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ニューロンPASドメインタンパク質2（NPAS2）は、PASタンパク質4（MOP4）のメンバーとしても知られ、ヒトではNPAS2遺伝子によってコードされる転写因子タンパク質です。[ 5 ] [ 6 ] NPAS2はCLOCKのパラログであり、両方とも哺乳類の概日リズムの維持に関与する重要なタンパク質です。[ 7 ]脳内では、NPAS2は哺乳類の概日リズムの発生と維持に機能します。より具体的には、NPAS2は、概日リズムの制御を担う脳領域である視交叉上核（SCN）における負のフィードバックループでの役割を通じて、コアクロック遺伝子とクロック制御遺伝子の転写と翻訳を活性化します。[ 8 ]
哺乳類およびマウスのNpas2遺伝子は、1997年にSteven McKnight博士の研究室で初めて配列決定され、Yu-Dong Zhouらによって発表されました[ 9 ] [ 10 ] 。マウスおよびヒトのNPAS2をコードする遺伝子のcDNAが単離され、配列決定されました。RNAブロッティングアッセイを使用して、マウスの脳および脊髄組織におけるこの遺伝子の選択的存在が実証されました。in situハイブリダイゼーションは、マウス脳におけるNpas2 mRNAの分布パターンが広範囲かつ複雑であり、Npas1の分布とはほとんど重複していないことを示しました[ 10 ]。
Ramasamyら（2015）はヒト精巣の免疫組織化学を用いて、精巣の精細管内の生殖細胞とライディッヒ細胞の間質空間の両方にNPAS2タンパク質が存在することを発見した。[ 10 ]
Npas2遺伝子は染色体2のq13バンドに位置する。 [ 10 ]この遺伝子は176,679塩基長で、25個のエクソンを含む。[ 11 ]予測される824アミノ酸からなるヒトNPAS2タンパク質は、マウスNpas2と87%の配列同一性を示す。[ 10 ]
Npas2遺伝子は染色体1の17.98センチモルガンの位置にあり、169,505塩基長であることがわかっている。[ 12 ]
NPAS2タンパク質は、基本ヘリックス・ループ・ヘリックス（bHLH）-PAS転写因子ファミリーの一員であり、視交叉上核（ SCN）で発現している。NPAS2はPASドメイン含有タンパク質であり、自身のタンパク質間（PAS）結合ドメインを介して他のタンパク質と結合する。パラログであるCLOCK（別のPASドメイン含有タンパク質）と同様に、NPAS2タンパク質はBMAL1タンパク質と二量体を形成し、転写/翻訳負のフィードバックループ（TTFL）に関与して、哺乳類のPerおよびCryコア時計遺伝子の転写を活性化することができる。[ 8 ] NPAS2は脳および細胞株の両方でBMAL1とヘテロ二量体を形成することが示されており、このTTFLにおけるCLOCKタンパク質との機能の類似性を示唆している。
補償は、概日リズムを調節するTTFLの重要な特徴です。BMAL1はCLOCKを補償し、CLOCKが存在しない場合、BMAL1が上方制御されて哺乳類の概日リズムを維持します。NPAS2は、CLOCK欠損マウスにおいてCLOCKの機能に類似していることが示されています。[ 8 ] Clockノックアウトマウスでは、リズムを維持するためにNPAS2が上方制御されます。[ 8 ]機能的なNPAS2タンパク質を発現しないNpas2変異マウスは、運動において依然として強力な概日リズムを維持します。しかし、CLOCK/BMAL1 TTFLのCLOCK欠損マウスと同様に、Npas2変異マウス（NPAS2/BMAL1 TTFL）は、概日周期の短縮や典型的な明暗サイクルの変化に対する反応の変化など、概日リズムに小さな欠陥があります。[ 8 ]さらに、Npas2ノックアウトマウスは睡眠障害を示し、前脳におけるmPer2の発現が低下している。[ 13 ] ClockとNpas2の両方の機能的対立遺伝子を持たないマウスは、恒常的な暗闇に置かれると不規則になり、両方の遺伝子が概日リズムの維持において重複した役割を果たしていることが示唆される。野生型マウスとClockノックアウト マウスの両方で、Npas2 の発現は同じレベルで観察され、Npas2 がClockの不在時にこれらのリズムを維持する役割を果たしていることが確認されている。[ 8 ]
Npas2は体の末梢のあらゆる場所で発現している。肝臓組織におけるその機能に特に注目が集まっており、Clock変異マウスではそのmRNAの発現が亢進している。しかし、研究によると、 SCNとは異なり、CLOCKタンパク質が存在しない末梢組織ではNpas2単独では概日リズムを維持できないことが示されている。[ 8 ]この観察結果を説明する1つの理論は、脳のニューロンは細胞間結合によって特徴づけられており、そのため近傍のニューロンの主要な時計タンパク質の欠損に反応してリズムを維持できるというものである。しかし、肝臓や肺などの末梢組織では、細胞間結合がないため、この代償機構は起こらない。CLOCK欠損SCNではNPAS2がリズムを維持できるが、CLOCK欠損末梢組織では維持できない理由に関する2つ目の理論は、末梢組織には存在しない未知の因子がSCNに存在するというものである。[ 8 ]
NPAS2欠損マウスは長期記憶障害を示すことが示されており、このタンパク質がそのような記憶の獲得に重要な役割を果たしている可能性が示唆されている。この理論は、bHLHドメインを欠損したNPAS2タンパク質を産生するレポーター遺伝子（lacZ）を挿入することによって検証された。これらのマウスは、キュー付き恐怖課題や文脈恐怖課題を含むいくつかのテストを受け、両方の課題で長期記憶障害を示した。[ 14 ]
NPAS2は以下と相互作用することが示されている：
Npas2遺伝子型は、組織サンプルからゲノムDNAを抽出して分析することで決定できます。この分析はPCR条件下で行われ、特定の変異や多型を決定するために使用できます。[ 19 ]
NPAS2タンパク質と他の概日遺伝子が、おそらく癌関連の生物学的経路の制御を介して、腫瘍形成と腫瘍増殖に関与していることを示唆する証拠が増えている。NPAS2のミスセンス多型（Ala394Thr）は、乳癌を含むヒト腫瘍のリスクと関連していることが示されている。[ 19 ]これらの知見は、概日Npas2遺伝子が癌の予後に何らかの役割を果たしている可能性を示唆する証拠を提供する。これらの結果は、乳癌と大腸癌の両方で確認されている。[ 20 ]
現在の研究では、季節性感情障害（SAD）とNPAS2、 ARNTL、CLOCKの多型に関連する一般的な気分障害との関連性が明らかになっています。これらの遺伝子は、体重や食欲などの代謝因子を介して季節変動に影響を与える可能性があります。[ 21 ] [ 22 ]
気分障害との関連が指摘されているNPAS2は、ドーパミン分解に関与していることが分かっている。これは、時計構成要素であるBMAL1とNPAS2が、マウスモノアミンオキシダーゼA（MAOA）プロモーターによって駆動されるルシフェラーゼレポーターを概日リズムで転写活性化するという観察から最初に示唆された。 [ 23 ]このことから、これら2つの時計構成要素（BMAL1とNPAS2）がMAOAの転写を直接制御していることが示唆された。[ 23 ]その後の研究では、PER2によるBMAL1/NPAS2の正の転写制御が発見された。PER2を欠損したマウスでは、MAOA mRNAとMAOAタンパク質レベルの両方が低下した。そのため、ドーパミン分解が減少し、側坐核のドーパミンレベルが増加した。これらの研究結果は、モノアミンの分解が概日時計によって制御されていることを示している。モノアミンの時計を介した調節はヒトにも関係している可能性が非常に高い。なぜなら、 Per2、Bmal1、Npas2の単一ヌクレオチド多型は、季節性感情障害や冬季うつ病と相加的に関連しているからである。[ 24 ]