Loading article…
| ARAF | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | ARAF、A-Raf 癌原遺伝子、セリン/スレオニンキナーゼ、A-RAF、ARAF1、PKS2、RAFA1、セリン/スレオニンタンパク質キナーゼ A-Raf | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：311010; MGI : 88065;ホモロジーン: 1249;ジーンカード：ARAF; OMA :ARAF - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
セリン/スレオニンタンパク質キナーゼA-Rafまたは単にA-Rafは、ヒトではARAF遺伝子によってコードされる酵素である。[5] A-Rafは、セリン/スレオニン特異的タンパク質キナーゼのRafキナーゼファミリーのメンバーである。[6]
このファミリーの他のメンバー (Raf-1 および B-Raf) と比較すると、A-Raf についてはほとんどわかっていません。他のアイソフォームと多くの特性を共有しているようですが、その生物学的機能はそれほど徹底的に研究されていません。3 つの Raf タンパク質はすべて、MAPK シグナル伝達経路に関与しています。
A-Raf は他の Raf キナーゼといくつかの点で異なります。A-Raf は、ステロイドホルモンによって調節される唯一の Raf アイソフォームです。[7]さらに、A-Raf タンパク質は、キナーゼドメイン (N 領域) の上流の負に帯電した領域にアミノ酸置換を持っています。これが、その基礎活性が低い原因である可能性があります。[8]
Raf-1やB-Rafと同様に、A-RafはMEKタンパク質を活性化し、ERKの活性化を引き起こし、最終的に細胞周期の進行と細胞増殖につながります。3つのRafタンパク質はすべて、14-3-3に結合しているときは不活性状態で細胞質に存在します。活性Rasが存在すると、それらは細胞膜に移行します。[9] Rasキナーゼファミリーの中で、A-RafはRafキナーゼファミリーの中でMEKタンパク質に対するキナーゼ活性が最も低いです。[10]そのため、A-RafはMAPK経路以外にも他の機能を持っているか、他のRafキナーゼがMAPK経路を活性化するのを助けている可能性があります。MEKのリン酸化に加えて、A-RafはMAPK経路にはない腫瘍抑制因子およびプロアポトーシスキナーゼであるMST2も阻害します。MST2を阻害することで、A-Rafはアポトーシスの発生を防ぐことができます。しかし、この阻害は、スプライス因子ヘテロ核リボ核タンパク質H（hnRNP H）が全長A-Rafタンパク質の発現を維持している場合にのみ可能です。腫瘍細胞はhnRNP Hを過剰発現することがよくあります。hnRNP Hがダウンレギュレーションされると、A-RAF遺伝子は選択的スプライシングされます。これにより、全長A-Rafタンパク質の発現が妨げられます。[11]したがって、腫瘍細胞でのhnRNP Hの過剰発現は、A-Rafの全長発現につながり、アポトーシスを阻害し、破壊されるべき癌細胞が生き続けることを可能にします。
A-Raf は、やはり MAPK 経路の外側で、ピルビン酸キナーゼ M2 (PKM2) にも結合します。PKM2 は、がん細胞におけるワールブルグ効果の原因となるピルビン酸キナーゼのアイソザイムです。[12] A-Raf は、PKM2 の構造変化を促進することによって PKM2 の活性をアップレギュレーションします。これにより、PKM2 は低活性の二量体形態から高活性の四量体形態に移行します。がん細胞では、PKM2 の二量体形態と四量体形態の比率によって、グルコース炭素に何が起こるかが決まります。PKM2 が二量体形態の場合、グルコースは核酸、アミノ酸、またはリン脂質合成などの合成プロセスに送られます。A-Raf が存在する場合、PKM2 は四量体形態である可能性が高くなります。これにより、より多くのグルコース炭素がピルビン酸と乳酸に変換され、細胞のエネルギーが生成されます。このように、A-Rafはエネルギー代謝の調節と細胞の形質転換に関係しており、どちらも腫瘍形成において非常に重要である。[13]
さらに、研究者らは、A-Rafがエンドサイトーシスにどのように関連しているかを示すモデルを提案している。A-Rafの上流では、受容体チロシンキナーゼ（RTK）が活性化され、A-Rafを含むRafキナーゼのRAS媒介活性化につながる。活性化されると、A-Rafはホスファチジルイノシトール4,5-ビスリン酸（PtdIns（4,5）P 2）が豊富な膜に結合し、エンドソームにシグナルを送る。これにより、エンドサイトーシス輸送の中心的な調節因子であるARF6が活性化される。[14]
インタラクション
ARAF は以下と相互作用することが示されています。
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000078061 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000001127 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ “Entrez Gene: ARAF V-raf マウス肉腫 3611 ウイルス癌遺伝子相同体”.
- ^ Mark GE、Seeley TW、Shows TB、Mountz JD (1986 年 9 月)。「Pks、ヒトにおける raf 関連配列」。Proc . Natl. Acad. Sci. USA . 83 (17): 6312–6. doi : 10.1073/pnas.83.17.6312 . PMC 386493 . PMID 3529082。
- ^ Lee, JE; Beck, TW; Wojnowski, L.; Rapp, UR (1996-04-18). 「A-raf 発現の調節」。Oncogene . 12 ( 8): 1669–1677. ISSN 0950-9232. PMID 8622887.
- ^ Baljuls, Angela; Mueller, Thomas; Drexler, Hannes CA; Hekman, Mirko; Rapp, Ulf R. (2007-09-07). 「ユニークな N 領域が A-RAF キナーゼの低い基礎活性と限られた誘導性を決定: 脊椎動物における RAF キナーゼ機能の進化的分岐における N 領域の役割」The Journal of Biological Chemistry . 282 (36): 26575–26590. doi : 10.1074/jbc.M702429200 . ISSN 0021-9258. PMID 17613527.
- ^ Mercer, Kathryn; Giblett, Susan; Oakden, Anthony; Brown, Jane; Marais, Richard; Pritchard, Catrin (2005-04-25). 「A-Raf と Raf-1 は連携して ERK の一時的なリン酸化と Gl/S 細胞周期の進行に影響を与える」。Oncogene . 24 ( 33): 5207–5217. doi : 10.1038/sj.onc.1208707 . ISSN 0950-9232. PMID 15856007.
- ^ デヴィッド・マタラナス;マーク・バートウィッスル。ロマーノ、デビッド。ゼビシュ、アルミン。ラウフ、イェンス。クリーグスハイム、アレクサンダー・フォン。コルヒ、ヴァルター (2011-03-01)。 「Rafファミリーキナーゼの老犬は新たな技を覚えた」。遺伝子とがん。2 (3): 232-260。土井：10.1177/1947601911407323。ISSN 1947-6019。PMC 3128629。PMID 21779496。
- ^ Rauch, Jens; O'Neill, Eric; Mack, Brigitte; Matthias, Christoph; Munz, Markus; Kolch, Walter; Gires, Olivier (2010-02-15). 「異種核リボ核タンパク質Hはa-raf転写を制御することにより癌細胞におけるMST2媒介アポトーシスを阻害する」. Cancer Research . 70 (4): 1679–1688. doi :10.1158/0008-5472.CAN-09-2740. ISSN 0008-5472. PMC 2880479. PMID 20145135 .
- ^ Christofk, Heather R.; Vander Heiden, Matthew G.; Harris, Marian H.; Ramanathan, Arvind; Gerszten, Robert E.; Wei, Ru; Fleming, Mark D.; Schreiber, Stuart L.; Cantley, Lewis C. (2008-03-13). 「ピルビン酸キナーゼの M2 スプライスアイソフォームは癌の代謝と腫瘍の成長に重要である」. Nature . 452 (7184): 230–233. doi :10.1038/nature06734. ISSN 0028-0836. PMID 18337823. S2CID 16111842.
- ^ Mazurek, Sybille; Drexler, Hannes CA; Troppmair, Jakob; Eigenbrodt, Erich; Rapp, Ulf R. (2007-11-01). 「A-Raf によるピルビン酸キナーゼ M2 型の制御: 解糖停止または開始メカニズムの可能性」.抗癌研究. 27 (6B): 3963–3971. ISSN 0250-7005. PMID 18225557.
- ^ Nekhoroshkova, Elena; Albert, Stefan; Becker, Matthias; Rapp, Ulf R. (2009-02-27). 「ARF6 制御エンドサイトーシス膜輸送における A-RAF キナーゼ機能」. PLOS ONE . 4 (2): e4647. doi : 10.1371/journal.pone.0004647 . ISSN 1932-6203. PMC 2645234. PMID 19247477 .
- ^ abcde Yuryev A 、 Wennogle LP (2003 年 2 月)。「徹底的な酵母ツーハイブリッド解析により発見された新しい RAF キナーゼタンパク質間相互作用」。Genomics。81 ( 2): 112–25。doi : 10.1016 /S0888-7543(02)00008-3。PMID 12620389 。
- ^ Yin XL、Chen S、Yan J、Hu Y、Gu JX (2002年2月)。「MEK2とA-Raf-1の相互作用の同定」。Biochim . Biophys. Acta . 1589 (1): 71–6. doi : 10.1016/S0167-4889(01)00188-4 . PMID 11909642。
- ^ abc Yuryev A, Ono M, Goff SA, Macaluso F, Wennogle LP (2000 年 7 月). 「ミトコンドリアにおける A-RAF のアイソフォーム特異的局在」. Mol. Cell. Biol . 20 (13): 4870–8. doi : 10.1128/MCB.20.13.4870-4878.2000. PMC 85938. PMID 10848612.
- ^ Yin XL、Chen S、Gu JX (2002 年 2 月)。「A-Raf キナーゼの相互作用パートナーとしての TH1 の同定」。Mol . Cell. Biochem . 231 (1–2): 69–74. doi :10.1023/A:1014437024129. PMID 11952167. S2CID 19362635.
さらに読む
- Belanger BF、Williams WJ、Yin TC (1976)。「神経スパイク列の柔軟な更新プロセスシミュレータ」。IEEE Trans Biomed Eng . 23 (3): 262–6. doi :10.1109/TBME.1976.324641. PMID 1262038. S2CID 2411492。
- Popescu NC、 Mark GE (1989)。「ヒト染色体Xおよび7上のraf関連配列であるpKs遺伝子の局在」。Oncogene。4 ( 4 ): 517–9。PMID 2717185。
- Beck TW、Huleihel M、Gunnell M、Bonner TI、Rapp UR (1987)。「ヒト A-raf-1 がん遺伝子の完全なコード配列とヒト A-raf を運ぶレトロウイルスのトランスフォーミング活性」。Nucleic Acids Res . 15 (2): 595–609. doi :10.1093/nar/15.2.595. PMC 340454 . PMID 3029685。
- Papin C、Eychène A、Brunet A、Pagès G、Pouysségur J、Calothy G、Barnier JV (1995)。「B-Raf タンパク質アイソフォームは Mek-1 のセリン残基 218 および 222 と相互作用し、これをリン酸化します」。Oncogene . 10 ( 8): 1647–51. PMID 7731720。
- Lee JE、Beck TW、Brennscheidt U、DeGennaro LJ、Rapp UR (1994)。「ヒト A-raf-1 遺伝子 (ARAF1) の完全な配列とプロモーター活性」。ゲノミクス。20 ( 1): 43–55。doi : 10.1006 /geno.1994.1125。PMID 8020955 。
- Alessi DR、Saito Y、Campbell DG、Cohen P、Sithanandam G、Rapp U、Ashworth A、Marshall CJ、Cowley S (1994)。「p74raf-1 によってリン酸化される MAP キナーゼキナーゼ-1 の部位の同定」。EMBO J. 13 ( 7): 1610–9. doi :10.1002/j.1460-2075.1994.tb06424.x. PMC 394991. PMID 8157000 。
- Gardner AM、Vaillancourt RR、Johnson GL (1993)。「Gタンパク質およびチロシンキナーゼオンコタンパク質によるミトゲン活性化タンパク質キナーゼ/細胞外シグナル調節キナーゼキナーゼの活性化」。J . Biol. Chem . 268 (24): 17896–901. doi : 10.1016/S0021-9258(17)46789-5 . PMID 8394352。
- Andersson B、Wentland MA、Ricafrente JY、Liu W、Gibbs RA (1996)。「改良されたショットガンライブラリ構築のための「ダブルアダプター」法」。Anal . Biochem . 236 (1): 107–13. doi :10.1006/abio.1996.0138. PMID 8619474。
- Wu X、Noh SJ、Zhou G、Dixon JE、Guan KL (1996)。「上皮成長因子刺激を受けたHela細胞からのA-RafによるMEK1の選択的活性化とMEK2の選択的活性化は異なる」。J . Biol. Chem . 271 (6): 3265–71. doi : 10.1074/jbc.271.6.3265 . PMID 8621729。
- Boldyreff B、Issinger OG (1997)。「A-Rafキナーゼは タンパク質キナーゼCK2ベータサブユニットの新しい相互作用パートナーです」。FEBS Lett。403 （ 2）：197–9。doi ：10.1016 / S0014-5793（97）00010-0。PMID 9042965。
- Yu W、Andersson B、Worley KC、Muzny DM、Ding Y、Liu W、Ricafrente JY、Wentland MA、Lennon G、Gibbs RA (1997)。「大規模連結cDNAシーケンシング」。Genome Res . 7 (4): 353–8. doi :10.1101/gr.7.4.353. PMC 139146. PMID 9110174 。
- Yuryev A, Ono M, Goff SA, Macaluso F, Wennogle LP (2000). 「ミトコンドリアにおける A-RAF のアイソフォーム特異的局在」. Mol. Cell. Biol . 20 (13): 4870–8. doi :10.1128/MCB.20.13.4870-4878.2000. PMC 85938. PMID 10848612 .
- King TR、Fang Y、Mahon ES、Anderson DH (2000)。「ファージディスプレイライブラリを使用して、ホスファチジルイノシトール 3'-キナーゼの p85 サブユニットの Src 相同性 2 ドメインへの結合を媒介するために必要な A-Raf の基本残基を特定する」。J . Biol. Chem . 275 (46): 36450–6. doi : 10.1074/jbc.M004720200 . PMID 10967104。
- Fang Y、Johnson LM、Mahon ES、Anderson DH (2002)。「p85 SH2 ドメイン上の 2 つのリン酸化非依存性部位が A-Raf キナーゼに結合する」。Biochem . Biophys. Res. Commun . 290 (4): 1267–74. doi :10.1006/bbrc.2002.6347. PMID 11812000。
- Yin XL、Chen S、Yan J、Hu Y、Gu JX (2002)。「MEK2とA-Raf-1の相互作用の同定」。Biochim . Biophys. Acta . 1589 (1): 71–6. doi : 10.1016/S0167-4889(01)00188-4 . PMID 11909642。
- Yin XL、Chen S、Gu JX (2002)。「A-Rafキナーゼの相互作用パートナーとしてのTH1の同定」。Mol . Cell. Biochem . 231 (1–2): 69–74. doi :10.1023/A:1014437024129. PMID 11952167. S2CID 19362635.
- Yuryev A、Wennogle LP (2003)。「徹底的な酵母ツーハイブリッド解析により発見された新しい RAF キナーゼタンパク質間相互作用」。ゲノミクス。81 ( 2 ): 112–25。doi : 10.1016 /S0888-7543(02)00008-3。PMID 12620389 。
- Liu W、Shen X、Yang Y、ying X、Xie J、Yan J、Jiang J、Liu W、Wang H、Sun M、Zheng Y、Gu J (2004)。 「トリヒドロフォビン 1 は、A-Raf キナーゼの新しい負の制御因子です。」Ｊ．Ｂｉｏｌ．化学。279 (11): 10167–75。土井：10.1074/jbc.M307994200。PMID 14684750。
外部リンク
- UCSC ゲノム ブラウザのヒト ARAF ゲノムの位置と ARAF 遺伝子の詳細ページ。
- PDBe-KBは、ヒトセリン/スレオニンタンパク質キナーゼA-RafのPDBで利用可能なすべての構造情報の概要を提供します。
