ヒ素の生化学

ヒ素生化学は、ヒ素またはヒ素酸塩などのヒ素化合物を利用できる生化学的プロセスの集合です。ヒ素は地殻に中程度に豊富に存在する元素であり、多くのヒ素化合物はほとんどの生命にとって非常に有毒であると考えられていますが、多種多様な有機ヒ素化合物が生物学的に生成され、さまざまな有機および無機ヒ素化合物が多数の生物によって代謝されます。このパターンは、有益な効果と有害な効果の両方を示す可能性のあるセレンを含む他の関連元素にも当てはまります。ヒ素生化学が話題になっているのは、多くの有毒なヒ素化合物が一部の帯水層で発見され、^[1]生化学的プロセスを通じて何百万人もの人々に影響を与える可能性があるためです。^[2]

ヒ素は、生体が通常さらされるバックグラウンドより低い微量レベルでは、有益な栄養素となり得るという証拠が検討されている。^[3]自然界で発見された有機ヒ素化合物には、アルセノベタインとアルセノコリンがあり、^[4]どちらも多くの海洋生物に見つかっている。^[2] ヒ素を含むヌクレオシド（糖誘導体）もいくつか知られている。^{[5]これらの有機ヒ素化合物のいくつかは、}メチル化プロセス によって生成される。例えば、カビのScopulariopsis brevicaulisは、無機ヒ素が存在すると大量のトリメチルアルシンを生成する。 ^[6]有機化合物のアルセノベタインは、魚や藻類などの一部の海洋食品に含まれており、キノコにも高濃度で含まれる。清潔な環境では、食用キノコの一種Cyanoboletus pulverulentusがヒ素を過剰に蓄積し、乾燥重量で1,300 mg/kgに達することもある。カコジル酸は主要なヒ素化合物です。^[7]非常に珍しい有機ヒ素化合物の組成が、鹿トリュフ（エラフォミセス属）で発見されました。^[8]平均的な人の摂取量は約10～50μg/日です。魚やキノコを摂取した後で約1000μgの値は珍しくありませんが、このヒ素化合物はほぼ無毒であるため、魚を食べてもほとんど危険はありません。^[9]

• 自然界に存在する代表的な有機ヒ素化合物。
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  アルセノベタインは、自然界で最も一般的なヒ素化合物の 1 つです。また、 CO ₂ Hの代わりにCH _{2 OH を持つアルセノコリンも一般的です。}
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  トリメチルアルシンは、ヒ酸塩由来の色素に対する微生物の作用によって生成される。
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  ヒ素含有リボース誘導体（R = 複数の基）

ヒ素の局所的発生源としては、かつて壁紙で人気があった緑色の顔料、例えばパリグリーンがある。この化合物の毒性は誇張されているが、さまざまな病気の原因がこの化合物にあるとされている。^[10]

トリメチルアルシンは、かつてゴシオガスとして知られていた、強烈な悪臭を放つ有機ヒ素化合物であり、一般的には無機ヒ素基質に対する微生物の作用によって生成される。^[11]

ヒ素（V）化合物は容易にヒ素（III）に還元され、原始地球上で電子受容体として機能した可能性がある。^[12]溶存無機ヒ素を大量に含む湖には、ヒ素に耐性のある生物が生息している。

リン酸とヒ酸は構造的に類似しているが、 DNAやRNA中のリンがヒ素に置き換わるという証拠はない。^[13]この主張を行った 細菌GFAJ-1を用いた2010年の実験は2012年に反証された。^{[14] [15]}

ヒ素の人為的発生源は、天然発生源と同様に、主にヒ素酸化物とそれに関連する陰イオンである。ヒ素の人為的発生源には、鉱物処理、養豚場、養鶏場からの廃棄物が含まれる。^[16]たとえば、多くの鉱石、特に硫化鉱物はヒ素で汚染されており、焙煎（空気中での燃焼）で放出される。このような処理では、ヒ化物は三酸化ヒ素に変換され、これは高温で揮発し、大気中に放出される。養鶏場や養豚場では、飼料の抗生物質として有機ヒ素化合物のロキサルソンを多用している。 ^{[17] [18]}一部の木材は、防腐剤として銅ヒ酸塩で処理されている。これらの発生源が「下流」の生物に影響を及ぼすメカニズムは不明であるが、おそらく多様である。よく引用される経路の 1 つはメチル化である。^[19]

モノメチル化酸であるメタンアルソン酸（CH ₃ AsO(OH) ₂）は、米や綿花の栽培における殺菌剤（商品名ネオアソジン）の原料です。フェニルアルソン酸（C ₆ H ₅ AsO(OH) _{2 ）の誘導体は、} 4-ヒドロキシ-3-ニトロベンゼンアルソン酸（3-NHPAAまたはロキサルソン）、ウレイドフェニルアルソン酸、 p-アルサニル酸など、家畜の飼料添加物として使用されています。これらの用途は、環境に可溶性のヒ素を導入するため、議論を呼んでいます。

ヒ素は古くから毒性があることが知られているが、その毒性ゆえに、ヒ素を含む薬や薬品は医学やインチキ医療の分野で21世紀まで使われてきた。^{[20] [21]} 19世紀初頭から20世紀にかけて、亜ヒ酸ナトリウムの有毒な混合物であるファウラー液が販売された。有機ヒ素化合物サルバルサンは、ポール・エールリッヒが発見した初の合成化学療法剤であった。^[21]しかし、この治療法は長期にわたる健康上の合併症を引き起こす多くの問題を引き起こした。^[22] 1943年頃、最終的にペニシリンに取って代わられた。関連薬のメラルソプロールは、その高い毒性と致命的な副作用にもかかわらず、 現在でもアフリカ睡眠病の末期症状の治療に使用されている。

三酸化ヒ素（As ₂ O ₃）は、通常は不死で無制限に増殖できる特定の種類の癌細胞において、細胞増殖を抑制し、アポトーシス（プログラム細胞死）を誘導します^{[23] 。}オールトランスレチノイン酸との組み合わせで、前骨髄球性白血病の第一選択治療薬としてFDAの承認を受けています。

無機ヒ素とその化合物は、食物連鎖に入ると、メチル化のプロセスを経て徐々に代謝（解毒）される。^[19]メチル化は、還元的メチル化反応と酸化的メチル化反応が交互に起こることで起こり、五価ヒ素から三価ヒ素への還元と、それに続くメチル基（CH ₃）の付加によって起こる。^[24]

哺乳類では、メチル化は肝臓でメチルトランスフェラーゼによって起こり、その生成物は(CH ₃ ) ₂ AsOH（ジメチルアルシン酸）と(CH ₃ ) ₂ As(O)OH（ジメチルアルシン酸）で、それぞれ酸化状態はAs(III)とAs(V)である。^[2] ヒトにおけるヒ素のメチル化のメカニズムは解明されていないが、メチルの供給源はメチオニンであり、 S-アデノシルメチオニンの役割を示唆している。^[25] 肝臓のメチル化能力が超過するか阻害されると、毒性量への曝露が始まる。

体内に入るヒ素には、ヒ素（III）とヒ素（V）の2つの主要な形態があります。^[26]ヒ素（III）は、アクアグリセロポリンの一種であるアクアポリン7と9を介して細胞に入ります。 ^[26]ヒ素（V）化合物は、リン酸トランスポーターを使用して細胞に入ります。^{[26]ヒ素（V）は、}プリンヌクレオシドホスホリラーゼという酵素によってヒ素（III）に変換されます。^[26]これは、ヒ素（III）の方が毒性が強いものの、より容易にメチル化されるため、生体活性化ステップに分類されます。^[27]

無機ヒ素化合物をメチル化する経路は2つある。^[28]最初の経路では、Cyt19ヒ素メチルトランスフェラーゼを使用してヒ素（III）をモノメチル化ヒ素（V）化合物にメチル化する。^[26]この化合物は次に、グルタチオンS-トランスフェラーゼオメガ-1（GSTO1）を使用してモノメチル化ヒ素（III）化合物に変換される。^[26]モノメチル化ヒ素（V）化合物はその後、Cyt19ヒ素メチルトランスフェラーゼによって再度メチル化され、ジメチルヒ素（V）化合物が形成され、グルタチオンS-トランスフェラーゼオメガ-1（GTSO1）によってジメチルヒ素（III）化合物に変換される。^[26]もう一方の経路では、グルタチオン（GSH）を使用してヒ素（III）と共役してヒ素（GS） ₃複合体を形成する。^[26]この複合体は、Cyt19ヒ素メチルトランスフェラーゼを使用してモノメチル化ヒ素（III）GS複合体を形成でき、このモノメチル化GS複合体はモノメチル化ヒ素（III）と平衡状態にあります。^[26] Cyt19ヒ素メチルトランスフェラーゼは複合体をもう一度メチル化することができ、これによりジメチル化ヒ素GS複合体が形成され、これはジメチルヒ素（III）複合体と平衡状態にあります。^[26]モノメチル化およびジメチル化ヒ素化合物はどちらも尿中に容易に排泄されます。^{[27]しかし、モノメチル化化合物は、無機ヒ素化合物よりもヒト}肝細胞（肝臓）、皮膚のケラチノサイト、および気管支上皮細胞（肺）に対して反応性が高く、毒性が強いことが示されました。 ^[29]

実験動物とヒトの研究では、無機ヒ素とメチル化代謝物の両方が胎盤を通過して胎児に移行することが示されていますが、妊娠中にメチル化が増加し、発育中の生物に対して非常に保護的である可能性があるという証拠があります。^[30]

ヒ素の酵素メチル化は解毒プロセスであり、メチルヒ素、ジメチルヒ素、トリメチルヒ素にメチル化され、いずれも三価である。メチル化は哺乳類のヒ素メチルトランスフェラーゼ(AS3MT) によって触媒され、補因子S-アデノメチオニン (SAM)のメチル基をヒ素 (III) に転移する。AS3MT の相同分子は細菌に存在し、CmArsM と呼ばれる。この酵素は 3 つの状態 (リガンドなし、ヒ素 (III) 結合、SAM 結合) でテストされた。ヒ素 (III) 結合部位は通常、システイン残基のチオール基を使用する。触媒には Cys72、Cys174、および Cys224 のチオレートが関与する。 SN2反応では、SAM硫黄原子の正電荷がメチル基の炭素から結合電子を引き抜き、ヒ素の孤立電子対と相互作用してAs−C結合を形成し、SAHが残ります。^[31]

ヒトでは、ほとんどのヒ素化合物の主な排泄経路は尿です。無機ヒ素の生物学的半減期は約4日ですが、亜ヒ酸への曝露後は亜ヒ酸塩への曝露よりもわずかに短くなります。無機ヒ素に曝露されたヒトの尿中に排泄される主な代謝物は、モノおよびジメチルヒ酸と、代謝されない無機ヒ素です。^[25]

排泄のためのヒ素の生体内変換は、主に核因子赤血球2関連因子2（Nrf2）経路を介して行われます。^[32]通常の状況では、Nrf2は不活性型のケルチ様ECH関連タンパク質1（ Keap1 ）に結合しています。 ^{[33]細胞内でのヒ素の摂取とそれに続く反応で}活性酸素種（ROS）が生成されると、Nrf2は結合を解除して活性化します。Keap1はROSまたはモノメチルヒ素（III）などの求電子性ヒ素種に結合し、Nrf2の放出を誘導する反応性チオール部分を持ち、Nrf2は細胞質を通って核に向かいます。^[34]次にNrf2は抗酸化タンパク質の増加に寄与する抗酸化応答要素（ARE）と求電子応答要素（EpRE）を活性化します。^[35]これらの抗酸化タンパク質の中で特に注目すべきは、ヘムオキシゲナーゼ1（[HO-1]）、NAD(P)H-キノン酸化還元酵素1（NQO1）、およびγ-グルタミルシステイン合成酵素（γGCS）であり、これらは連携して過酸化水素などの酸化種を還元し、細胞への酸化ストレスを軽減します。γGCSの増加は、ヒ素トリグルタチオニン（As(SG) _{3 ）の生成増加を引き起こします。これは、多剤関連タンパク質1または2（} MRP1またはMRP2 ）によって取り込まれる重要な付加物であり、ヒ素を細胞から除去して胆汁中に排泄します。^[34]この付加物は、無機ヒ素に戻ることもあります。

ヒ素の排泄において特に注目すべき点は、複数のメチル化段階が起こることで、MMeAsIIIがグルタチオンペルオキシダーゼ^[37]、グルタチオン還元酵素、ピルビン酸脱水素酵素^[38] 、チオレドキシン還元酵素[39]の強力な阻害剤であるため、ヒ素の毒性が増加する可能性がある^{[36] 。}

ヒ素は世界中で死亡原因となっており、心臓、呼吸器、胃腸、肝臓、神経、腎臓の疾患を引き起こす。^{[2] [25]}

ヒ素は、 NAD ⁺によるピルビン酸のアセチル CoAへの酸化を触媒する必須代謝酵素ピルビン酸脱水素酵素 (PDH) 複合体のアロステリック阻害によって、細胞の寿命を妨げます。酵素が阻害されると、細胞のエネルギー システムが破壊され、細胞のアポトーシスエピソードが発生します。生化学的には、ヒ素はチアミンの使用を妨げ、チアミン欠乏症に似た臨床像を引き起こします。ヒ素中毒は乳酸値を上昇させ、乳酸アシドーシスを引き起こす可能性があります。

遺伝毒性には、DNA修復およびDNAメチル化の阻害が関与している。ヒ素の発がん作用は、ヒ素によって引き起こされる酸化ストレスから生じる。ヒ素の毒性が高いため、当然のことながら、ジメチルヒ素塩化物など、さまざまなヒ素化合物が化学兵器として開発されることになった。いくつかは、特に第一次世界大戦で化学兵器として使用された。この脅威により、解毒剤に関する多くの研究が行われ、ヒ素化合物と生体との相互作用に関する知識が広がった。その結果の1つが、ブリティッシュ・アンチルイス酸などの解毒剤の開発である。このような解毒剤の多くは、毒性の強い有機ヒ素化合物を毒性の低い誘導体に変換するチオラート配位子に対するAs(III)の親和性を利用している。ヒ酸塩はタンパク質のシステイン残基 に結合すると一般に考えられている。

対照的に、酸化ヒ素は急性前骨髄球性白血病（APL）の治療に承認された効果的な化学療法薬である。 ^[3]

五価ヒ素代謝物は、その類似した構造と特性のため、多くの代謝経路のリン酸基を置換することができる。^[40]リン酸のヒ酸による置換は、ヒ酸が試験管内でグルコースおよびグルコン酸と反応することで開始される。^[40]この反応により、グルコース-6-ヒ酸および6-アルセノグルコン酸が生成され、これらはグルコース-6-リン酸および6-ホスホグルコン酸の類似体として作用する。^[40]基質レベルでは、解糖系において、グルコース-6-ヒ酸はグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼの基質として結合し、また、負のフィードバックによってヘキソキナーゼを阻害する。^[40]解糖系におけるリン酸の重要性とは異なり、ヒ酸の存在は、D-グリセルアルデヒド-3-リン酸との反応により不安定な無水物生成物を形成することにより、ATPの生成を制限^[40]生成された無水物1-アルセネート-3-ホスホ-D-グリセレートは、POと比較してAs-Oの結合長が長いため、容易に加水分解されます。^{[40]ミトコンドリアレベルでは、ヒ酸は}コハク酸の存在下でADPに結合してATPの合成を切り離し、不安定な化合物を形成し、最終的にATPの純増加を減少させます。^[40]一方、亜ヒ酸（III）代謝物は、赤血球中のATP産生に限定的な影響を及ぼします。^[40]

チオール基またはスルフィドリル基を含む酵素および受容体は、亜ヒ酸（III）代謝物によって積極的に標的とされる。^[40]これらの硫黄含有化合物は通常、グルタチオンおよびアミノ酸システインである。^[40]亜ヒ酸誘導体は一般に、ヒ酸代謝物と比較して高い結合親和性を有する。^{[40]これら}の結合は、特定の代謝経路の活性を制限する。 [40]たとえば、モノメチルアルソス酸（MMA ^III）がリポ酸補因子のチオール基を標的とすると、ピルビン酸脱水素酵素（PDH）は阻害される。^{[40] PDHは}アセチルCoAの前駆体であるため、PDHの阻害は最終的に電子伝達系におけるATPの生成と糖新生中間体の生成を制限する。^[40]

ヒ素は、活性酸素種（ROS）および活性窒素種（RNS）の形成を通じて酸化ストレスを引き起こす可能性がある。 ^{[28]活性酸素種は}NADPHオキシダーゼという酵素によって生成され、NADPHから酸素に電子を移動させて、反応性フリーラジカルであるスーパーオキシドを合成する。このスーパーオキシドは反応して過酸化水素と活性酸素種を形成することができる。NADPHオキシダーゼという酵素は、ヒ素の存在下でより多くの活性酸素種を生成することができるが、これは電子移動を担うサブユニットp22phaxがヒ素によってアップレギュレーションされるためである。^{[28]活性酸素種は}小胞体にストレスを与え、折り畳まれていないタンパク質応答シグナルの量を増加させる可能性がある。 ^[28]これは炎症、細胞増殖、そして最終的には細胞死につながる。^[28]活性酸素種が細胞死を引き起こすもう一つのメカニズムは、収縮タンパク質に影響を及ぼす細胞骨格の再配置によるものである。 ^[28]

反応性窒素種は、活性酸素種がミトコンドリアを破壊すると発生します。^[28]これにより、ヒ素中毒でDNAを損傷する原因となる反応性窒素種が形成されます。 ^{[28]ミトコンドリアの損傷は、スーパーオキシドと}一酸化窒素（NO）の反応により、反応性窒素種の放出を引き起こすことが知られています。 ^{[28]一酸化窒素（NO）は、細胞の}代謝、成長、分裂、死を含む細胞調節の一部です。 ^[28]一酸化窒素（NO）は、活性酸素種と反応してペルオキシナイトライトを形成します。^[28]慢性的なヒ素曝露の場合、スーパーオキシド反応により一酸化窒素レベルが枯渇します。^[28]酵素NO合成酵素（NOS）は、L-アルギニンを使用して一酸化窒素を形成しますが、この酵素はモノメチル化ヒ素（III）化合物によって阻害されます。^[28]

ヒ素は、異数性、小核形成、染色体異常、欠失突然変異、姉妹染色分体交換、タンパク質によるDNAの架橋などのDNA修飾を引き起こすことが報告されている。^[41]ヒ素はDNAと直接相互作用せず、変異原性が低いと考えられているが、代わりに他の発がん物質の変異原性を助長することが実証されている。^{[42]例えば、紫外線処理した細胞をヒ素にさらした後、ヒ素と}紫外線の変異原性の相乗的な増加がヒトおよび他の哺乳類の細胞で観察されている。^{[43] [44]}一連の実験的観察は、ヒ素の遺伝毒性が主にその生体内変換中の活性酸素種（ROS）の生成に関連していることを示唆している。^{[45] [46] [47] ROS産生は}DNA付加物、DNA鎖切断、架橋および染色体異常を生じさせる。 ^{[48] [49] [50]}酸化損傷はDNA核酸塩基、特に8-オキソグアニン（8-OHdG）の修飾によって引き起こされ、G:CからT:Aへの変異につながる。^[51]無機ヒ素も低濃度でDNA鎖切断を引き起こす可能性がある。^[52]

DNA修復プロセスの阻害は、無機ヒ素の遺伝毒性の主なメカニズムの1つと考えられています。ヌクレオチド除去修復（NER）と塩基除去修復（BER）は、ヒ素曝露後に活性酸素によって引き起こされるDNA塩基損傷の修復に関与するプロセスです。特に、NERメカニズムはDNA二重らせんの大きな歪みを修復するための主要な経路であり、BERメカニズムは主に活性酸素によって引き起こされる一本鎖切断の修復に関与していますが、^{[53] [54] [55] [56]}無機ヒ素はBERメカニズムを抑制することもできます。^{[57] [58] [59]}

ヒ素は、体の自然免疫系および適応免疫系に非常に有害である。 ^[60]小胞体ストレス における折り畳まれていないタンパク質および誤って折り畳まれたタンパク質の量が過剰になると、折り畳まれていないタンパク質応答（UPR）が活性化され、恒常性の回復を担ういくつかの受容体の活性が増加する。^[60]イノシトール要求酵素-1（IRE1）およびタンパク質キナーゼRNA様小胞体キナーゼ（PERK）は、翻訳速度を制限する2つの受容体である。^[60]一方、折り畳まれていないタンパク質は、活性化転写因子6（ATF6）によって誘導されるシャペロンの生成によって修正される。 ^[60]誤ったタンパク質の数が増えると、アポトーシスを誘発するさらなるメカニズムが活性化する。^[60]ヒ素は、これらのタンパク質センサーの活性を高めることが明らかにされている。^[60]

小さな子どもがヒ素にさらされると、免疫抑制の原因となるヘルパーT細胞（CD4）と細胞傷害性T細胞（CD8 ）の比率が歪みます。 ^[61]さらに、ヒ素はマクロファージから分泌される炎症性分子の数も増加させます。^[61]顆粒球と単球の量が過剰になると慢性的な炎症状態になり、がんの発症につながる可能性があります。^[61]

ヒ素に結合するキレート剤として機能する分子は3つあります。これらは、ブリティッシュアンチルイス酸（BAL、ジメルカプロール）、スクシマー（DMSA）、ユニチオール（DMPS）です。^[62]

これらの薬剤が無機ヒ素をキレートすると、ヒ素は有機キレート剤と結合するため、有機形態のヒ素に変換されます。チオール基の硫黄原子がヒ素と相互作用する場所です。これは、チオール基が求核性であるのに対し、ヒ素原子が求電子性であるためです。キレート剤と結合すると、分子は排泄されるため、遊離無機ヒ素原子は体から除去されます。

他のキレート剤も使用可能であるが、ブリティッシュ・アンチ・ルイス酸（BAL、ジメルカプロール）、スクシマー（ DMSA）、（DMPS ）よりも副作用が多くなる可能性がある。DMPSとDMSAはBALよりも治療指数が高い。^[62]

これらの薬剤は、ヒ素中毒によって引き起こされる即時的な影響を指す急性ヒ素中毒に効果的です。たとえば、頭痛、嘔吐、発汗などは、即時的な影響の一般的な例です。それに比べて、慢性の毒性影響は、臓器障害のように後になって予期せず現れます。通常、現れてからでは予防するには遅すぎます。したがって、急性の毒性影響が現れたらすぐに行動を起こす必要があります。^[63]

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