急性前骨髄球性白血病

急性前骨髄球性白血病
急性前骨髄球性白血病患者の骨髄塗抹標本。特徴的な異常な前骨髄球がみられる。[1]
専門	血液学および腫瘍学
通常の発症	40歳まで[2]
原因	前骨髄球の制御不能な増殖[2]
頻度	年間約600～800人が発症（米国）[2]

急性前骨髄球性白血病（APML、APL ）は、白血球の癌である急性骨髄性白血病（AML）のサブタイプです。^{[3] APLでは、}前骨髄球と呼ばれる未熟な顆粒球が異常に蓄積します。この疾患は、レチノイン酸受容体アルファ（RARA ）遺伝子を含む染色体転座によって特徴付けられ、オールトランスレチノイン酸（ATRA、トレチノインとしても知られる）療法に対する反応性によって他の形態のAMLと区別されます。急性前骨髄球性白血病は、1957年にフランスとノルウェーの医師によって初めて超急性の致死的疾患として特徴付けられました^{[4] [5] 。 [3]}平均生存期間は1週間未満です。^[6]今日では、予後は劇的に改善しており、ある研究によると、10年生存率は約80〜90％と推定されています。^{[7] [6] [8]}

症状は一般的にAMLと類似しており、以下のような症状が考えられます。^[9]

血小板減少による出血しやすい症状には次のようなものがあります:

• 打撲（出血斑）
• 歯肉出血
• 鼻血（鼻出血）
• 歯茎からの出血
• 月経出血の増加（月経過多）
• 脳出血（脳内出血）

急性前骨髄球性白血病は、 17番染色体上のレチノイン酸受容体α（RARA）遺伝子の染色体転座を特徴とする。^[3] APL症例の95%において、 17番染色体上のRARA遺伝子は、 15番染色体上の前骨髄球性白血病遺伝子（PML）との相互転座に関与しており、この転座はt(15;17)(q22;q21)と表記される。^[3] RAR受容体は、転写の調節にレチノイン酸に依存している。 ^[3]

APL では、他に 8 つのまれな遺伝子再構成が報告されており、RARAと前骨髄球性白血病ジンクフィンガー( PLZF )、^[10] ヌクレオフォスミン、核マトリックス関連シグナル伝達および転写活性化因子 5b ( STAT5B )、タンパク質キナーゼ A 調節サブユニット 1α ( PRKAR1A )、 PAPOLAおよびCPSF1と相互作用する因子( FIP1L1 )、BCL-6 コリプレッサーまたはオリゴヌクレオチド/オリゴ糖結合フォールド含有 2A ( NABP1 ) 遺伝子が融合している。これらの再構成の一部は ATRA 感受性であるか、非常にまれであるため ATRA に対する感受性が不明である。STAT5B/RARA および PLZF/RARA は ATRA に耐性であることが知られている。^[3]

PMLとRARAの融合により、機能が変化したハイブリッドタンパク質が発現する。この融合タンパク質は、細胞DNA上の部位に強化された親和性で結合し、顆粒球の転写と分化を阻害する。これは、核コリプレッサー（NCOR）分子とヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）の相互作用を強化することによって行われる。RARAを含む染色体転座が開始イベントであると考えられているが、白血病の発症には追加の変異が必要である。^[3]

RARA/PLZF遺伝子融合により、トレチノイン療法に反応せず、標準的なアントラサイクリン化学療法にも反応しにくいAPLのサブタイプが生成され、このサブセットの患者では長期的な転帰が悪くなります。^[3]

急性前骨髄球性白血病は、血液塗抹標本または骨髄穿刺液または生検の顕微鏡検査、および特徴的な転座の発見に基づいて、他のタイプのAMLと区別することができます。末梢血塗抹標本に複数のアウエル小体を含む前骨髄球（ファゴット細胞と呼ばれる）が存在する場合、急性前骨髄球性白血病の可能性が高くなります。確定診断には、PML/RARA融合遺伝子の検査が必要です。これは、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）、蛍光in situハイブリダイゼーション、または末梢血または骨髄の従来の細胞遺伝学によって行うことができます。この変異は、 15番染色体と17番染色体の長腕の転座を伴います。まれに、細胞遺伝学的検査では検出できない潜在性転座が発生することがあります。このような場合は、PCR検査が診断を確認するために不可欠です。^[3]

APL は、ビタミン Aの酸性形態であるオールトランスレチノイン酸(ATRA、トレチノイン)に対する感受性により、白血病の中でも独特です。^[3] ATRA による治療は、NCOR-HDAC 複合体を RAR から分離し、発癌性転写因子とその異常な作用を標的とすることで、未熟な白血病性前骨髄球を成熟した顆粒球に DNA 転写および分化させます。^{[3]他の化学療法とは異なり、ATRA は}悪性細胞を直接殺しません。^[3] ATRA は白血病性前骨髄球の最終分化を誘導し、その後、分化した悪性細胞は自発的にアポトーシスを起こします。ATRA 単独では寛解を誘導できますが、同時に「従来の」化学療法を行わないと、その効果は長続きしません。^{[3] 2013年現在、同時併用化学療法の標準治療は}三酸化ヒ素となり、ATRAと併用した治療はATRA-ATOと呼ばれています。^{[12] [13]} 2013年以前は、標準治療はアントラサイクリン（例：ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン）ベースの化学療法でした。両方の化学療法は、三酸化ヒ素のほうが副作用プロファイルが良好で、患者の約90％に臨床的寛解をもたらします。^[7]

ATRA療法は分化症候群という特有の副作用を伴う。^{[14]これは}呼吸困難、発熱、体重増加、末梢浮腫の発症を伴い、デキサメタゾンで治療される。^[15]レチノイン酸症候群の病因は、分化中の前骨髄球からのサイトカイン放出による毛細血管漏出症候群に起因すると考えられている。 ^[15]

モノクローナル抗体であるゲムツズマブオゾガマイシンは、APLの治療薬として効果的に使用されてきたが^[16]、薬剤の潜在的な毒性に関する懸念から米国市場から撤退しており、現在オーストラリア、カナダ、英国では販売されていない。^{[16] [17]} ATRAと併用すると、APL患者の約84%に反応が得られ、これはATRAとアントラサイクリン系療法を受けた患者に見られる割合と同等である。^{[16]アントラサイクリン系治療よりも}心毒性が少ないため、これらの患者には好ましい可能性がある。^[16]

最近の更新によると、ATRAと三酸化ヒ素（ATO）の併用は、多くの場合、導入療法に好まれており、従来の化学療法と比較して副作用が少なく、少なくとも同等の有効性が得られる。^[18]再発の場合、選択肢にはATOまたは標的薬ゲムツズマブオゾガマイシン（マイロターグ）による再治療が含まれる。^[19]

安定寛解が誘導された後、以前の標準治療は、メトトレキサート、メルカプトプリン、ATRAによる維持化学療法を2年間受けることでした。^[20]相当数の患者が、地固め療法を行わずに再発しました。^[15] 2000年の欧州APL研究では、地固め化学療法（ATRAは含まない）を受けなかった患者の2年再発率は27％であったのに対し、地固め療法を受けた患者では11％でした（p<0.01）。^[21]同様に、2000年の米国APL研究では、ATRA維持療法を受けた患者の生存率は61％であったのに対し、ATRA維持療法を受けなかった患者ではわずか36％でした。^[22]

しかし、2013年に標準治療となったATRA-ATO後の強化療法に関する最近の研究では、この治療後の低リスク患者では維持療法は不要である可能性があることが判明しましたが、これは議論の余地があります。^[13]

三酸化ヒ素（As ₂ O ₃）は現在、再発性/難治性疾患の治療薬として評価されています。三酸化ヒ素による寛解が報告されています。^[23] 研究では、ヒ素が核小体を再編成し、変異型PML-RAR融合タンパク質を分解することが示されています。^[23 ]ヒ素はまた、カスパーゼ活性を高め、それがアポトーシスを誘導します。^[23]ヒ素は、高リスク患者の再発率を低下させます。^[24]日本では、合成レチノイドであるタミバロテンが、ATRA耐性APLの治療薬として認可されています。^[25]

いくつかの証拠は、 APLの治療におけるバルプロ酸やボリノスタットなどのヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の潜在的な治療的有用性を裏付けている。 ^{[26] [27] [28]ある研究によると、シナモン抽出物は急性骨髄性白血病}HL-60細胞のアポトーシス過程に効果があるという。^[29]

予後は、他の白血病に比べて概して良好である。他の白血病に比べて発症が急性であるため、早期死亡が比較的多い。治療しない場合、生存期間の中央値は1か月未満である。非常に致命的な病気から、非常に治癒しやすい病気へと変化した。早期死亡の原因は、重度の出血が最も一般的で、頭蓋内出血であることが多い。出血による早期死亡は、医療へのアクセスが十分な国では患者の5～10％に発生し、発展途上国では患者の20～30％に発生する。出血による早期死亡の危険因子には、診断の遅れ、治療開始の遅れ、入院時の白血球数の高さなどがある。 ^{[30]治療の進歩にもかかわらず、早期死亡率は比較的一定のままであり、これは}スタンフォード大学のスコット・マクレラン、ブルーノ・メデイロス、アッシュ・アリザデを含むいくつかのグループによって説明されている。^[31]

再発率は極めて低い。寛解後の死亡のほとんどは二次悪性腫瘍など他の原因によるもので、ある研究では患者の8%に二次悪性腫瘍が発生した。この研究では、二次悪性腫瘍が死亡の41%、心臓病が29%を占めた。生存率は6.3年で88%、7.9年で82%であった。^[32]

別の研究では、10年生存率は約77％と推定されました。^[7]

急性前骨髄球性白血病はAML症例の10～12％を占める。^[16]平均年齢は約30～40歳で^[33] 、 AMLの他のサブタイプ（70歳）よりもかなり若いが、高齢者集団におけるAPLは特異な特徴を有する。^[34]発症率はラテンアメリカや南ヨーロッパ出身者で高い。 [ ^35]また、トポイソメラーゼII阻害剤（アントラサイクリンやエトポシドなど）による治療を受けている患者では、これらの薬剤の発がん作用により二次悪性腫瘍として発生することもあり、そのような患者の大多数は乳がん患者である。 ^{[36] [37] [38]} APL患者の約40％は、長期転帰に影響を与えないと思われるトリソミー8やイソ染色体17などの染色体異常も有する。 ^[3]

• Sanz, Miguel A.; Grimwade, David; Tallman, Martin S.; Lowenberg, Bob; Fenaux, Pierre; Estey, Elihu H.; Naoe, Tomoki; Lengfelder, Eva; Büchner, Thomas; Döhner, Hartmut; Burnett, Alan K.; Lo-Coco, Francesco (2009). 「急性前骨髄球性白血病の管理：欧州白血病ネットを代表する専門家パネルからの推奨事項」Blood . 113 (9): 1875–1891. doi : 10.1182/blood-2008-04-150250 . hdl : 1765/18239 . PMID  18812465.
• PDQ成人治療編集委員会（2002～2020年）。「成人急性骨髄性白血病治療（PDQ®）：患者版」 。成人急性骨髄性白血病治療（PDQ®）。米国国立がん研究所。PMID  26389377。