択できるようになる可能性がありますが、臨床試験での検証を待っています。
• ATRXおよびDAXX遺伝子が関与する新たな癌経路に影響を与える変異が、膵臓NETの約40％で発見されました。^[33] ATRXおよびDAXXによってコードされるタンパク質は、テロメアのクロマチンリモデリングに関与しています。^{[36]これらの変異は、ALT（テロメアの代替延長）と呼ばれる}テロメラーゼに依存しない維持メカニズム に関連しており、染色体のテロメア末端が異常に長くなります。^[36]
• ATRX / DAXXおよびMEN1変異は予後良好と関連していた。^[33]