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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | FBXL3、FBL3、FBL3A、FBXL3A、F ボックスおよびロイシンリッチリピートタンパク質 3、F ボックスおよびロイシンリッチリピートタンパク質 3、IDDSFAS | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：605653; MGI : 1354702;ホモロジーン: 8127;ジーンカード：FBXL3; OMA :FBXL3 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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FBXL3はヒトとマウスの遺伝子であり、Fボックス/LRRリピートタンパク質3（FBXL3）をコードしています。 [5] [6] FBXL3はFボックスタンパク質ファミリー のメンバーであり、 SCF ユビキチンリガーゼ複合体の4つのサブユニットの1つを構成しています。 [7]
FBXL3タンパク質は、CRY1およびCRY2タンパク質に結合してSCF複合体によるポリユビキチン化とそれに続くプロテアソームによる分解を促進することで、哺乳類の分子概日リズムの生成を担う負のフィードバックループに関与している。[8] [9] [10]
発見
Fbxl3遺伝子の機能は、2007 年にMichele Pagano、Joseph S. Takahashi、Patrick Nolan 博士、Michael Hastings がそれぞれ率いる 3 つのグループによって独立して特定されました。Takahashi は、順方向遺伝学 N-エチル-N-ニトロソ尿素(ENU)変異誘発法を使用して、さまざまな概日活動を持つマウスをスクリーニングし、Fbxl3遺伝子のOvertime ( Ovtm ) 変異体を発見しました。[9] Nolan は、変異誘発マウスの車輪活動行動を評価する順方向スクリーニングによって、Fbxl3変異After hours ( Afh ) を発見しました。 [10]マウスで特定された表現型は、FBXL3 タンパク質が CRY タンパク質の分解を誘導することによりCLOCKと BMAL1 タンパク質ヘテロ二量体の再活性化に必要であることを発見した Pagano によって機構的に説明されました。[8]
時間とともに
Ovtmのホモ接合変異を持つマウスは、26時間の固有周期で自由に走ります。Overtimeは、 CRYに結合するFBXL3の領域でイソロイシンがスレオニンに置換されることによって引き起こされる機能喪失変異です。この変異を持つマウスでは、タンパク質PER1とPER2のレベルが低下しますが、CRYタンパク質のレベルは野生型マウスと変わりません。CRYタンパク質レベルの安定化は、 Per1とPer2の転写と翻訳の継続的な抑制につながります。[9]
営業時間外
After-hours変異は、 358番目のシステインがセリンに置換された変異である。Overtimeと同様に、この変異はFBXL3がCRYに結合する領域で発生する。Afh変異のホモ接合マウスの自由走行時間はおよそ27時間である。Afh変異はCRYタンパク質の分解速度を遅らせ、PER2タンパク質の転写に影響を与える。[8] [10]
翻訳:
Fbxl3に最も近い相同体はFbxl21で、これも CRY1 および CRY2 タンパク質に結合します。主に細胞質に局在するFbxl21 は、 CRY タンパク質を分解するのではなく、ユビキチン化して安定化させることでFbxl3の作用に拮抗すると考えられています。 [11] FBXL21 は主に視交叉上核で発現しており、これは哺乳類のマスターペースメーカーとして機能する脳の領域です。[12]
特徴
ヒトFBXL3遺伝子は、 13番染色体の長腕の22.3番の位置にあります。[11] [13]このタンパク質は428個のアミノ酸で構成され、質量は48,707ダルトンです。[14] FBXL3タンパク質には、タンパク質間相互作用を媒介する40個のアミノ酸モチーフと、基質認識に使用されるいくつかのタンデムロイシンリッチリピートを特徴とするFボックスドメインが含まれています。ユビキチン化に関与する8つの翻訳後修飾部位と、リン酸化に関与する4つの部位があります。FBXL3タンパク質は主に核に局在しています。これは、SKP1-CUL1-Fボックスタンパク質と呼ばれるユビキチンリガーゼ複合体の4つのサブユニットの1つであり、タンパク質CUL1、SKP1、およびRBX1が含まれます。[13] [15]
関数
FBXL3 タンパク質は、哺乳類の分子概日リズムの負のフィードバック ループで役割を果たします。PER および CRY タンパク質は、転写因子 CLOCK および BMAL1 を阻害します。PER および CRY の分解は、CLOCK および BMAL1 タンパク質ヘテロ二量体の阻害を防ぎます。核内では、FBXL3 タンパク質は CRY1 および CRY2 をポリユビキチン化の対象とし、これがプロテアソームによるタンパク質の分解を引き起こします。[8] FBXL3-CRY2 複合体の結晶構造は、FBXL3 が CRY2 のフラビン アデニン ジヌクレオチド(FAD) 補因子ポケットをF ボックス タンパク質のC 末端で占有して CRY2 に結合し、CRY2 タンパク質上の PER 結合インターフェイスを埋め込むことを明らかにしています。[16]
The FBXL3 protein is also involved in a related feedback loop that regulates the transcription of the Bmal1 gene. Bmal1 expression is regulated by the binding of REV-ERBα and RORα proteins to retinoic acid-related orphan receptor response elements (ROREs) in the Bmal1 promoter region. The binding of the REV-ERBα protein to the promoter represses expression, while RORα binding activates expression.[17] FBXL3 decreases the repression of Bmal1 transcription by inactivating the REV-ERBα and HDAC3 repressor complex.[18]
The FBXL3 protein has also been found to cooperatively degrade c-MYC when bound to CRY2. The c-MYC protein is a transcription factor important in regulating cell proliferation. The CRY2 protein can function as a co-factor for the FBXL3 ligase complex and interacts with phosphorylated c-MYC. This interaction promotes the ubiquitination and degradation of the c-MYC protein.[19]
Interactions
FBXL3 has been shown to interact with:
References
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