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| IκBキナーゼ | |||||||||
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| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 2.7.11.10 | ||||||||
| CAS番号 | 159606-08-3 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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IκBキナーゼ（IkappaBキナーゼまたはIKK）は、炎症に対する細胞反応の伝播、特にリンパ球の調節 に関与する酵素複合体です。 [1]
IκBキナーゼ酵素複合体は、上流のNF-κB シグナル伝達カスケードの一部です。IκBα （核因子κB阻害剤）タンパク質は、 NF-κBタンパク質の核局在シグナル（NLS）をマスクし、細胞質内で不活性状態で隔離することにより、NF-κB転写因子を不活性化します。 [2] [3] [4] 具体的には、IKKは阻害性IκBαタンパク質をリン酸化します。 [5]このリン酸化の結果、IκBαはNF-κBから解離します。自由になったNF-κBは核内に移行し、少なくとも150個の遺伝子の発現を活性化します。そのうちのいくつかは抗アポトーシス遺伝子です。
触媒反応
酵素学では、IκBキナーゼ（EC 2.7.11.10）は化学反応を触媒する酵素です。
- ATP + IκBタンパク質ADP + IκBリン酸化タンパク質
したがって、この酵素の2 つの基質はATPとIκB タンパク質であり、2 つの生成物はADPと IκB リン酸化タンパク質 です。
この酵素はトランスフェラーゼファミリーに属し、具体的にはタンパク質中のセリンまたはスレオニン残基の側鎖酸素原子にリン酸基を転移する酵素（タンパク質-セリン/スレオニンキナーゼ）に属します。この酵素クラスの系統名は、ATP:[IκB タンパク質] ホスホトランスフェラーゼです。
構造
IκB キナーゼ複合体は、それぞれ別の遺伝子によってコードされる 3 つのサブユニットで構成されています。
α サブユニットと β サブユニットは一緒に触媒活性を持ちますが、γ サブユニットは調節機能を果たします。
IKK-αおよびIKK-βキナーゼサブユニットは構造が相同であり、キナーゼドメイン、ロイシンジッパーおよびヘリックスループヘリックス二量体化ドメイン、およびカルボキシ末端NEMO結合ドメイン（NBD）で構成されています。[6]変異研究により、NBDアミノ酸配列はロイシン-アスパラギン酸-トリプトファン-セリン-トリプトファン-ロイシンであり、それぞれIKK-αおよびIKK-βの残基737-742および738-743によってコードされていることが明らかになっています。[7]調節性IKK-γサブユニット（NEMO）は、2つのコイルドコイルドメイン、ロイシンジッパー二量体化ドメイン、およびジンクフィンガー結合ドメインで構成されています。[6]具体的には、NEMOのNH2末端はIKK-αとIKK-β上のNBD配列に結合し、NEMOの残りの部分は調節タンパク質と相互作用するためにアクセス可能となる。[7]
関数
IκBキナーゼ活性は、リンパ球の免疫調節に基本的な役割を果たす転写因子の核因子κB（NF-κB）ファミリーのメンバーの活性化に必須である。[6] [8]標準的または古典的なNF-κB経路の活性化は、病原体の表面で発現するリポ多糖（LPS）などのさまざまな炎症誘発性刺激による刺激、または腫瘍壊死因子（TNF）やインターロイキン-1 （IL-1）などの炎症誘発性サイトカインの放出に反応して始まる。免疫細胞刺激に続いて、シグナル伝達カスケードがIKK複合体の活性化につながる。これは、NEMOが相同キナーゼサブユニットIKK-αおよびIKK-βに結合することを特徴とするイベントである。 IKK複合体は、活性化されるとNF-κB阻害剤（IκBα）のアミノ末端ドメイン内のセリン残基（S32およびS36）をリン酸化して、その結果ユビキチン化され、その後プロテアソームによって分解される。[5] IκBαが分解されると、典型的なp50-p65二量体が放出されて核に移行し、κB部位に結合してNF-κB依存性転写活性を誘導する。[8] NF-κB標的遺伝子は、リンパ球免疫調節における異なる機能的役割によって区別することができ、正の細胞周期調節因子、抗アポトーシス因子および生存因子、炎症誘発性遺伝子などがある。全体として、これらの免疫調節因子の活性化は、リンパ球の増殖、分化、成長、および生存を促進する。[9]
規制
IKK 複合体の活性化は、IKK-β のキナーゼドメイン内のセリン残基のリン酸化に依存しますが、内因性システムでは IKK-α のリン酸化も同時に起こります。NEMO の調節ドメインによる IKK キナーゼのリクルートメントにより、 IKK-β の活性化ループ内の 2 つのセリン残基がリン酸化され、活性化ループが触媒ポケットから離れるため、ATP および IκBα ペプチド基質にアクセスできるようになります。さらに、IKK 複合体はトランス自己リン酸化を受けることができ、活性化された IKK-β キナーゼサブユニットが隣接する IKK-α サブユニットやその他の不活性 IKK 複合体をリン酸化するため、IκB キナーゼの活性が高まります。 IKKによるIκBαのリン酸化とそれに続くIκB量の減少に続いて、活性化IKKキナーゼサブユニットは広範囲にわたるカルボキシ末端の自己リン酸化を受け、低活性状態に達し、上流の炎症シグナルが減少するとホスファターゼによる完全な不活性化を受けやすくなります。[5]
規制緩和と病気
NF-κBシグナル伝達は炎症性刺激に反応して機能的に適応しますが、その調節異常は様々な疾患状態で利用されてきました。[5] [6] [7] [8] [9] [10] IKKを介したIκBαの恒常的リン酸化の結果としてのNF-κB活性の増加は、動脈硬化症、喘息、関節リウマチ、炎症性腸疾患、および多発性硬化症の発症で観察されています。[8] [10]具体的には、恒常的なNF-κB活性は分子レベルでの持続的な炎症シグナル伝達を促進し、それが表現型的には慢性炎症につながります。さらに、NF-κBがアポトーシスを抑制し、リンパ球の持続的な成長と増殖を同時に促進する能力は、多くの種類の癌との密接な関係を説明しています。[8] [9]
臨床的意義
この酵素は、代謝に関連する 15 の経路に関与しています: MapK シグナル伝達、アポトーシス、Toll 様受容体シグナル伝達、T 細胞受容体シグナル伝達、B 細胞受容体シグナル伝達、インスリン シグナル伝達、アディポカインシグナル伝達、2 型糖尿病、ヘリコバクター ピロリの上皮細胞シグナル伝達、膵臓がん、前立腺がん、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、小細胞肺がん。
IκBキナーゼ（IKK）およびIKK関連キナーゼ、IKBKE（IKKε）およびTANK結合キナーゼ1（TBK1）の阻害は、炎症性疾患および癌の治療選択肢として研究されてきた。[11]サノフィ・アベンティスが開発したIKK-βの小分子阻害剤SAR113945は、膝関節炎患者を対象に評価された。[11] [12]
参考文献
- ^ Häcker H、Karin M (2006 年 10 月)。「IKK および IKK 関連キナーゼの調節と機能」。Sci . STKE . 2006 (357): re13. doi :10.1126/stke.3572006re13. PMID 17047224. S2CID 19617181。
- ^ Jacobs MD, Harrison SC (1998). 「IkappaBalpha/NF-kappaB複合体の構造」. Cell . 95 (6): 749–58. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81698-0 . PMID 9865693. S2CID 7003353.
- ^ Régnier CH, Song HY, Gao X, Goeddel DV, Cao Z, Rothe M (1997). 「IkappaBキナーゼの同定と特徴付け」. Cell . 90 (2): 373–83. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80344-X . PMID 9244310. S2CID 16217708.
- ^ Mercurio F, Zhu H, Murray BW, Shevchenko A, Bennett BL, Li J, Young DB, Barbosa M, Mann M, Manning A, Rao A (1997). 「IKK-1 および IKK-2: NF-kappaB 活性化に必須のサイトカイン活性化 IkappaB キナーゼ」. Science . 278 (5339): 860–6. Bibcode :1997Sci...278..860M. doi :10.1126/science.278.5339.860. PMID 9346484.
- ^ abcd Karin M (1999). 「NF-κB がどのように活性化されるか: IκB キナーゼ (IKK) 複合体の役割」。Oncogene . 18 ( 49): 6867–74. doi :10.1038/sj.onc.1203219. PMID 10602462. S2CID 27754040.
- ^ abcd Ghosh S, Hayden M (2008年11月). 「炎症におけるNF-κBの新たな調節因子」Nat. Rev. Immunol . 8 (11): 837–48. doi :10.1038/nri2423. PMID 18927578. S2CID 31421212.
- ^ abc May MJ、D'acquisto F、Madge LA、Glöckner J、Pober JS、Ghosh S (2000 年 9 月)。「NEMO と IκB キナーゼ複合体の相互作用をブロックするペプチドによる NF-κB 活性化の選択的阻害」。Science。289 ( 5484 ) : 1550–54。Bibcode : 2000Sci ...289.1550M。doi : 10.1126/science.289.5484.1550。PMID 10968790 。
- ^ abcde Strickland I、Ghosh S (2006 年 11 月)。「炎症抑制のための細胞透過性 NBD ペプチドの使用」。Ann Rheum Dis . 65 (Suppl 3): iii75–iii82. doi :10.1136/ard.2006.058438. PMC 1798375. PMID 17038479 。
- ^ abc Jost PJ、Ruland J ( 2007年4月)。「リンパ腫における異常なNF-κBシグナル伝達 ：メカニズム、結果、治療への影響」。Blood。109 ( 7 ):2700–7。doi : 10.1182/blood-2006-07-025809。PMID 17119127。
- ^ ab Tak PP 、 Firestein GS（2001年1月）。「NF-κB ：炎症性疾患における重要な役割」。J . Clin . Invest。107（1）：7–11。doi ：10.1172 /JCI11830。PMC 198552。PMID 11134171。
- ^ ab Llona-Minguez S、 Baiget J、Mackay SP (2013)。「IκBキナーゼ（IKK）およびIKK関連キナーゼの小分子阻害剤」。Pharm . Pat. Anal . 2（4）：481–498。doi ： 10.4155/ppa.13.31。PMID 24237125。
- ^ 「SAR113945 公開された臨床試験」。
さらに読む
- Zandi E、Rothwarf DM、Delhase M、Hayakawa M 、Karin M (1997)。「IkappaBキナーゼ複合体（IKK）には、IkappaBのリン酸化とNF-kappaBの活性化に必要な2つのキナーゼサブユニット、IKKalphaとIKKbetaが含まれています」。Cell。91 （2 ）：243–52。doi ：10.1016 /S0092-8674（00） 80406-7。PMID 9346241。S2CID 6399108 。
- Viatour P、Merville MP、Bours V、Chariot A (2005)。「NF-kappaB および IkappaB タンパク質のリン酸化: がんおよび炎症への影響」(PDF)。Trends Biochem. Sci . 30 (1): 43–52。doi :10.1016/ j.tibs.2004.11.009。PMID 15653325 。
外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における I-kappa+B+Kinase
