腫瘍ウイルス

腫瘍ウイルスまたは発癌性ウイルスは、癌を引き起こすウイルスです。^{[ 4 ]}この用語は、1950～60年代の急性形質転換レトロウイルスの研究に由来し、 ^{[ 5 ]}当時は、 RNAウイルス起源を示すためにオンコルナウイルスという用語が使用されていました。^{[ 6 ]} RNA の文字が削除され、現在では、癌を引き起こすDNAまたは RNA ゲノムを持つすべてのウイルスを指し、腫瘍ウイルスまたは癌ウイルスと同義です。ヒトおよび動物のウイルスの大部分は癌を引き起こしませんが、これはおそらくウイルスと宿主の長年の共進化によるものです。腫瘍ウイルスは、疫学だけでなく、網膜芽細胞腫タンパク質などの細胞周期制御機構の研究においても重要です。

世界保健機関の国際がん研究機関は、2002年にヒトのがんの17.8%が感染症によって引き起こされ、そのうち11.9%が7種類のウイルスのいずれかによって引き起こされたと推定した。^{[ 7 ]} 2020年の研究では、38種類のがんから採取された2,658のサンプルを調べたところ、16%がウイルスに関連していることが判明した。^{[ 8 ]}これらのがんは、ワクチン接種（例：パピローマウイルスワクチン）によって容易に予防でき、簡単な血液検査で診断でき、毒性の低い抗ウイルス化合物で治療できる可能性がある。

一般的に、腫瘍ウイルスは宿主への感染後、ほとんどまたは全く病気を引き起こさないか、B型肝炎ウイルスによる急性肝炎やエプスタイン・バーウイルスによる伝染性単核球症などの非腫瘍性疾患を引き起こします。ごく一部の人（または動物）は感染後に癌を発症します。このため、特定のウイルスが癌を引き起こすかどうかを判断することは困難になっています。19世紀にロベルト・コッホが炭疽菌が炭疽病を引き起こす可能性を確立するために考案した有名なコッホの原則は、ウイルス性疾患には適用できません。第一に、ウイルスは純粋培養で真に分離することができないためです。厳密な分離技術を用いても、密度特性が類似した未検出の汚染ウイルスを排除することはできず、ウイルスは細胞上で培養する必要があります。第二に、ほとんどの腫瘍ウイルスでは無症状のウイルス感染と保菌が一般的であり、これはコッホの第三原則に反します。レルマンとフレデリックスは、ウイルス誘発性癌にコッホの原則を適用することの難しさについて述べている。^{[ 9 ]}最後に、ヒトウイルスの宿主制限により、癌ウイルスが疑われるものを実験的に伝達することは非倫理的である。ABヒルの基準^{[ 10 ]}などの他の尺度は、癌ウイルス学により関連しているが、因果関係の決定にはいくつかの限界がある。

腫瘍ウイルスにはさまざまな形態があります。アデノウイルスなどのDNAゲノムを持つウイルスや、C型肝炎ウイルス（HCV）などのRNAゲノムを持つウイルスは癌を引き起こす可能性があり、DNAゲノムとRNAゲノムの両方を持つレトロウイルス（ヒトTリンパ球向性ウイルスやB型肝炎ウイルスなど。B型肝炎ウイルスは通常、二本鎖DNAウイルスと一本鎖DNAウイルスが混在した形で複製されますが、レトロウイルス複製成分も持っています）も同様です。多くの場合、腫瘍ウイルスは本来の宿主では癌を引き起こさず、終末種でのみ癌を引き起こします。例えば、アデノウイルスはヒトでは癌を引き起こさず、風邪、結膜炎、その他の急性疾患の原因となります。アデノウイルスは、シリアハムスターなどの特定のげっ歯類に感染した場合にのみ腫瘍形成能を持ちます。一部のウイルスは、細胞に感染して環状エピソームまたはプラスミドとして存在し、宿主細胞のDNAとは別に複製することで腫瘍形成性を示す（エプスタイン・バーウイルスやカポジ肉腫関連ヘルペスウイルスなど）。一方、ポリオーマウイルスやパピローマウイルスのように、生物学的事故の一部として宿主細胞のゲノムに組み込まれた場合にのみ発がん性を示すウイルスもある。

直接的な発がん性ウイルス機構^{[ 11 ]}は、宿主細胞への追加のウイルス発がん性遺伝子の挿入、またはゲノム内の既存の発がん性遺伝子（プロトオンコジーン）の増強のいずれかを伴う。例えば、vFLIPとvCyclinは、発がん性宿主mir17-92クラスターを誘導することにより、間接的にTGF-βシグナル伝達経路に干渉することが示されている^{[ 12 ]} 。細胞増殖の増加はウイルス量の増加にもつながる傾向があるため、発がん性を獲得または増強することはウイルスにとって進化的に有利となる可能性がある^{[ 13 ]}。

間接的なウイルス性発がん性とは、HCV感染による肝がんのように、数十年にわたる感染期間に慢性的な非特異的炎症が生じる状態を指します。これら2つのメカニズムは、生物学的にも疫学的にも異なります。直接的な腫瘍形成ウイルスは、腫瘍細胞ごとに少なくとも1つのウイルスコピーが存在し、細胞を癌化させるタンパク質またはRNAを少なくとも1つ発現している必要があります。これらの腫瘍では外来ウイルス抗原が発現するため、エイズ患者や臓器移植患者など免疫抑制状態にある人は、これらのタイプの癌を発症するリスクが高くなります。

一方、慢性間接腫瘍ウイルスは、ウイルス感染による慢性炎症によって十分な変異と増殖条件（過形成）が蓄積した成熟腫瘍から（少なくとも理論的には）消失する可能性がある。後者の場合、間接腫瘍ウイルスが「ヒット・アンド・ラン」を起こし、臨床的に診断された腫瘍から消失する可能性は議論の余地があるものの、少なくとも理論的にはあり得る。実際には、このような事態はまれであり、発生したとしても稀​​である。

DNA腫瘍ウイルスは通常、腫瘍抑制タンパク質の2つのファミリー、すなわち腫瘍タンパク質p53と網膜芽細胞腫タンパク質（Rb）を阻害します。p53はウイルスがDNAを複製しようとする際に感染細胞で細胞周期停止またはアポトーシスを引き起こすことができるため、ウイルスにとってp53を不活性化することは進化的に有利です。^{[ 14 ]}同様に、Rbタンパク質は重要な細胞周期チェックポイントを含む多くの必須細胞機能を制御しており、正常な細胞機能を妨害しようとするウイルスの標的となっています。^{[ 15 ]}

いくつかのDNA腫瘍ウイルスが発見されているが、そのうち3つが広く研究されている。アデノウイルスはげっ歯類モデルでは腫瘍を引き起こす可能性があるが、ヒトでは癌を引き起こさない。しかし、嚢胞性線維症や癌などの疾患の遺伝子治療における送達媒体として利用されてきた。^{[ 16 ]}ポリオーマウイルスであるシミアンウイルス40（SV40）はげっ歯類モデルでは腫瘍を引き起こす可能性があるが、ヒトでは発癌性はない。^{[ 17 ]}この現象は、推定1億人がポリオワクチンを通じてSV40に意図せず曝露されたため、20世紀の発癌における主要な論争の1つとなっている。^{[ 17 ]}ヒトパピローマウイルス16（HPV-16）は、子宮頸癌や頭頸部癌を含む他の癌を引き起こすことが示されている。^{[ 18 ]}これら3つのウイルスは並行した作用機序を持ち、DNA腫瘍ウイルスの原型を形成している。これら3種類のDNA腫瘍ウイルスはすべて、宿主細胞に自身のDNAを組み込むことができ、それを利用して転写を行い、細胞周期のG1/Sチェックポイントを回避することで細胞を形質転換させる。

レトロウイルスは、歴史的に細胞癌遺伝子の同定において重要な役割を果たしてきた。多くの場合、レトロウイルスが感染細胞に悪性形質転換を誘導することが最初に観察された。その後、ウイルスゲノムのどの部分が原因であるかを特定し、ウイルス癌遺伝子を単離する研究が行われた。そして、このウイルス癌遺伝子には細胞ゲノムに相同遺伝子が存在することが発見され、細胞版も変異すると癌を引き起こす可能性があることが示唆された。この予測は、Src、Kras、Hras、および他の多くのタンパク質の場合に真実であることが判明した。^{[ 27 ]}

配列比較に基づくと、いずれの場合もレトロウイルスが細胞ゲノムから遺伝子を取り込んだのであって、その逆ではないと推測された。このような遺伝子獲得は、レトロウイルスでは他の種類のウイルスよりも頻繁に起こる。これは、レトロウイルスのライフサイクルには、ウイルスゲノムの逆転写版を宿主染色体に組み込み、その後転写して子孫ウイルス粒子ゲノムを形成するという過程が含まれるためである。逆転写過程の中断により、ウイルスゲノムの一部が遺伝子の上流にある宿主染色体に挿入され、ウイルス配列で始まり宿主配列で終わる、形態異常のある子孫ウイルス粒子RNAが転写される可能性がある。この形態異常のあるRNAが正しいRNAとともに新しいウイルス粒子にパッケージ化されると、新たな世代の逆転写によって、これら2本の鎖のDNA産物が交差して組み換えられ、細胞挿入配列を持つゲノムの新しい鎖が形成される。^{[ 27 ]}

複製可能なレトロウイルスはすべて、gag、pol、env の3 つの主要なコード領域を持っています。ウイルスのgag領域では、マトリックス、カプシド、ヌクレオカプシドタンパク質を構成する構造ビリオンタンパク質の合成が維持されています ( gagを切断してこれらの断片を遊離させるプロテアーゼproドメインも含まれています)。pol には、逆転写酵素と統合酵素の情報が格納されています。Envは、細胞への侵入に不可欠なウイルスエンベロープタンパク質をコードしています。サル肉腫ウイルスなどの一部の腫瘍ウイルスは、挿入がこれらのコード領域の 1 つの欠失と同時に起こったため複製欠損しており、複製のために近縁のウイルス (または、 envの内因性バージョンである「ニワトリヘルパー因子」のような、欠失を補完する他の種類のウイルス由来 DNA ) ^{[ 28 ]}に依存しています。^{[ 29 ]}

ヒトの癌に関連する主なウイルスは、ヒトパピローマウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、エプスタイン・バーウイルス、ヒトTリンパ球向性ウイルス、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（KSHV）、メルケル細胞ポリオーマウイルスである。実験的および疫学的データは、ウイルスが癌の原因となる役割を担っていることを示唆しており、ウイルスはタバコの使用に次いで、ヒトの癌発生の2番目に重要な危険因子であると考えられる。^{[ 45 ]}ウイルス誘発性腫瘍の様式は、急激に形質転換するものと緩やかに形質転換するものの2つに分けられる。急激に形質転換するウイルスでは、ウイルス粒子は、ウイルス癌遺伝子（v-onc）と呼ばれる過剰に活性化した癌遺伝子をコードする遺伝子を運び、感染した細胞はv-oncが発現するとすぐに形質転換する。対照的に、緩徐に形質転換するウイルスでは、特にレトロウイルスでは必須であるように、ウイルスゲノムが宿主ゲノム内のプロトオンコジーンの近くに挿入される。ウイルスプロモーターまたはその他の転写調節エレメントは、そのプロトオンコジーンの過剰発現を引き起こし、それが制御不能な細胞増殖を誘導する。ウイルスゲノムの挿入はプロトオンコジーンに特異的ではなく、そのプロトオンコジーンの近くに挿入される可能性は低いため、緩徐に形質転換するウイルスは、すでにウイルス性オンコジーンを保有している急速な形質転換ウイルスに比べて、腫瘍潜伏期間が非常に長い。

B型肝炎ウイルスやC型肝炎ウイルスなどの肝炎ウイルスは、慢性ウイルス感染を引き起こし、B型肝炎患者の年間0.47%（特にアジアで多く、北米では少ない）およびC型肝炎ウイルス感染者の年間1.4%に肝臓がんを発症させる可能性があります。慢性ウイルス性肝炎感染またはアルコール中毒による肝硬変は、肝臓がんの発症と関連しており、肝硬変とウイルス性肝炎の合併は、肝臓がん発症のリスクが最も高くなります。世界的に見ると、肝臓がんは、ウイルス性肝炎の感染と疾患による大きな負担のため、最も一般的で、最も致死率の高いがんの1つです。

がん研究の進歩により、がんを予防するワクチンが開発されました。B型肝炎ワクチンは、原因ウイルスへの感染を防ぐことでがん（肝細胞がん）を予防することが確立された最初のワクチンです。2006年、米国食品医薬品局は、ガーダシルと呼ばれるヒトパピローマウイルスワクチンを承認しました。このワクチンは、子宮頸がんの70％、性器疣贅の90％の原因となる4種類のHPV型から保護します。2007年3月、米国疾病予防管理センター（CDC）の予防接種諮問委員会（ACIP）は、11～12歳の女性にワクチン接種を正式に推奨し、9歳から26歳までの女性も予防接種の対象であると示しました。

がんウイルスの発見の歴史は、がん研究の歴史とウイルス学の歴史と密接に結びついています。人間のがんに関する現存する最古の記録はバビロニアのハンムラビ法典（紀元前1754年頃）ですが、科学的な腫瘍学は、複合顕微鏡と無彩色レンズを用いて腫瘍を顕微鏡レベルで研究できるようになった19世紀になって初めて出現しました。19世紀の微生物学は、細菌、酵母、真菌、原生動物ががんの発生に関与していることを示す証拠を蓄積しました。1926年には、線虫がラットの胃がんを引き起こすことを証明した功績でノーベル賞が授与されました。しかし、ウイルスが19世紀末にドミトリ・イワノフスキーとマルティヌス・ベイエリンクによって初めて発見されるまで、がんが感染性の起源を持つ可能性があると認識されるのはずっと後のことでした。 ^{[ 46 ]}

非ヒト腫瘍ウイルスの歴史

癌がウイルスによって引き起こされる可能性があるという理論は、1908年にコペンハーゲン大学で行われたオルフ・バングとヴィルヘルム・エレマンの実験から始まった。バングとエレマンは、鳥類肉腫白血病ウイルスが細胞フリー濾過後に鶏の間で伝染し、その後白血病を引き起こすことを実証した。^{[ 47 ] [ 48 ]}これはその後、1910年から1911年にペイトン・ラウスによって鶏の固形腫瘍で確認された。^{[ 49 ] [ 50 ]}ロックフェラー大学のラウスは、バングとエレマンの実験を拡張し、固形腫瘍肉腫（現在ラウス肉腫として知られている）の細胞フリー伝染を鶏に示しました。鶏がこのような伝染に非常に感受性が高い理由は、内因性レトロウイルスに関連する安定性または不安定性の異常な特性に関係している可能性があります。^{[ 50 ] [ 51 ]}シャーロット・フレンドは、マウスの液体腫瘍に関するバンとエルマンの発見を裏付けた。 ^{[ 52 ]} 1933年、リチャード・ショープとエドワード・ウェストン・ハーストは、野生のワタオウサギのイボにショープ乳頭腫ウイルスが含まれていることを示した。[ ^{46 ] 1936}年、ジョン・ジョセフ・ビットナーは、母乳を介して実験用マウス系統間で伝染する可能性のある「染色体外因子」（すなわちウイルス）であるマウス乳腺腫瘍ウイルスを特定した。^{[ 53 ]}

1950年代初頭までに、ウイルスが細胞内の遺伝子や遺伝物質を除去して組み込むことができることが知られていた。このような種類のウイルスは、ゲノムに新しい遺伝子を導入することで癌を引き起こす可能性があると示唆された。フレンドウイルスに感染したマウスの遺伝子解析により、レトロウイルスの組み込みが腫瘍抑制遺伝子を破壊し、癌を引き起こす可能性があることが確認された。 ^{[ 54 ]}その後、ウイルス性癌遺伝子が発見され、癌を引き起こすことが特定された。ルドウィック・グロスは1951年に最初のマウス白血病ウイルス（マウス白血病ウイルス）を特定し^{[ 46 ]} 、1953年にはマウス白血病抽出物の成分がマウスに固形腫瘍を引き起こす可能性があることを報告した。 ^{[ 55 ]}この化合物はその後、国立癌研究所のサラ・スチュワートとバーニス・エディによってウイルスとして特定され、かつては彼女たちにちなんで「SEポリオーマ」と呼ばれていた。^{[ 56 ] [ 57 ] [ 58 ]} 1957年、シャーロット・フレンドは、免疫能を有するマウスに癌を引き起こす能力を持つマウス白血病ウイルスの株であるフレンドウイルスを発見した。 ^{[ 52 ]}彼女の発見は大きな反発を受けたが、最終的には学界に受け入れられ、ウイルス性発癌の妥当性を確固たるものにした。^{[ 59 ]}

1961年、エディはサル空胞化ウイルス40（SV40）を発見した。メルク研究所も、ソークおよびサビンポリオワクチンの製造に使用される細胞を汚染するアカゲザルウイルスの存在を確認した。数年後、シリアハムスターに癌を引き起こすことが示され、人間の健康への影響の可能性について懸念が高まった。現在、科学的コンセンサスは、これが人間の癌を引き起こす可能性は低いという点で強く一致している。^{[ 60 ] [ 61 ]}

ヒト腫瘍ウイルスの歴史

1964年、アンソニー・エプスタイン、バート・アチョン、イヴォンヌ・バーは、バーキットリンパ腫細胞から最初のヒト腫瘍ウイルスを特定した。ヘルペスウイルスであるこのウイルスは、正式にはヒトヘルペスウイルス4型として知られているが、一般的にはエプスタイン・バーウイルスまたはEBVと呼ばれている。^{[ 62 ]} 1960年代半ば、バルーク・ブランバーグは、国立衛生研究所（NIH）および後にフォックス・チェイスがんセンターで働いていた際に、 B型肝炎ウイルスを初めて物理的に分離し、特徴づけた。^{[ 63 ]}この病原体は肝炎の明確な原因であり、肝細胞癌の肝臓が​​んに寄与する可能性があるが、この関連性は、1980年代にR.パーマー・ビーズリーらが疫学研究を行うまで確固として確立されなかった。^{[ 64 ]}

1980年、最初のヒトレトロウイルスであるヒトTリンパ球向性ウイルス1（HTLV-I）が、NIHのバーナード・ポイエシュとロバート・ギャロによって発見され^{[ 65 ] [ 66 ]}、また日本の吉田光明らによっても独立して発見された^{[ 67 ]} 。しかし、HTLV-Iが白血病を促進するかどうかは確実ではなかった。1981年、京都大学の日沼与雄らは、成人T細胞白血病/リンパ腫患者由来の白血病細胞株によって産生されるレトロウイルス粒子の可視化を報告した。このウイルスはHTLV-1であることが判明し、この研究によりHTLV-1ウイルスがATLの原因となることが確立された^{[ 46 ] 。}

1984年から1986年の間に、ハラルド・ツア・ハウゼンとルッツ・ギスマンはHPV16とHPV18を発見しました。これらのパピローマウイルス科ウイルス（HPV）は、子宮頸がんを引き起こすヒトパピローマウイルス感染症の約70%の原因となっています。HPVがヒトのがんを引き起こすという発見に対して、2008年のノーベル賞が授与されました。^{[ 68 ]} 1987年には、患者の血清によって認識される異種抗原について、病変組織から作られたcDNAライブラリーをパニングすることによって、 C型肝炎ウイルス（HCV）が発見されました。この研究は、バイオテクノロジー企業Chironのマイケル・ホートンと疾病管理予防センター（CDC）のダニエル・W・ブラッドリーによって行われました。^{[ 69 ]}その後、HCVは世界中で肝細胞がん（肝臓がん）の主要な原因であることが示されました。^{[ 46 ]}

1994年、コロンビア大学のパトリック・^S・ムーアとユアン・チャンは、^エセル・セザーマンと共同で、代表的差異分析を用いてカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ ^KSHVまたはHHV8）^を単離した。この探索は、エイズ患者におけるカポジ肉腫の流行から、この癌はHIV以外の別の感染性因子によって引き起こされるに違いなく、それがおそらく2番目のウイルスであると推測したヴァレリー・ベラルらの研究に触発された^ものであった。[ ^{72 ]その後}の研究により、KSHVが「KS因子」であり、KSおよび関連癌の疫学的パターンに関与していることが明らかになった。^{[ 73 ]}

2008年、Yuan ChangとPatrick S. Mooreは、腫瘍トランスクリプトームからヒト配列をコンピュータで差し引くことに基づく癌ウイルスの同定方法であるデジタルトランスクリプトーム減算（DTS）を開発した。^{[ 74 ]} DTSはメルケル細胞癌からメルケル細胞ポリオーマウイルスのDNA断片を分離するために使用され、現在ではこのウイルスがこれらの癌の70～80％の原因であると考えられている。^{[ 26 ]}

• がんの感染原因
• 発がん性物質
• 発がん性
• オンコジーン
• 成人T細胞白血病/リンパ腫
• 癌菌
• 腫瘍溶解性ウイルスとは、がん細胞に感染して死滅させるウイルスである。
• Gag-onc融合タンパク質
• 感染症一覧
• 慢性疾患と癌は感染性微生物と関連している

• 米国国立医学図書館の医学主題見出し（MeSH）における腫瘍ウイルス