ジョン・B・ホーゲネシュ

ジョン・B・ホーゲネシュ（1967年5月29日生まれ）は、アメリカの時間生物学者であり、シンシナティ小児病院医療センターの小児科教授である。彼の研究の主な焦点は、概日行動の理解を深めるために、ゲノムと計算の観点から哺乳類の時計遺伝子のネットワークを研究することであった。彼は現在、シンシナティ小児病院医療センターの時間生物学センターの副所長、オハイオ州の著名な学者、および周産期生物学部門と免疫生物学部門の小児科教授である。

ホーゲネスチは1967年5月29日、オランダのロッテルダムで生まれました。彼はフロリダ州ゲインズビルで、父のティオ・E・ホーゲン＝エッシュと母のシェリル・H・セントジョージによって育てられました。^[1]両親はともに南カリフォルニア大学で働いています。彼の父親は高分子化学者、^[2]母親は精神医学と行動科学の臨床インストラクターです。^{[3] [4]兄のトム・ホーゲン＝エッシュは}カリフォルニア州立大学ノースリッジ校で政治学と都市研究の教授を務めています。^{[5] [6]}ジョンは長年のパートナーであるケリー・シリングと結婚しており、シンシナティ地域に住んでいます。

ホーゲネシュは1989年に南カリフォルニア大学で歴史学の学士号を取得し、続いて1991年に生物学の理学士号を取得しました。 1992年秋、講義でショウジョウバエの時計について学んだ後、ジョセフ・タカハシから時間生物学の研究を始めました。 ^[6] 1999年、ホーゲネシュはノースウェスタン大学シカゴキャンパスで神経科学の博士号を取得し、基本的なヘリックスループヘリックス（BHLH）とPASタンパク質ドメインを持つ転写因子を研究しました。^{[7]ホーゲネシュは、現在ウィスコンシン大学マディソン校で}腫瘍学の教授であり、分子環境毒性学大学院プログラムのディレクターであるクリス・ブラッドフィールドの指導を受けました。^[8]ノバルティス研究財団のゲノミクス研究所でスティーブ・A・ケイ博士のもとでポスドク研究員として機能ゲノミクスの研究を続けました。^[6]

1997 年 3 月、ホゲネシュはノースウェスタン大学のクリストファー ブラッドフィールド研究室で神経科学の大学院生として学んでいたとき、学位論文執筆中に基本ヘリックス ループ ヘリックス PAS (bHLH-PAS) ドメイン スーパーファミリーの 5 つの転写因子を発見しました。 ^[9]これらの転写因子は当初 MOP1-5 と名付けられました。^{[10]ホゲネシュはその後、BMAL1 または}ARNTLとして知られる MOP3 の特性評価を行い、1998 年に、bHLH-PAS 転写因子CLOCKのパートナーとしての MOP3 の役割が哺乳類の概日時計の機能に不可欠であることが明らかになりました。BMAL1 と CLOCK は、現在最もよく知られている 2 つの bHLH-PAS ドメイン転写因子です。^[11]その後の研究で、Bmal1 はヒトの概日時計が機能しない唯一の時計遺伝子であることが明らかになりました。^[12]

BMAL1は概日時計の正の要素として機能します。CLOCKとヘテロ二量体を形成し、マウスのPeriodやCryptochromeなどのEボックス配列を含む標的遺伝子の転写を開始します。BMAL1:CLOCK複合体はPER:CRYヘテロ二量体の蓄積によって抑制されます。^[11]

1999年に博士号を取得した後、ホーゲネスチは博士課程の指導者であるクリストファー・ブラッドフィールドに従ってウィスコンシン大学マディソン校に移り、博士研究員として彼の研究室に留まりました。この間、ホーゲネスチは博士号の研究のフォローアップに専念しました。^[13]

1999年後半、彼はスティーブ・A・ケイとピーター・G・シュルツのポスドク研究員になった。ケイはカリフォルニア大学サンディエゴ校とスクリプス研究所に勤務し、シュルツはスクリプス研究所に勤務しながら、カリフォルニア州ラホヤにあるノバルティス研究財団（GNF）のゲノミクス研究所の創設者兼所長となった。^{[14] [15]ホーゲネシュはヒトの}トランスクリプトームとヒト、マウス、ラットのトランスクリプトームのmRNA特性に関する研究を開始し、後にGNFのゲノミクス所長としてその研究を継続した。^[16]

ホーゲネシュは2000年にGNFのゲノミクスのプログラムマネージャーとなり、2004年までそこに留まりました。^[16]在職中、彼は完全なヒトトランスクリプトームの編集と、ヒト、マウス、ラットのトランスクリプトームのmRNA特性評価を成し遂げました。^{[9] [17]}これらの引用数の多い研究は、合わせて3700回以上引用され、ゲノム生物学の分野に影響を与えてきました。^{[9] [18]}ホーゲネシュはその後、ヒトとマウスのトランスクリプトームに関する研究を遺伝子アトラスにまとめ、他のゲノム生物学者が利用できるツールとして提供しました。^[19]

さまざまな生物に存在するトランスクリプトームの特性を明らかにすることに加えて、ホゲネシュはキャリアを通じて、概日リズムで制御されている遺伝子を特定することにも時間を費やしてきました。同僚と共同で研究した結果、植物、^[20]、ハエ、^[21]、マウス、^[22]、ヒト^[23]の mRNA はすべて、広範な概日リズム制御を示していることがわかりました。哺乳類では、全遺伝子の最大 43% が概日時計に従って制御されています。^[24]概日リズムで制御されている mRNA の転写は、朝と夕方に規則的なピークを示し、^[25]これは、薬物ターゲットの制御に影響を与えます。^[26]

2004年、ホーゲネスチはカリフォルニアを離れ、フロリダ州ウェストパームビーチにあるスクリプス研究所の別の施設で教授兼ゲノム技術ディレクターとなり、トランスクリプトームの研究を続けました。^[10]ホーゲネスチは、2005年に発表された新しいRNAi遺伝子スクリーニング技術を使用した、NRONと呼ばれる非コードRNA（ncRNA）を発見した研究に貢献しました。タンパク質NFATのリプレッサーであるNRONは、転写調節に関与するncRNAのよく特徴付けられた最初の例の1つです。^{[27] [28] [29]}

2006年、ホーゲネスチはペンシルバニア大学ペレルマン医学大学院に移り、哺乳類の概日時計とゲノム機能の研究を続けています。彼の現在の研究の方向性の1つは、順方向遺伝学とゲノムスクリーニングを組み合わせて分離されたsiRNAやヘアピンRNAなどの非コードRNAの研究を取り入れることです。^{[18]彼はこの技術を}miRNAに使用して、シグナル伝達と細胞生存を調べました。^[30]

ホーゲネスチは、そのキャリアを通じて、中核的な時計メカニズムの理解に多大な貢献をしてきました。彼はキャリアの早い段階で、重要なタンパク質Bmal1 ( Arntl ) とBmal2 を発見しました。また、 Bmal1の重要な調節因子としてRora を発見したチームにも所属していました。^[31] Rora は現在、自閉症との関連性が調査中ですが、これは概日リズム調節因子としての機能に関係している可能性があります。^[32]ホーゲネスチは、ゲノムワイド RNAi スキャンを使用して、ヒトの概日リズムを調節する数百以上の遺伝子の特定にも貢献しています。^[33]最近では、コンピューターベースの新しい機械学習技術を使用して時計遺伝子候補に優先順位を付け、新しい時計遺伝子 CHRONO を発見しました。^{[34] [35]}

^{ホーゲネスチは、サッチン・パンダ[36]}のような指導を受けた科学者の助けを借りてこの分野に貢献し、 CREBシグナリング、NF-κBシグナリング、TRPチャネル、メラノプシンシグナリング、細胞型特異的スプライシング、非コードRNA機能、RNA-seq法とマッピングアルゴリズムなど、幅広いトピックをカバーするさまざまな論文で25人以上の科学者と共同研究を行ってきました。^[37]

ホーゲネスは、 Gene Wikiと呼ばれるプロジェクトを通じて、時間生物学コミュニティに遺伝子に関するWikipediaページの作成を促しました。その結果、 ARNTLなどの概日時計に関与する遺伝子に関するページや、インゲボルグ・ベリングのような時間生物学者に関するページが作成されました。^[6]

彼はまた、遺伝子アトラスの作成にも尽力しました。このプロジェクトでは、ホゲネシュが運営するCircaデータベースと呼ばれるデータベースを使用しており、さまざまな組織における遺伝子の活動時間をリストしています。^[24]オープンソースのデータベースであるため、生物学者や製薬研究者はさまざまな遺伝子やmRNAのピーク時間を特定し、薬物治療のターゲットに使用することができます。

2014年10月、ホゲネシュは、薬剤の標的となるタンパク質の多くが概日リズムの変動を経験することを発見し、時間治療への大きな前進を遂げました。^[38] さらなる研究では、薬剤投与のタイミングに焦点を当て、医師が最も効果的で副作用の可能性が最も低いタイミングで薬を処方できるようにすることで、薬効を最適化することを目指しています。^{[39] [19] [40]}

• Hogenesch が運営する概日リズム遺伝子のデータベース