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| エイリアス | DDIT3、CEBPZ、CHOP、CHOP-10、CHOP10、GADD153、DNA 損傷誘導性転写産物 3、DNA 損傷誘導性転写産物 3、C/EBPzeta、AltDDIT3 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 126337; MGI : 109247;ホモロジーン: 3012;ジーンカード：DDIT3; OMA :DDIT3 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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DNA損傷誘導転写因子3は、 C/EBP相同タンパク質（CHOP）としても知られ、DDIT3遺伝子によってコードされるアポトーシス促進 転写因子である。[5] [6]これは、 DNA結合転写因子のCCAAT/エンハンサー結合タンパク質（C/EBP）ファミリーのメンバーである。[6]このタンパク質は、他のC/EBPメンバーとヘテロ二量体を形成し、それらのDNA結合活性を阻害することにより、優性負性阻害剤として機能する。このタンパク質は、脂肪形成と赤血球生成に関与しており、細胞のストレス応答において重要な役割を果たしている。[6]
構造
C/EBPタンパク質は、他のタンパク質やC/EBPタンパク質ファミリーのメンバーとDNA結合可能なホモ二量体またはヘテロ二量体を形成するために必要となる、保存されたC末端構造、基本ロイシンジッパードメイン（bZIP）を持つことが知られています。 [7] CHOPは比較的小さな（29kDa）タンパク質で、いくつかのアミノ酸置換においてほとんどのC/EBPタンパク質と異なり、DNA結合能力に影響を与えます。[8]
規制と機能
CHOP は、上流および下流のさまざまな調節相互作用により、病原性微生物またはウイルス感染、アミノ酸飢餓、ミトコンドリアストレス、神経疾患、腫瘍性疾患などのさまざまな刺激によって引き起こされるER ストレス誘発性アポトーシスにおいて重要な役割を果たします。
通常の生理学的条件下では、CHOPは非常に低いレベルで遍在しています。[9]しかし、圧倒的なERストレス条件下では、CHOPの発現は、さまざまな細胞でアポトーシス経路の活性化とともに急激に上昇します。 [8]これらのプロセスは、主に3つの因子によって制御されています：タンパク質キナーゼRNA様小胞体キナーゼ（PERK）、活性化転写因子6（ATF6）、およびイノシトール要求性タンパク質1（IRE1α）[10] [11]
上流の規制経路
ERストレスの間、CHOPは主に、統合ストレス応答経路の活性化によって誘導され、それに続く下流の翻訳開始因子である真核生物開始因子2α（eIF2α）のリン酸化と、転写因子である活性化転写因子4（ATF4）の誘導によって誘導され、[12] CHOPを含む標的遺伝子のプロモーターに集中します。
統合的なストレス反応、つまりCHOP発現は、
- 全般制御非抑制性2（GCN2）を介したアミノ酸飢餓[13]
- 脊椎動物特異的キナーゼ（二本鎖RNA活性化タンパク質キナーゼ（PKR））を介したウイルス感染[14]
- ヘム調節阻害キナーゼ（HRI）を介した鉄欠乏症[15]
- ERにおける未折り畳みまたは誤って折り畳まれたタンパク質の蓄積によるストレスは、タンパク質キナーゼRNA様小胞体キナーゼ（PERK ）を介して統合ストレス応答を活性化する。[16]
ERストレス下では、活性化膜タンパク質ATF6が核に移行し、ATF/cAMP応答要素およびERストレス応答要素と相互作用し、[17]プロモーターに結合して、折り畳まれていないタンパク質応答に関与するいくつかの遺伝子（CHOP、XBP1など）の転写を誘導します。[18] [19]このように、ATF6はCHOPとXBP-1の両方の転写を活性化し、XBP-1はCHOPの発現をアップレギュレーションすることもできます。[20]
ERストレスは膜貫通タンパク質IRE1αの活性も刺激します。[21]活性化されると、IRE1αはXBP-1 mRNAイントロンをスプライシングして成熟した活性XBP-1タンパク質を生成し、[22] CHOP発現をアップレギュレーションします[23] [24] [25] IRE1αはアポトーシスシグナル伝達キナーゼ-1（ASK1） の活性化も刺激し、それが下流のキナーゼであるJun-N末端キナーゼ（JNK）とp38ミトゲン活性化タンパク質キナーゼ（p38 MAPK）を活性化し、[26] CHOPとともにアポトーシス誘導に関与します。 [27] P38 MAPキナーゼファミリーはCHOPのSer78とSer81をリン酸化して細胞のアポトーシスを誘導します。[28]さらに、研究ではJNK阻害剤がCHOPの上方制御を抑制できることがわかっており、JNK活性化もCHOPレベルの調節に関与していることが示唆されている。[29]
下流のアポトーシス経路
ミトコンドリア依存
転写因子として、CHOPは、BCL2ファミリータンパク質、GADD34、TRB-3をコードする遺伝子を含む、多くの抗アポトーシス遺伝子とプロアポトーシス遺伝子の発現を調節することができる。[30] [31] CHOP誘導アポトーシス経路において、CHOPは、抗アポトーシスタンパク質（BCL2、BCL-XL、MCL-1、およびBCL-W）とプロアポトーシスタンパク質（BAK、BAX、BOK、BIM、PUMAなど）を含むBCL2タンパク質ファミリーの発現を調節する。 [32] [33]
ERストレス下では、CHOPは転写活性化因子としても転写抑制因子としても機能する。bZIPドメイン相互作用を介して他のC/EBPファミリー転写因子とヘテロ二量体を形成し、C/EBPファミリー転写因子に応答する遺伝子の発現を阻害する一方で、特定の12～14 bp DNAシス作用要素を含む他の遺伝子の発現を促進する。[34] CHOPは抗アポトーシスBCL2タンパク質の発現をダウンレギュレーションし、プロアポトーシスタンパク質（BIM、BAK、およびBAX発現）の発現をアップレギュレーションすることができる。 [35] [36] BAX-BAKオリゴマー化により、ミトコンドリアからシトクロムcとアポトーシス誘導因子（AIF）が放出され、最終的に細胞死を引き起こす。[37]
TRB3擬似キナーゼ は、ERストレス誘導性転写因子ATF4-CHOPによってアップレギュレーションされる。[38] CHOPはTRB3と相互作用し、アポトーシスの誘導に寄与する。[39] [40] [41] TRB3の発現はアポトーシス促進能を有する。[42] [43]そのため、CHOPもTRB3遺伝子の発現をアップレギュレーションすることでアポトーシスを制御する。
死受容体依存性
デスレセプターを介したアポトーシスは、デスリガンド（Fas、TNF、TRAIL）とデスレセプターの活性化を介して発生します。活性化されると、受容体タンパク質であるFas関連デスドメインタンパク質が死を誘導するシグナル伝達複合体を形成し、下流のカスパーゼカスケードを活性化してアポトーシスを誘導します。[44]
PERK-ATF4-CHOP経路は、デスレセプターに結合し、デスレセプター4（DR4）とDR5の発現をアップレギュレーションすることでアポトーシスを誘導することができます。CHOPはまた、リン酸化転写因子JUNと相互作用して、肺癌細胞中のDR4のプロモーター領域に結合する複合体を形成します。 [44] CHOPのN末端ドメインは、リン酸化JUNと相互作用して、 DR4とDR5の発現を制御する複合体を形成します。[44] CHOPはまた、DR5遺伝子の5'領域に結合してDR5の発現をアップレギュレーションします。[45]
長期にわたるERストレス条件下では、PERK-CHOP経路の活性化によりDR5タンパク質レベルの上昇が可能になり、細胞死誘導シグナル伝達複合体（DISC）の形成が促進され、カスパーゼ8が活性化され[46]、アポトーシスが誘導される[47]。
その他の下流経路
さらに、CHOPはERO1α（ER還元酵素）[10]遺伝子の発現を増加させることでアポトーシスを媒介し、 ERでのH2O2の生成を触媒します。ERの高度に酸化された状態はH2O2の細胞質への漏出をもたらし、活性酸素種（ROS ）の生成と一連のアポトーシスおよび炎症反応を誘発します。[10] [48] [49] [50]
CHOPの過剰発現は細胞周期の停止につながり、細胞のアポトーシスを引き起こす可能性があります。同時に、CHOP誘導性アポトーシスは細胞周期調節タンパク質p21の発現を阻害することで細胞死を引き起こすこともできます。p21タンパク質は細胞周期のG1期を阻害し、プレアポトーシス因子の活性を調節します。特定されたCHOP-p21関係は、細胞状態をERストレスへの適応からプレアポトーシス活性へと変化させる役割を果たしている可能性があります。[51]
ほとんどの条件下では、CHOP は下流の関連遺伝子のプロモーターに直接結合できます。ただし、特定の条件下では、CHOP は他の転写因子と協力してアポトーシスに影響を与えることができます。最近の研究では、Bcl-2 関連アタノゲン 5 (Bag5) が前立腺癌で過剰発現し、ER ストレス誘導性アポトーシスを阻害することが示されています。Bag5 の過剰発現により、CHOP およびBAX の発現が減少し、Bcl-2遺伝子の発現が増加します。[52] Bag5の過剰発現は、 PERK - eIF2 - ATF4を抑制し、 IRE1 - Xbp1活性を高めることで、折り畳まれていないタンパク質応答における ER ストレス誘導性アポトーシスを阻害しました。[53]
一般的に、CHOP の下流ターゲットはアポトーシス経路の活性化を制御しますが、それらのプロセスの背後にある分子相互作用メカニズムはまだ解明されていません。
インタラクション
DNA損傷誘導性転写産物3は[タンパク質]と相互作用することが示されています:
臨床的意義
脂肪肝と高インスリン血症における役割
マウスにおいて、チョップ遺伝子の欠失は食事誘発性メタボリックシンドロームに対する予防効果があることが実証されている。 [ 60] [61]生殖細胞系列のチョップ 遺伝子ノックアウトマウスは、肥満が変化しないにもかかわらず、血糖コントロールが改善されている。肥満とインスリン抵抗性の間に観察された乖離のもっともらしい説明は、CHOPが膵臓β細胞からのインスリン過剰分泌を促進するというものである。[62]
さらに、GLP1-ASO送達システムによるChop枯渇[63]は、前臨床マウスモデルにおいてインスリン減少および脂肪肝是正[64]の治療効果があることが示された。[62]
微生物感染における役割
CHOP誘導アポトーシス経路は、
- 豚サーコウイルス2型（PERK-eIF2α-ATF4-CHOP-BCL2経路）[65]
- HIV（XBP-1-CHOP-カスパーゼ3/9経路）[66] [67]
- 感染性気管支炎ウイルス（PERK-eIF2α-ATF4/PKR-eIF2α-ATF4経路）[68]
- M.tuberculosis（PERK-eIF2α-CHOP経路） [69] [70]
- ヘリコバクター・ピロリ（PERK-CHOPまたはPKR-eIF2α-ATF4経路） [71]
- 大腸菌（CHOP-DR5-カスパーゼ3/8経路） [72]
- 赤痢菌（p38-CHOP-DR5経路） [73]
CHOPは感染時のアポトーシス誘導に重要な役割を果たすため、病因に関する現在の理解を深め、潜在的に新しい治療法の発明の機会を提供するさらなる研究の重要なターゲットです。たとえば、 CHOP発現の低分子阻害剤は、 ERストレスや微生物感染を防ぐための治療オプションとして機能する可能性があります。研究では、PERK-eIF2α経路の低分子阻害剤がPCV2ウイルスの複製を制限することが示されている。[65]
他の疾患における役割
CHOP発現の調節は、アポトーシスを媒介する機能を通じて、代謝性疾患や一部の癌において重要な役割を果たしている。CHOP発現の調節は、アポトーシスの誘導を通じて癌細胞に影響を及ぼす潜在的なアプローチとなり得る。[51] [29] [44] [74]腸上皮では、炎症状態（炎症性腸疾患および大腸炎の実験モデル）下でCHOPがダウンレギュレーションされることが実証されている。この文脈では、CHOPはアポトーシス過程よりもむしろ細胞周期を調節しているようである。[75]
CHOPの変異や融合（例えばFUSとの融合によりFUS-CHOPを形成）は粘液性脂肪肉腫を引き起こす可能性がある。[49]
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における DDIT3+タンパク質、+ヒト