メルケル細胞ポリオーマウイルス

ヒトポリオーマウイルス5
ウイルスの分類
(ランク外):	ウイルス
領域:	モノドナビリア
王国：	ショウトクビラエ
門:	コサビリコタ
クラス：	パポバビリセテス
注文：	セポリウイルス目
家族：	ポリオーマウイルス科
属:	アルファポリオーマウイルス
種：	ヒトポリオーマウイルス5

メルケル細胞ポリオーマウイルス（MCVまたはMCPyV）は、2008年1月にペンシルベニア州ピッツバーグで初めて記載されました。^{[1]これは、}デジタルトランスクリプトームサブトラクションと呼ばれる技術を用いたバイアスのないメタゲノム 次世代シーケンシングを使用して発見された、ヒトウイルス病原体の最初の例でした。^{[2] MCVは現在知られている7つのヒト}オンコウイルス の1つです。まれではあるが悪性の皮膚がんであるメルケル細胞がんのほとんどの症例を引き起こすと疑われています。^[3]メルケル細胞がん（MCC）腫瘍の約80％がMCVに感染していることが判明しています。MCVは、普遍的ではないにしても、年長の子供と成人によく見られる感染症のようです。^{[4] [5]}呼吸器分泌物中に見られるため、呼吸器経路を介して伝染する可能性があることを示唆しています。しかし、剥離した健康な皮膚や消化管組織など、他の場所でも見つかっているため、正確な伝染方法は不明のままです。^{[6] [7]} さらに、最近の研究では、このウイルスがヒト血清^[8]や末梢血単核細胞に潜伏感染する可能性があることが示唆されている。^[9]

しかし、MCC腫瘍で発見されたMCVウイルスのほとんどには、ウイルスを非伝染性にする少なくとも2つの変異があります。1)ウイルスが宿主ゲノムに組み込まれ、2)ウイルスのT抗原に切断変異があり、T抗原がウイルスの増殖に必要なDNA複製を開始できなくなります。^[10]

MCV がほとんどの MCC 腫瘍の原因であるという証拠は、ウイルスのT 抗原腫瘍タンパク質を阻害する研究から得られています。これらのウイルスタンパク質をノックダウンすると、MCV 陽性 MCC 腫瘍の細胞が死滅しますが、ウイルスに感染していない腫瘍の細胞には影響がありません。 ^[11] これは、MCV がウイルス陽性腫瘍細胞を維持するために必要であることを示しています。さらに、MCC 細胞ゲノムへの MCV 挿入のクローンパターンは、ウイルスが癌化する前にメルケル細胞に存在していたことを示しています。IARC は最近、MCV をクラス 2A 発がん物質に分類しました。^[12]

ポリオーマウイルスは、小型（約 5400 塩基対）で、エンベロープのない二本鎖DNA ウイルスです。MCV は、人間に感染する 5 番目に発見されたポリオーマウイルスです。これは、ポリオーマウイルスの 3 つの主要な系統群の 1 つであるマウスポリオーマウイルス グループに属します。^[1]（このグループは、グループで最も早く発見されたウイルスであるマウスポリオーマウイルスにちなんで名付けられており、MCV がげっ歯類から人間に感染することを意味するものではありません。）一部のブログ投稿では、議論を呼んでいるSV40ウイルスと混同されていますが、これは別のウイルスです。^[要出典]

MCVは遺伝的にアフリカミドリザルリンパ向性ポリオーマウイルス^[1]（以前はアフリカミドリザルリンパ向性パポバウイルスとして知られていた）^[14]に最も近縁であり、これはMCVがヒト霊長類と共進化していることと一致している。

MCVのプロトタイプ配列は、5387塩基対の二本鎖DNA（dsDNA）ゲノムを持ち、反対の鎖から特徴的なポリオーマウイルス遺伝子をコードしており、ラージT抗原、スモールT抗原（それぞれ初期鎖からのLTとsT）、およびウイルスカプシドタンパク質VP1とVP2/3遺伝子（後期鎖から）が含まれています^[15]。私たちのウイルス - MCV。MCV T抗原は、既知のオンコタンパク質である他のポリオーマウイルスのT抗原と同様の特徴を持ち、ヒトの腫瘍で発現しています。^{[1] [10]} T抗原は、スプライシングパターンに応じて複数の異なるタンパク質を形成するスプライス遺伝子です。ラージTおよびスモールTオンコタンパク質はどちらも、健康な細胞を癌細胞に変換するために必要であると考えられており、網膜芽細胞腫タンパク質などの腫瘍抑制タンパク質を標的として作用します。LT抗原は、MCC腫瘍では欠失しているウイルス複製に必要なヘリカーゼモチーフを持っています。他のポリオーマウイルスとは異なり、MCV sT抗原はキャップ依存性翻訳を活性化することにより、試験管内で細胞を形質転換します^[16]。

MCVはまた、後期鎖からMCV-miR-M1と呼ばれるマイクロRNA（miRNA）を発現し、これはLTと完全に相補的であり、LT発現を負に制御することが示されている。 ^[17] MCV LT発現とDNA複製を制御する役割に加えて、MCV-miR-M1は宿主細胞免疫関連転写SP100の発現を直接標的とし、ダウンレギュレーションすることが示されており^[18]、長期持続感染の確立におけるその役割はin vitroで実証されている。^[19]

メルケル細胞癌は、1972年にシリル・トーカーによって「皮膚の線維柱状腫瘍」として初めて記述された、非常に悪性度の高いタイプの皮膚癌です。 ^{[20]その起源に基づいて、癌細胞の種類は}神経外胚葉性腫瘍 と呼ばれます。他の皮膚癌と比較するとまれですが、米国におけるメルケル細胞癌の発生率は1986年から2001年の間に3倍になり、年間約1400件に達しました。^[21]

メルケル細胞癌は主に高齢者にみられる。^[21]移植患者やエイズ患者を含む免疫不全患者では頻度が高くなることが知られており、^{[22] [23]}この関連性は、ウイルスやその他の感染性因子が癌の原因となっている可能性を示唆している。カポジ肉腫やバーキットリンパ腫は、ウイルスが病因であることが知られている腫瘍の例であり、免疫抑制状態の人々に高い頻度で発生する。この癌の発症に関連する他の要因には、紫外線への曝露が含まれる。^[21]

最初に検査されたメルケル細胞癌腫瘍10個のうち8個がMCVに感染していることが判明しました。^[1]これらの腫瘍では、ウイルスが癌細胞のゲノムに組み込まれ、自由に複製できなくなりました。他の研究室による最近の研究でも、これらの結果が再現されています。ある研究では、メルケル細胞腫瘍39個のうち30個（77%）がMCV陽性でした。^[24]別の研究では、メルケル細胞腫瘍53個のうち45個（85%）が陽性でした。

メルケル細胞癌のウイルスの配列解析により、このウイルスは一般に、MCV T抗原を切り捨てる腫瘍特異的変異を有することが明らかになった。これらの変異（非腫瘍部位から採取された天然ウイルスには見られない）はT抗原ヘリカーゼを排除し、組み込まれたウイルスが宿主癌細胞から独立して複製するのを妨げる。^[10]したがって、腫瘍はMCVにとって「行き止まりの宿主」である。^[25]通常、ウイルスは細胞内に環状エピソーム（またはプラスミド）として存在し、そのDNAはウイルスカプシドにパッケージ化されて他の細胞に伝達される。腫瘍では、ウイルスDNAが破壊され、腫瘍内のヒトDNAに組み込まれているため、ウイルスはもはや伝染しない。組み込まれたウイルスは宿主細胞から切除できず、宿主細胞が複製されるにつれて複製されなければならない。感染した腫瘍を検査すると、大多数が明確なモノクローナルパターンを示すことが明らかになり、ウイルスが癌の拡大を開始する前に単一の細胞に組み込まれていたことを示している。^[1]このため、MCVがメルケル細胞癌の一部を引き起こすが、すべてを引き起こすわけではないという非常に強力な証拠があります。MCVは、メルケル細胞癌のない人の健康な組織にも見られます。完全なMCVゲノム（MCV-HF）は、複数の腫瘍型MCVゲノムから設計され、in vitroでの複製能力が検査されました。^[26]同一の配列が人間の正常な皮膚で見つかりました。^[27]ヒトでの感染の正確な有病率は不明ですが、ほとんどの感染は癌を引き起こさない可能性があります。^[28]

このウイルスによるメルケル細胞癌患者は他人に感染することはなく、感染制限は不要です。その理由は、1) 腫瘍内のウイルスはすでに変異しており、腫瘍から感染することはもうない、2) ほとんどの人は子供や若い成人の頃に他の無症状のキャリアからこのウイルスに自然にさらされているからです。^{[引用が必要]}

現在のデータに基づくと、MCC の予防アドバイスは、日焼け止めの使用とともに日焼けや不必要な日光への曝露を避けるなど、他の皮膚がんと同様です。これにより、MCV にすでに感染している人の間で MCC のリスクを高めるウイルスの変異を防ぐことができます。免疫抑制状態の人 (エイズ患者や臓器移植患者など) はこのがんのリスクが高く、定期的な皮膚検査が有益となる場合があります。特に 50 歳以上の人や免疫抑制状態の人では、痛みのないしこりが急速に拡大した場合は、医師の診察が必要です。メルケル細胞腫瘍の生検では、すぐに診断が下されるはずであり、早期に発見されれば、標準治療による予後は良好です。現時点では、MCV 感染を予防したり、メルケル細胞がんの発生を予防できるワクチンや薬剤はありません。^{[引用が必要]}

ウイルスの検出はまだ研究段階にあり、一般的には臨床検査としては利用できません。ウイルスDNAの検出はPCRまたはサザンブロット法で行われます。PCRは偽陽性の汚染が発生しやすく、健康な皮膚サンプルのかなりの割合に低レベルの感染が潜んでいる可能性があるため、PCRの結果の解釈には注意が必要です。^[27] ウイルスゲノムの配列決定により、腫瘍特異的な変異が存在するかどうかが判明する可能性があります。^[要出典]

腫瘍組織中のT抗原を染色する抗体が開発されており^[29]、MCVに感染した腫瘍細胞に特異的であると思われます。^{[30] [31]} 血液検査も開発されており^{[4] [5]}、成人の大多数が以前にMCVに感染しており、無症候性感染として感染し続ける可能性があることが示されています。

メルケル細胞癌の治療ガイドラインは、MCVに感染しているか感染していないかで変わりません。フィンランドで最近行われた全国規模の研究では、MCV陽性腫瘍は非感染腫瘍よりも予後が良いことが示唆されています^[32]（ただし、他の研究ではこの結果は出ていません^[25]）。これが確認されれば、ウイルスの定期的な検出は将来的に医療指導に有益となる可能性があります。ウイルス自体は、現在の抗ウイルス薬に感受性があるかどうかはわかっていません。

最近の研究では、サービビン腫瘍タンパク質は細胞性網膜芽細胞腫タンパク質を標的とするMCVラージTタンパク質によって活性化され^[33]、サービビン阻害剤は動物モデルで腫瘍の進行を遅らせることができることが明らかになっています。これが人間に何らかの利益をもたらすかどうかを判断するために、現在臨床試験が計画されています。この発見の重要性は、ウイルスの最初の発見から4年以内に有望な合理的な薬物標的が発見され、癌の原因が判明した今、他の新しい治療法が急速に開発される可能性があることです。MCVは細胞性免疫応答の標的であるため、MCC患者に利益をもたらす可能性のある免疫療法に重要な研究努力が集中しています。^[要出典]

1994年、ユアン・チャンとパトリック・S・ムーアは、物理的サブトラクション法によってカポジ肉腫関連ヘルペスウイルスを発見した。^{[34]仮想サブトラクション法は、}メルケル細胞腫瘍におけるウイルスの存在を検索するためのデジタルトランスクリプトームサブトラクション（DTS）新病原体発見^{[2]という新しい}ハイスループットシーケンシング技術として、研究室でフイチェン・フェンによって開発された。 ^[1]この方法では、腫瘍のすべてのmRNAがcDNAに変換され、ウイルスcDNAが存在する場合にそれを配列する可能性のある深さまで配列決定される。次に、配列がヒトゲノムと比較され、すべてのヒト配列が「サブトラクション」されて、非ヒトである可能性が最も高い配列のグループが残る。これをメルケル細胞癌の4つの症例で実行したところ、既知のポリオーマウイルスの配列に類似しているが、新しいウイルスであることを示すことができるほど明らかに異なるcDNAが1つ見つかった。^[1] この研究では、約40万個のmRNAの遺伝子配列が分析された。ウイルスが発見されると、フェン氏らは、感染したメルケル細胞癌にはウイルスがモノクローナルパターンで組み込まれており、MCC患者から採取した組織の80％がウイルス陽性であることをすぐに突き止めた。これは、世界中のMCC患者の研究によってすぐに確認され、これらの腫瘍にウイルスがモノクローナルに組み込まれている証拠も含まれていた。^{[24] [25] [35] [36]}

原著者らは、MCV がメルケル細胞癌の原因であるかどうかは「判断するには時期尚早」であると控えめに述べていたが、現在では一般的な科学的見解では、このウイルスがほとんどのメルケル細胞腫瘍の原因であるが、すべての原因ではないと示唆している。ウイルスは腫瘍内に存在する場合、モノクローナルに統合されるため、原腫瘍細胞は癌化する前にウイルスに感染していたことがわかる。T 抗原の変異により、ウイルスは非感染性となり、したがって、腫瘍がすでに始まってから腫瘍に感染したパッセンジャー ウイルスではない。最後に、T 抗原癌遺伝子はすべての腫瘍細胞で発現しており、これが阻害されると ( RNAiによって「ノックダウン」 )、MCV 陽性細胞は死滅する。したがって、MCV 陽性腫瘍の成長にはウイルスが必要である。組み込まれたウイルスと協調して、追加の宿主細胞変異が作用して実際に腫瘍を引き起こす可能性が高い。メルケル細胞癌は紫外線（UV）や電離放射線への曝露と関連しており、これらの変異原がウイルスまたはメルケル細胞ゲノムの変異率を高め、感染後の癌リスクに寄与している可能性が高い。^{[引用が必要]}

メルケル細胞癌の 20% がウイルス陰性である理由はまだ完全に不明ですが、「メルケル細胞癌」は実際には 2 つ以上の密接に関連した癌であり、そのうちの 1 つだけが MCV に感染している可能性があるという推測があります。この難しい癌の誤診も、陰性結果の一部を説明する可能性があります。MCV に感染した人のうち、癌を発症するのはごくわずかです。現時点では、ウイルスの存在を検査する方法は一般になく、MCV 感染状態を知った上で患者に治療を変更するようアドバイスすることもできません。MCC 患者は研究調査に参加できますが、参加者に直接利益をもたらす可能性は低いです。^[37] 日焼け止めによる紫外線曝露のリスクを減らすことは、メルケル細胞癌やその他の皮膚癌のリスクを減らす可能性があります。

ムーアは、もし彼の発見が確認されれば、このウイルスに関する情報は、ヒトパピローマウイルスワクチンが子宮頸がんの予防に使用できるのと同じように、この病気の管理を改善したり予防に役立てたりできる血液検査やワクチンの開発につながる可能性があると示唆している。チャンは、このウイルスの研究は他のヒトのがんの理解に役立つ可能性があると説明した。「ウイルスが組み込まれると、腫瘍タンパク質を発現するか、腫瘍の成長を抑制する遺伝子をノックアウトする可能性があります。いずれにせよ、結果は興味深いものになるはずです。」^{[38] [39]}

子宮頸癌、皮膚扁平上皮癌、ボーエン病、基底細胞皮膚癌、肺外小細胞癌、EGFR変異誘発性非小細胞肺癌との関連性が報告されている。^{[40] [41] [42] [43] [44] [引用過剰]}

• KSHV 研究所: 新たな病原体の発見