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| ARNTL2 アーントル2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| エイリアス | ARNTL2、BMAL2、CLIF、MOP9、PASD9、bHLHe6、アリール炭化水素受容体核輸送体様2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：614517; MGI : 2684845;ホモロジーン: 10609;ジーンカード：ARNTL2; OMA :ARNTL2 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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アリール炭化水素受容体核転座因子様2は、Arntl2、 Mop9、[5]、 Bmal2、[6]、またはClif、[7]としても知られる遺伝子です。
Arntl2はArntlのパラログであり、どちらもショウジョウバエサイクルのホモログです。[8]ホモログは魚類[9] 、鳥類[10] 、マウス[11]やヒト[5]などの哺乳類からも分離されています。系統解析に基づいて、Arntl2は脊椎動物系統の初期にArntl遺伝子の複製から発生し、その後Arntl遺伝子コピーが急速に分岐したと提案されました。[11]遺伝子のタンパク質産物はCLOCKとNPAS2の両方と相互作用して、制御されたプロモーターのEボックス配列に結合し、それらの転写を活性化します。 [5] Arntl2は哺乳類の概日時計の正常な機能には必要ありませんが、概日時計の出力を媒介する重要な役割を果たしている可能性があります。おそらくこのため、生理機能の制御におけるArntl2の役割に関する発表された文献は比較的少ないです。
Arntl2はヒト1型糖尿病の候補遺伝子である。[12]
過剰発現研究では、ARNTL2タンパク質はCLOCKとヘテロ二量体を形成し、 Pai-1プロモーターのEボックス配列を制御します。 [7] 最近の研究では、この相互作用はARNTL/CLOCKヘテロ二量体複合体と協調している可能性があることが示唆されています。[13]
歴史
ARNTL2遺伝子は、もともと2000年にJohn B. Hogeneschら[5]により、真核生物転写因子のPASドメインスーパーファミリーの一部として、またARNTL/MOP3の相同遺伝子としてMOP9という名前で発見されました。HogeneschによるMOP9の最初の特徴付けは、MOP9タンパク質が概日リズムCLOCKタンパク質と転写活性ヘテロ二量体を形成するという点で、bHLH-PAS転写因子CLOCKのパートナーとしてのMOP9タンパク質の役割を示しました。MOP9タンパク質は、MOP3タンパク質と同様に、MOP4やHIF1αなどの低酸素誘導因子とヘテロ二量体を形成することもわかっています。MOP9遺伝子は、哺乳類の中枢概日振動子の場所である視床下部の視交叉上核（SCN）でCLOCKと共発現していることがわかりました。 MOP9 は MOP3 やCYCLEなどの遺伝子と広範な配列同一性を示し、CLOCK と二量体を形成し、MOP9 の脳特異的発現、特に SCN での発現が見られることから、Hogenesch らは、MOP9 が哺乳類の概日リズムの一部として運動活動の調節に関与していると提唱しました。MOP9 遺伝子のさらなる研究では、以前に発見された ARNTL 遺伝子と同じ形式で、ARNTL2 および BMAL2 という名前が採用されました。ARNTL/BMAL1 と同様に、概日リズムにおける BMAL2 の最も初期の発見された機能の 1 つは、BMAL2-CLOCK ヘテロ二量体の形成によるものであり、BMAL2-CLOCK と BMAL1-CLOCK の相対的なトランス活性化も、BMAL1 と BMAL2 が概日リズムにおいて区別可能で個別に重要な役割を果たすことを示しています。[14] BMAL1とBMAL2のノックアウト研究では、BMAL1がBMAL2の発現に及ぼす調節効果も実証されており[15]、BMAL2が概日リズムにおいてこれまで考えられていたよりも重要な役割を果たしている可能性があることが示唆されているが[16]、 BMAL2の役割の正確な性質はまだ完全には解明されていない。
構造
BMAL2タンパク質はPER-ARNT-SIMファミリーの基本的なヘリックスループヘリックス構造に従っており[17] 、 N末端領域にbHLH-PASドメイン、 C末端に可変領域を持っています。[6] PASドメインは、アリール炭化水素受容体（AHR）の二量体化および結合表面として機能します。全体として、BMAL2はBMAL1と構造の多くを共有しています。[18]しかし、ヒトのBMAL2が染色体12にあることから、この遺伝子は胚内で異なる機能を持つ可能性があることが示唆されています。[17]
関数
BMAL2はCLOCKとヘテロ二量体を形成し、転写を活性化し、分子振動子の役割を果たします。BMAL1とBMAL2は正の調節因子であり、PAI-1プロモーターの近位（-565〜-560 bp）および遠位（-680〜-675 bp）Eボックスエンハンサーに結合して転写を活性化します。[13] BMAL2はBMAL1と同様に機能しますが、2009年の調査研究で相同遺伝子の親和性に違いがあることがわかりました。[19] Per2遺伝子はBMAL2-CLOCK複合体に対してより強い親和性を示し、CRY2はBMAL1-CLOCK複合体に対してより強い親和性を示しました。Per2とCRY2は両方とも複合体を阻害し、転写を負に制御します。Bmal2の真の機能はまだ完全には解明されていません。、Shielによる2010年の研究。研究によると、BMAL1ノックアウトマウスでBMAL2を過剰発現させると、運動リズムと代謝リズムが回復する。[16]同じ研究では、肝臓や肺などの末梢組織ではリズムが回復しなかった。Bmal2はBmal1を置き換えることはできず、両者は互換性がない。このタンパク質は振動子で積極的な役割を果たしているが、Bmal2はマウスの概日振動に必須ではない。
インタラクション
種の分布
BMAL2の相同遺伝子は、チンパンジー、イヌ、ウシ（ARNTL2）、マウス（Arntl2およびBmal2）、ラット（ARNTL2）など、ヒト以外の多くの哺乳類で見つかっている[22]。また、ゼブラフィッシュ[11]でも見つかっている。ARNTL2遺伝子は、ARNTL遺伝子よりも種間で大幅に異なっている。BMAL2タンパク質は、遺伝子が分岐して以来、BMAL1タンパク質の20倍の速さで分岐しており、これは、BMAL2には存在しない、BMAL1の未確認の機能を示唆している。ヒトとゼブラフィッシュのBMAL2タンパク質には、同じアミノ酸が66％しか含まれていないのに対し、ヒトとゼブラフィッシュのBMAL1タンパク質には85％含まれている。[11] BMAL2の種間で比較的有意な違いの原因を特定することは、概日時計におけるBMAL2の機能を理解する上で重要である。[11]
ノックアウト研究
概日リズムに関与する多くの遺伝子と同様に、BMAL2は BMAL1 のパラログです。しかし、2000 年の Bunger らによる研究[15]では、 Per1 / Per2、Cry1 / Cry2、Clock / Npas2などの概日リズムの他のパラログペアとは異なり、不整脈を生じさせるには、両方のパラログをノックアウトする必要はなく、どちらか一方の BMAL1 または BMAL2 のノックアウトのみが必要であることが実証されました。ただし、他の研究では、BMAL1 特異的ノックアウトも代謝と寿命に大きな影響を及ぼすことが示されています。[23] [24] Bunger らによる同じ 2000 年の研究では、BMAL1 のノックアウトによって BMAL2 の発現がダウンレギュレーションされることも示されました。 [15] Shi らによる 2010 年の研究では、 BMAL1 のノックアウトによって BMAL2 の発現がダウンレギュレーションされることが示されています。[16] は、恒常的に発現するプロモーターによってもたらされる BMAL2 発現が、Bmal1 ノックアウトマウスの運動における概日リズムと代謝表現型の両方を救済できることを発見しました。このように、BMAL1 と BMAL2 は機能的に冗長なパラログペアを形成しますが、マウスでは BMAL2 発現は BMAL1 によって制御されるため、BMAL1 をノックアウトすると、実質的に BMAL1 と BMAL2 の両方がノックアウトされ、BMAL2 がこれまで考えられていたよりも概日リズムで重要な役割を果たしている可能性があることが示されています。しかし、Shi らによるこの同じ研究[16]では、BMAL2 の過剰発現は、マウスの末梢組織で概日リズムを駆動するには最終的には不十分であることも発見されており、この研究で観察された行動リズムは、視交叉上核 (SCN)とのネットワークを介して強化された弱い分子時計に由来する可能性があることが示唆されています。
BMAL1タンパク質のC末端領域は、細胞レベルで持続的な概日リズムを生成するために重要です。この本質的に構造化されていないC末端内の2つの特定のドメインがこの機能を可能にし、BMAL1とBMAL2を区別します。概日リズムのタイミングの重要なメカニズムとしてのBMAL1トランス活性化ドメイン（TAD）の制御は、現在も研究が進められています。[25]
臨床的意義
BMAL1およびBMAL2遺伝子は、グルコース恒常性維持に役割を果たしていることが知られています。[26] 2015年の研究調査[26]では、順方向遺伝学を用いて、2型糖尿病に関連するBMAL2の遺伝子型を発見しました。BMAL2 rs7958822は多型であり、A/G、A/A、G/Gのさまざまな遺伝子型があります。この研究では、BMAL2 rs7958822 A/GおよびA/C遺伝子型の肥満男性は、2型糖尿病の有病率が高いという関連性が見つかりました。
これまでの研究では、パーキンソン病患者におけるコルチゾール合成と体温の非同期化が見つかっており、概日リズム遺伝子がこの病気に関与していることが示唆されている。[27]この研究では、RT-PCRアッセイを使用してPD患者のBMAL2遺伝子を追跡し、特に21:00と00:00に発現の変化を発見した。この背後にある分子メカニズムを見つけるにはさらなる研究が必要であるが、この結果はBMAL2と分子時計がパーキンソン病に関与していることを示唆している。
大腸がん細胞では、BMAL2の上方制御は、その後のPAI1の上方制御の結果として、腫瘍変異負荷（TMB）のより高いレベルと関連している。[28] BMAL2とTMBの関係は多くのモデルで調査されており、BMAL2発現とTMBプロモーター発現との間の正の相関関係のさらなる証拠を提供している。[29]しかし、TMBレベルに関連するBMAL2を含む概日遺伝子発現の予測能力を調査する研究にはまだギャップがある。
参照
- アーントル（Bmal1）
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外部リンク
- ARNTL2+タンパク質、+ヒト、米国国立医学図書館医学件名表(MeSH)
- UCSC ゲノム ブラウザのヒト ARNTL2 ゲノムの位置と ARNTL2 遺伝子の詳細ページ。
- PDBe-KBのUniProt : Q8WYA1 (アリール炭化水素受容体核輸送体様タンパク質 2)のPDBで入手可能なすべての構造情報の概要。