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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | RUNX2、AML3、CBF-alpha-1、CBFA1、CCD、CCD1、CLCD、OSF-2、OSF2、PEA2aA、PEBP2aA、ラント関連転写因子2、Runx2 mRNA、RUNXファミリー転写因子2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：600211; MGI : 99829;ホモロジーン: 68389;ジーンカード：RUNX2; OMA :RUNX2 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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RUNX2（ Runt関連転写因子2 ）は、コア結合因子サブユニットα-1（CBF-α-1）としても知られ、ヒトではRUNX2遺伝子によってコード化されるタンパク質です。RUNX2は、骨芽細胞の分化に関連する重要な転写因子です。
また、Runx2 は、骨芽細胞や内皮細胞における細胞周期の開始と終了において細胞増殖を制御する役割を果たしていることも示唆されています。Runx2 は、 G1期の細胞周期進行に影響を与えることで、前骨芽細胞の増殖を抑制します。[6]骨芽細胞では、Runx2 のレベルはG1期に最も高く、 S 期、G 2 期、およびM期に最も低くなります。[5] Runx2 が果たす可能性のある包括的な細胞周期制御メカニズムはまだ不明ですが、細胞周期全体にわたる Runx2 のさまざまな活性とレベルが、細胞周期の開始と終了、および細胞周期の進行に寄与することは一般的に認められています。これらの機能は、異常な細胞増殖制御に起因する可能性がある 骨がん、特に骨肉腫の発生について議論する際に特に重要です。
関数
骨芽細胞の分化
このタンパク質は転写因子のRUNXファミリーのメンバーであり、Runt DNA結合ドメインを持っています。これは骨芽細胞の分化と骨格形成に不可欠です。これは骨格遺伝子発現に関与する核酸と調節因子の足場として機能します。このタンパク質はモノマーとして、またはより親和性の高いヘテロ二量体複合体のサブユニットとしてDNAに結合できます。異なるタンパク質アイソフォームをコードする遺伝子の転写バリアントは、代替プロモーターと代替スプライシングの使用によって生じます。
Runx2 タンパク質の細胞ダイナミクスも、適切な骨芽細胞分化にとって重要です。Runx2 タンパク質は前骨芽細胞で検出され、その発現は未熟骨芽細胞でアップレギュレーションされ、成熟骨芽細胞でダウンレギュレーションされます。これは骨芽細胞のコミットメントを決定するために必要な最初の転写因子であり、その後にSp7とWnt シグナル伝達が続きます。Runx2 は、多能性間葉系細胞の未熟骨芽細胞への分化を誘導するとともに、骨芽細胞分化と骨マトリックス遺伝子を維持するいくつかの重要な下流タンパク質の発現を活性化する役割を担っています。
DNA結合活性のノックアウトは骨芽細胞の分化を阻害する。このため、Runx2は骨のマスターレギュレーターと呼ばれることが多い。 [7]
細胞周期の調節
Runx2 は骨芽細胞分化のマスターレギュレーターであることに加え、細胞周期の調節においてもいくつかの役割を果たすことが示されています。これは、Runx2 がc-MybやC/EBP [5]、p53 / [7]などの多くの細胞増殖遺伝子と転写レベルで相互作用するという事実に一部起因しています。これらの機能は骨芽細胞の増殖と維持に重要です。これは、調節された分解と転写活性により、細胞周期全体にわたって Runx2 のレベルが振動することによって制御されることがよくあります。
細胞内のRunx2レベルの変動は細胞周期のダイナミクスに寄与しています。MC3T3 -E1骨芽細胞株では、Runx2レベルはG1期に最大となり、G2期、S期、有糸分裂期に最小となります。[5]さらに、Runx2の変動はG1期関連の抗増殖機能に寄与しています。[8]また、Runx2レベルの低下は増殖および分化中の骨芽細胞の細胞周期終了につながり、Runx2はこのメカニズムを介して骨芽細胞の最終段階を媒介する役割を果たしていると提案されています。[9]現在の研究では、Runx2レベルがさまざまな機能を果たすと仮定されています。
さらに、 Runx2 は、直接的なタンパク質リン酸化を介して細胞周期依存ダイナミクスを促進するいくつかのキナーゼと相互作用することが示されている。さらに、Runx2 は、造血細胞におけるサイクリン D2、D3、およびCDK 阻害剤 p21(cip1)の遺伝子発現を制御する。分子レベルでは、Runx は有糸分裂中にcdc2 パートナーのサイクリン B1と関連することが示されている。 [10] Runx2 のリン酸化状態は、その DNA 結合活性も媒介する。Runx2 DNA 結合活性は細胞増殖と相関しており、これは、Runx2 リン酸化が Runx2 媒介細胞増殖および細胞周期制御にも関連している可能性があることを示唆している。これを裏付けるために、Runx は cdc2 キナーゼによって Ser451 でリン酸化され、G2 期および M 期の調節を介して細胞周期の進行を促進することが指摘されている。[10]
病理学
鎖骨頭蓋異形成症
Runx2の変異は鎖骨頭蓋骨異形成症という疾患と関連している。ある研究では、この表現型はRunx2の投与量不足によって部分的に発生すると提案されている。Runx2は細胞周期からの離脱を促進するため、Runx2の量が不十分だと鎖骨頭蓋骨異形成症の患者で観察される骨芽細胞の増殖が増加する。[11]
骨肉腫
Runx2 の変異体は骨肉腫の表現型と関連付けられている。[5]現在の研究では、これは部分的には細胞周期を緩和する Runx2 の役割によるものであることが示唆されている。[6] Runx2 は、 G 1で細胞周期の進行を停止させることにより、骨芽細胞の腫瘍抑制因子としての役割を果たす。[5]正常な骨芽細胞株 MC3T3-E1 と比較すると、骨肉腫 ROS および SaOS 細胞株における Runx2 の振動は、正常な骨芽細胞における Runx2 レベルの振動と比較すると異常であり、これは Runx2 レベルの調節異常が細胞周期から逃れることができず異常な細胞増殖に寄与する可能性があることを示唆している。分子論的には、 MG132によるプロテアソーム阻害はMC3T3細胞のG1後期およびS期のRunx2タンパク質レベルを安定化できるが、骨肉腫細胞では安定化できず、結果として癌性の表現型につながると提案されている。[6] [5]
調節と共因子
Runx2 は骨芽細胞分化のマスター転写因子としての役割を担っているため、その調節は細胞内の他のプロセスと複雑に関連しています。
Twist、Mshホメオボックス2（Msx2）、および前骨髄球性白血病亜鉛フィンガータンパク質（PLZF）はRunx2の上流で作用します。Osterix （Osx）はRunx2の下流で作用し、正常な骨芽細胞分化のマーカーとして機能します。亜鉛フィンガータンパク質521（ZFP521）と活性化転写因子4 （ATF4）はRunx2の補因子です。 [12]転写共調節因子WWTR1（TAZ）がRunx2に結合すると転写が促進されます。
さらに、増殖中の軟骨細胞では、Runx2は細胞周期の一環としてCyclinD1/CDK4によって阻害される。 [13]
インタラクション
RUNX2 は以下と相互作用することが示されています:
- AR [14]
- ER-α [15]
- C-Fos、[16] [17]
- C-jun、[16] [17]
- HDAC3、[18]
- MYST4 , [19]
- SMAD1 [20] [21]
- SMAD3、[20] [21]および
- スタブ1 . [22]
そして
- SMOC1. [23]
miR-133とCyclinD1/CDK4はRunx2を直接阻害する。[24] [13]
参照
参考文献
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さらに読む
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外部リンク
- 鎖骨頭蓋異形成症に関する GeneReviews/NCBI/NIH/UW のエントリ
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における Runx2+ タンパク質