フラグメントベースリード探索 （FBLD ）、別名フラグメントベース創薬 （FBDD ）は、 創薬 プロセスの一環としてリード化合物を 見つけるために用いられる手法です。フラグメントとは、サイズが小さく分子量の低い小さな有機分子のことです。[ 1 ] この手法は、生物学的標的 に弱くしか結合しない可能性のある小さな化学フラグメントを特定し、それらを成長させたり組み合わせたりして、より高い親和性を持つリード化合物を生成することに基づいています。FBLDは、ハイスループットスクリーニング （HTS）と比較することができます。HTSでは、最大数百万の化合物を含むライブラリーが用いられ、その分子量は約100万です。Da [ 2 ] FBLD は、新規強力阻害剤を 発見するための研究で使用されている技術である。[ 1 ] 薬剤設計は、 革新的で効果的な治療法を発見するための新しい多剤併用薬理学的経路を開く。アルツハイマー病 (AD) やパーキンソン病などの神経変性疾患も、かなり複雑な病因病理を示す。マルチターゲット阻害剤は、AD の複雑さに対処するのに適しており、AD の多因子性を制御し、その進行を止めるための新しい薬剤を提供する可能性がある。[ 3 ]
図書館のデザイン 5の法則 になぞらえて、理想的なフラグメントは「3の法則」（分子量 ＜300、ClogP ＜3、 水素結合 供与体と受容体の数がそれぞれ3未満、回転可能な結合の数が3未満）に従うべきであると提案されている。[ 4 ]
従来の図書館に対する利点 低分子量フラグメントベースのライブラリーをスクリーニングする利点は、従来の高分子量化学ライブラリー と比較していくつかある。[ 16 ]
水素結合が親和性に寄与しやすい親水性ヒット（ エンタルピー 駆動結合）が多い。一般的には疎水性基を追加することで親和性を高める方がはるかに容易である（エントロピー 駆動結合）。親水性リガンドから始めると、最終的に最適化されたリガンドが疎水性になりすぎない（log P < 5）可能性が高くなる。 リガンド効率が 高いほど、最終的に最適化されたリガンドは分子量が比較的低い（MW < 500）可能性が高くなります。理論的には2〜3個のフラグメントを組み合わせて最適化されたリガンドを形成できるため、N個の化合物からなるフラグメントライブラリーをスクリーニングすることは、 従来のライブラリーで N2〜N3 個 の 化合物をスクリーニングすることと同等である。 フラグメントには、本来であれば好ましいリガンドとタンパク質の相互作用を妨げる立体障害基が含まれる可能性が低いため、フラグメントライブラリーの組み合わせ上の利点がさらに高まります。
参考文献 1 2 Price AJ 、Howard S、Cons BD (2017 年 11 月)。 「フラグメントベース の 創薬とその困難な創薬ターゲットへの応用」。Essays in Biochemistry。61 ( 5 ): 475–484。doi : 10.1042/EBC20170029。PMID 29118094 。 ↑ Tounge BA、Parker MH (2011)「結晶構造解析に基づくFBDDスクリーニングのための多様な高品質ライブラリの設計」 フラグメントベース創薬 - ツール、実践的アプローチ、および例 。Methods in Enzymology、第493巻 、 3～ 20 ページ。doi : 10.1016 /B978-0-12-381274-2.00001-7。ISBN 978-0-12-381274-2 PMID 21371585 ↑ Gharaghani S、Khayamian T、Ebrahimi M (2013 年 10 月)。「AChE および SSAO/VAP - 1 酵素に対する新規阻害剤のマルチターゲットフラグメントベース設計」。Journal of Chemometrics。27 ( 10 ): 297–305。doi : 10.1002/ cem.2556。S2CID 86409773 。 ↑ Congreve M、Carr R、Murray C、Jhoti H (2003 年 10 月)。「フラグメントベースのリード探索における '3 の法則'?」。 Drug Discov . Today。8 ( 19 ): 876–7。doi : 10.1016 / S1359-6446(03)02831-9。PMID 14554012 。 ↑ Lang, Stuart; Fletcher, Daniel A.; Petit, Alain-Pierre; Luise, Nicola; Fyfe, Paul; Zuccotto, Fabio; Porter, David; Hope, Anthony; Bellany, Fiona; Kerr, Catrina; Mackenzie, Claire J.; Wyatt, Paul G.; Gray, David W. (2024). "Application of an NMR/Crystallography Fragment Screening Platform for the Assessment and Rapid Discovery of New HIV-CA Binding Fragments" . ChemMedChem . 19 (13) e202400025. doi : 10.1002/cmdc.202400025 . ISSN 1860-7187 . PMID 38581280 . ↑ Ma R、Wang P、Wu J 、 Ruan K (2016 年7 月 )。 「フラグメントベース の リード探索プロセス - NMRから の 視点」 。Molecules。21 (7) : 854。doi : 10.3390/ molecules21070854。PMC 6273320。PMID 27438813 。 ↑ Norton RS、Leung EW、Chandrashekaran IR、MacRaild CA (2016年7月) 「フラグメントベース創薬における(19)F-NMRの応用」 . Molecules . 21 (7): 860. doi : 10.3390/molecules21070860 . PMC 6273323 . PMID 27438818 . ↑ Harner MJ、Frank AO、 Fesik SW (2013 年 6 月)。 「NMR 分光法 を 用いたフラグメントベースの 創薬」 。Journal of Biomolecular NMR。56 ( 2): 65–75。doi : 10.1007/s10858-013-9740 - z。PMC 3699969。PMID 23686385 。 ↑ Neumann T、Junker HD、Schmidt K、Sekul R ( 2007 年 8 月)。「SPR ベースのフラグメントスクリーニング: 利点と応用」。Current Topics in Medicinal Chemistry。7 ( 16 ) : 1630–1642。doi : 10.2174 /156802607782341073。PMID 17979772。S2CID 17637118 。 ↑ Silvestre HL、Blundell TL、Abell C、Ciulli A (2013 年 8 月)。 「フラグメントベースのリード化合物探索のためのフラグメントスクリーニングと検証への統合的な生物物理学的アプローチ 」 。 米国 科学 アカデミー 紀要 。110 ( 32 ) : 12984–12989。Bibcode : 2013PNAS..11012984S。doi : 10.1073 / pnas.1304045110。PMC 3740835。PMID 23872845 。 ↑ Coletti A、Camponeschi F、Albini E、Greco FA、Maione V、Custodi C、et al . (2017 年 12 月)。 「 IDO1 阻害剤の構成要素 を 同定するため の フラグメントベースのアプローチ」 。European Journal of Medicinal Chemistry。141 : 169–177。doi : 10.1016/j.ejmech.2017.09.044。PMID 29031064 。 ↑ Patel D、Bauman JD、Arnold E (2014 年 8 月)。 「結晶構造断片スクリーニングの利点: 効率的 な 創薬のための強力なプラットフォームからの機能的およびメカニズム的洞察」 。Progress in Biophysics and Molecular Biology。116 ( 2–3 ) : 92–100。doi : 10.1016 / j.pbiomolbio.2014.08.004。PMC 4501029。PMID 25117499 。 ↑ Caliandro R、Belviso DB、Aresta BM、de Candia M、Altomare CD (2013年6月)。「タンパク質結晶学とフラグメントベースの創薬設計」。Future Med. Chem . 5 (10): 1121–40 . doi : 10.4155/fmc.13.84 . PMID 23795969 . ↑ Chilingaryan Z、Yin Z、Oakley AJ (2012 年 10 月)。 「タンパク質結晶学によるフラグメントベースのスクリーニング：成功と落とし穴」 。Int . J. Mol. Sci . 13 (10): 12857–79 . doi : 10.3390/ ijms131012857 . PMC 3497300. PMID 23202926 . ↑ de Kloe GE、Bailey D、Leurs R、de Esch IJ (2009年7月)。「フラグメントを候補に変換する：医薬品化学では小さいものが大きくなる」 。Drug Discov . Today。14 ( 13–14 ) : 630–46。doi : 10.1016 / j.drudis.2009.03.009。PMID 19443265 。 ↑ Erlanson DA、McDowell RS、O'Brien T (2004年 7月)。「フラグメントベースの創薬」。J . Med. Chem . 47 (14): 3463–82 . doi : 10.1021/jm040031v . PMID 15214773. S2CID 15138472 .
さらに読む Folkers G、Jahnke W、Erlanson DA、Mannhold R、Kubinyi H (2006).創薬におけるフラグメントベースのアプローチ（医薬品化学における方法と原理） . Weinheim: Wiley-VCH. ISBN 978-3-527-31291-7 。 Everts S (2008-07-21). "Piece By Piece". Chemical and Engineering News . 86 (29): 15–23 . doi : 10.1021/cen-v086n029.p015 . Kuo LC (2011).フラグメントベース創薬、第V493巻：ツール、実践的アプローチ、および例（酵素学における方法論） 。ボストン：アカデミックプレス。ISBN 978-0-12-381274-2 。 Erlanson DA ( 2011年6月)「フラグメントベース創薬入門」フラグメントベース創薬とX線結晶構造解析 。Topics in Current Chemistry、第317巻、 1～ 32 ページ。doi : 10.1007 /128_2011_180。ISBN 978-3-642-27539-5 PMID 21695633 エドワード・ザートラー、マイケル・シャピロ（2008）。フラグメントベース創薬：実践的アプローチ 。ワイリー。 フラグメントベースのライブラリの例はこちらからダウンロードできます（化合物4,532個、圧縮SDファイル）。 