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| 臨床データ | |
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| 商号 | アリセプト、アドラリティ、その他 |
| その他の名前 | ドネペジル塩酸塩（USAN US） |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a697032 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口、経皮 |
| 薬物クラス | アセチルコリンエステラーゼ阻害剤 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 100% [5] [6] |
| タンパク質結合 | 96%、 アルブミン（約75%）、α1酸性糖タンパク質（21%）である。[6] [5] |
| 代謝 | CYP2D6、CYP3A4、グルクロン酸抱合。[5] 4つの主要代謝物のうち2つが活性である。[6] [5] |
| 作用発現 | 血漿中濃度は3～4時間でピークに達する。[6] [5] |
| 消失半減期 | 70時間[7]高齢患者では約100時間[5] |
| 作用持続時間 | 毎日投与すると、15～21日で定常濃度に達します。[6] [5] |
| 排泄 | 0.11～0.13（L/h/kg）；主に腎臓から排泄される。約17％が尿中にそのまま排泄される。約15～20％が糞便中に排泄される。[5] [6]定常クリアランスはすべての年齢で同様である。[5] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| PDBリガンド |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.125.198 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ２４Ｈ２９ＮＯ３ |
| モル質量 | 379.500 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| キラリティー | ラセミ混合物 |
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| （確認する） | |
ドネペジルは、アリセプトなどのブランド名で販売されており、アルツハイマー型認知症の治療に使用される薬剤です。[3] [4] [8]精神機能と行動能力にわずかな効果をもたらすようです。[9]しかし、使用によって病気の進行が変化することは示されていません。[10]効果が見られない場合は治療を中止する必要があります。[11]経口または経皮パッチで摂取します。[3] [4] [8]
ドネペジルは中枢作用性の可逆性アセチルコリンエステラーゼ阻害剤であり、他の抗コリンエステラーゼ剤とは構造的に無関係である。[8] [5]一般的な副作用には、吐き気、睡眠障害、攻撃性、下痢、疲労感、筋肉のけいれんなどがある。[8] [11]重篤な副作用には、不整脈、尿失禁、発作などがある。[8]
ドネペジルは1996年に米国で医療用として承認されました。[8]ジェネリック医薬品として入手可能です。[11] 2022年には、米国で146番目に処方される薬となり、300 万回以上の処方がありました。[12] [13]
医療用途
アルツハイマー病
ドネペジルまたは他の類似の薬剤がアルツハイマー病の経過や進行を変えるという証拠はない。6～12か月間の対照試験では、認知機能や行動にわずかな効果があることが示された。[14]英国国立臨床評価機構（NICE）は、軽度から中等度のアルツハイマー病の管理の選択肢としてドネペジルを推奨している。[15]ただし、患者は頻繁に検査を受ける必要があり、有意な効果がない場合は投与を中止する必要がある。[15] 2006年、米国食品医薬品局（FDA）もアルツハイマー病の軽度、中等度、重度の認知症の治療薬としてドネペジルを承認した。 [16]
他の
- レビー小体型認知症：いくつかの研究では、レビー小体型認知症の認知・行動症状の治療にドネペジルが有益であることが示されています。[5]
- 外傷性脳損傷：いくつかの研究では、外傷性脳損傷患者の記憶障害がドネペジルの使用により改善されることが示唆されている。[5]
- 血管性認知症：研究では、ドネペジルは血管性認知症患者の認知機能を改善する可能性があるが、全体的な全般的機能は改善しない可能性があることが示されている。[5]
- パーキンソン病に伴う認知症：ドネペジルはパーキンソン病による認知症の認知機能、実行機能、全般的な状態を改善できるという証拠がある。[5]
副作用
臨床試験では、投与中止につながる最も一般的な有害事象は、吐き気、下痢、嘔吐でした。[3] [17]その他の副作用には、睡眠障害、筋肉のけいれん、食欲不振などがあります。ほとんどの副作用は、10 mg以下の用量と比較して、23 mgの用量を服用した患者で観察されました。副作用はほとんどの患者で軽度で一過性であり、最大3週間持続し、通常は継続して使用しても改善します。[3] [5]
ドネペジルは、他のコリンエステラーゼ阻害剤と同様に、レム睡眠中に視覚連合皮質の活性化が促進されるため、悪夢を引き起こす可能性があります。[5]ドネペジルを朝に投与すると、悪夢の頻度を減らすことができます。[5]
予防
ドネペジルは、心臓病、心臓伝導障害、慢性閉塞性肺疾患、喘息、重度の不整脈、洞不全症候群の患者には慎重に使用する必要があります。[3]
消化性潰瘍疾患のある人やNSAIDsを服用している人は、消化管出血のリスク増加が認められているため、注意して使用する必要があります。[3]心臓疾患のある人では、心拍数の低下や失神も見られました。これらの症状は、治療を開始したときやドネペジルの用量を増やしたときに、より頻繁に現れることがあります。発作の発生はまれですが、発作を起こしやすい人は注意して治療する必要があります。[3]
ドネペジルの毎日の投与を7日以内に中止した場合は、同じ用量で再開することが推奨されますが、中止が7日を超える場合は、1日5mgから再調整することが推奨されます。[18] [19]
作用機序
ドネペジルはコリンエステラーゼと呼ばれる酵素、特にアセチルコリンエステラーゼに結合し、可逆的に阻害することでアセチルコリンの加水分解を阻害します。これによりコリン作動性シナプスにおけるアセチルコリン濃度が上昇します。[5]
アルツハイマー病患者におけるドネペジルの正確な作用機序は完全には解明されていない。確かに、アルツハイマー病はコリン作動系の要素の大幅な喪失を伴い、アルツハイマー病の症状は、特に大脳皮質および脳の他の領域におけるこのコリン作動性欠乏に関連していると一般に認められている。 [20] [21]
ドネペジルはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤としての作用に加え、σ1受容体の強力な作動薬（Ki = 14.6 nM）として作用することがわかっており、主にこの作用を介して動物において特異的な抗健忘効果を生み出すことが示されている。 [ 22 ]
非コリン性のメカニズムもいくつか提案されている。[5]ドネペジルは皮質ニューロンのニコチン受容体をアップレギュレーションし、神経保護作用を増強する。[5]電圧活性化ナトリウム電流を可逆的に阻害し、整流カリウム電流と高速一過性カリウム電流を遅らせるが、この作用が臨床効果に寄与する可能性は低い。[5]
シナジー
ドネペジルは、FK962 [283167-06-6] [23]および FK960 [133920-70-4] と呼ばれる薬剤と相乗的に作用すると主張されました。 [24] {ソマトスタチン神経伝達の潜在的な活性化} しかし、レビューされたデータでは軽度から中等度のアルツハイマー病の治療に対する化合物の明確な有効性が示されなかったため、フェーズ II 後に開発は中止されました。[25]
立体化学
ドネペジルの薬はラセミ体である。[26]
歴史
ドネペジルの開発につながる研究は1983年にエーザイで始まり、1996年にエーザイは米国食品医薬品局（FDA）からアリセプトというブランド名でドネペジルの承認を受け、ファイザーと共同販売した。[28]エーザイのチームは杉本八郎が率いた。[29]
2011年時点で、アリセプトは世界で最も売れているアルツハイマー病治療薬でした。[30]最初のジェネリックドネペジルは、ランバクシー・ラボが調製した製剤が米国FDAの承認を得て、2010年11月に発売されました。[31]
研究
ドネペジルは、レビー小体型認知症[ 32]や血管性認知症[33]などの他の認知障害でも試験されていますが、現在これらの適応症に対しては承認されていません。ドネペジルは、アルツハイマー病患者の睡眠時無呼吸を改善することもわかっています。 [34]軽度のアルツハイマー病患者の歩行も改善します。[35]
ドネペジルは、軽度認知障害、統合失調症、注意欠陥障害、冠動脈バイパス手術後認知障害、[36]多発性硬化症に伴う認知障害、CADASIL症候群、ダウン症候群の患者でも研究されています。軽度認知障害の患者を対象とした国立衛生研究所の3年間の試験では、研究の最初の18か月間はドネペジルがプラセボよりも認知症の進行速度を遅らせるのに優れていたが、この効果は36か月時点では持続していませんでした。[37]二次解析では、アポリポタンパク質E4遺伝子型の個人のサブグループが、研究全体を通してドネペジルの持続的な効果を示しました。[38]ただし、現時点では、ドネペジルは認知症の予防には適応されていません。
認知能力の向上
ドネペジルは、健康な人の認知能力の改善に関して、さまざまな結果を示しています。[39] [40] [41] [42] 2009年に行われた二重盲検プラセボ対照試験（n=24）では、さまざまな記憶テストでドネペジルの効果を調査し、投与前（投与後90分）と理論上のTmax （投与後210分）の両方で空間記憶の正確性が向上したと報告されています。[41]しかし、高齢だが健康な被験者におけるドネペジルの効果を評価する2つの二重盲検プラセボ対照実験を特集した2011年の後の論文では、急性（投与後5時間）および慢性（4週間）のドネペジル投与後に障害が報告されました。[42]
ADHD
ドネペジルを既存のADHD治療薬と併用した場合、結果はまちまちである。[43]トゥレット症候群とADHDを併発している患者の場合、ドネペジルはチックを軽減する可能性があるが、ADHDの症状には効果がなかった。[43]
広汎性発達障害
ドネペジルは、他のコリンエステラーゼ阻害剤と同様に、広汎性発達障害、特定不能の広汎性発達障害、自閉症スペクトラム障害の患者に典型的に見られる易怒性、多動性、社会的コミュニケーションの困難などの問題行動を引き起こす可能性があることが示唆されている。[43]
神経性食欲不振症
さらに、ドネペジルは神経性食欲不振症の実現可能な治療選択肢として示唆されている。新たな文献では、制限性神経性食欲不振症の患者の一部は、健常者と比較して習慣形成が促進されていると報告されている。習慣形成は線条体のコリン作動性介在ニューロンによって調節される。[44]神経性食欲不振症の生理病理学、すなわちコリン作動性欠乏に基づくと、ドネペジルやコリンエステラーゼ阻害剤として作用する他の薬剤の効果は、この疾患の治療に有効である可能性がある。[45]しかし、現在までにこの仮説を裏付ける試験はない。
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