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ペラグラは、ビタミンB3（ナイアシン）の欠乏によって引き起こされる病気 です。[ 2 ]症状には、皮膚の炎症、下痢、認知症、口内炎などがあります。[ 1 ]通常、摩擦や放射線にさらされる皮膚の部位が最初に影響を受けます。[ 1 ]時間が経つにつれて、影響を受けた皮膚は黒ずんだり、硬くなったり、剥がれたり、出血したりすることがあります。[ 1 ] [ 3 ]
ペラグラの主な種類は、原発性ペラグラと続発性ペラグラの2つです。[ 1 ]原発性ペラグラは、ナイアシンとトリプトファンが不足した食事が原因です。[ 1 ]続発性ペラグラは、食事中のナイアシンをうまく利用できないことが原因で起こります。[ 1 ]これは、アルコール依存症、長期にわたる下痢、カルチノイド症候群、ハートナップ病、イソニアジドなどの多くの薬剤の結果として起こる可能性があります。[ 1 ]診断は通常、症状に基づいて行われ、尿検査が役立つ場合があります。[ 3 ]
治療はニコチン酸またはニコチンアミドの補充で行われます。[ 1 ]通常、数日以内に改善が始まります。[ 1 ]食事全般の改善もよく推奨されます。[ 3 ]皮膚が治癒する間は、日焼け止めと適切な衣服によって日光への曝露を減らすことが重要です。 [ 1 ]治療を受けなければ、死に至る可能性があります。[ 3 ]この病気は発展途上国で最も多く発生し、特にサハラ以南のアフリカでは、栄養失調に関連した貧困の病気としてよく見られます。[ 3 ]
「ペラグラ」という言葉はロンバルディア語に由来することが知られていますが、その正確な起源については議論があります。「Pell」は確かに古典ラテン語の「 pellis」（皮膚）に由来します。[ 4 ] [ 5 ] 「-agra」はロンバルディア語の「agra 」（血清やヒイラギの汁のようなもの）[ 4 ] 、またはラテン語の「-agra」 [ 5 ]に由来する可能性があります。この接尾辞はギリシャ語の「 ἄγρα」（捕獲点、狩猟用の罠）から借用された病気を表す言葉です。[ 6 ]
ペラグラの典型的な症状は、下痢、皮膚炎、認知症、そして死（4つのD）である。[ 7 ]
より包括的な症状リストには以下が含まれます。
J. フロスティグスとトム・スパイスは、クリアリーとクリアリー[ 8 ]によると、ペラグラのより具体的な心理的症状を次のように説明した。
臨床症状とは無関係に、血中トリプトファン濃度や尿中代謝物（例えば、2-ピリドン/ N-メチルニコチンアミド比が2未満、または赤血球中のNAD / NADP比）によってペラグラを診断することができる。ニコチンアミド（250～500mg/日）またはニコチンアミド強化食品の投与後に症状が急速に改善することで診断が確定する。[ 10 ]
ペラグラはいくつかのメカニズムによって発症するが、古典的な原因としてはナイアシン（ビタミンB3）欠乏症が挙げられ、その結果ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD）が減少する。NADとそのリン酸化型であるNADPは多くの身体プロセスに必要な補因子であるため、ペラグラの病理学的影響は広範囲に及び、治療しなければ死に至る。
最初のメカニズムは、ナイアシンの単純な食事性欠乏です。2番目は、肉、鶏肉、魚、卵、ピーナッツに含まれる必須アミノ酸であるトリプトファンの欠乏が原因である可能性があります[ 3 ] [ 11 ]。トリプトファンは、体がナイアシンを作るために使用します。3番目は、ロイシンの過剰が原因である可能性があります。ロイシンはキノリン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ（QPRT）を阻害し、ニコチン酸からニコチンアミドモノヌクレオチド（NMN）への生成を阻害し、ペラグラのような症状を引き起こします[ 12 ] 。
食事中のナイアシンやトリプトファンの吸収を阻害し、ペラグラを引き起こす病態もあります。空腸や回腸の炎症は栄養吸収を阻害し、ペラグラを引き起こす可能性があり、これはクローン病によって引き起こされることもあります。[ 13 ]胃腸瘻造設術もペラグラを引き起こす可能性があります。[ 13 ]慢性アルコール中毒も吸収不良を引き起こす可能性があり、ナイアシンやトリプトファンがすでに少ない食事と相まってペラグラを引き起こします。[ 13 ]ハートナップ病はトリプトファンの吸収を低下させ、ペラグラを引き起こす遺伝性疾患です。
タンパク質代謝の変化もペラグラ様の症状を引き起こす可能性があります。その一例として、カルチノイド症候群が挙げられます。この疾患では、消化管に沿って発生した神経内分泌腫瘍がセロトニン産生の供給源としてトリプトファンを使用するため、ナイアシン合成に利用できるトリプトファンが制限されます。正常な人では、食事から摂取したトリプトファンのわずか1%しかセロトニンに変換されませんが、カルチノイド症候群の患者では、この値が70%にまで増加する可能性があります。したがって、カルチノイド症候群はナイアシン欠乏症を引き起こし、ペラグラの臨床症状を引き起こす可能性があります。抗結核薬はビタミンB6に結合してナイアシン合成を減少させる傾向があります。これは、ビタミンB6（ピリドキシン）がトリプトファンからナイアシンへの反応に必要な補因子であるためです。
いくつかの治療薬がペラグラを引き起こす可能性があります。これらには、抗生物質のイソニアジド（ビタミンB6に結合して不活性化し、ナイアシン合成に使用できなくなるため、利用可能なビタミンB6を減少させる） [ 14 ]、クロラムフェニコール、抗がん剤のフルオロウラシル、免疫抑制剤のメルカプトプリン[ 13 ]が含まれます。
ペラグラは治療しないと4～5年以内に死に至る可能性があります。[ 3 ]治療にはニコチンアミドが用いられます。ニコチンアミドはニコチン酸と同じビタミン機能と類似した化学構造を持ちますが、毒性は低くなっています。ニコチンアミドの投与頻度と投与量は、病状の進行度によって異なります。[ 15 ]
ペラグラは、トウモロコシを主食とする南米の農村部など、食物エネルギーの大部分をトウモロコシから得ている人々に多く見られます。トウモロコシがニシュタマリゼーションされていない場合、トリプトファンとナイアシンの供給源としては不十分です。ニシュタマリゼーションはナイアシン欠乏症を改善し、トウモロコシを栽培するネイティブアメリカンの文化、特にメキシコと中央アメリカ諸国で一般的な慣習となっています。トウモロコシの生育サイクルに倣って、症状は通常春に現れ、夏には日照量が増えるため悪化し、翌春に再発します。ペラグラはかつて、ミシシッピ州やアラバマ州など、米国南部の貧しい州でよく見られました。肉中心の冬の食生活の後、春に周期的に現れることから「春の病気」として知られていました（特に脆弱な子供たちの間で発生した場合）。また、ジョセフ・ゴールドバーガー博士の研究によると、刑務所や孤児院の居住者の間でも見られました。[ 16 ]
ペラグラはアフリカ、インドネシア、中国でよく見られます。裕福な社会では、臨床ペラグラの患者のほとんどは貧困層、ホームレス、アルコール依存症、または食事を拒否する精神疾患患者です。[ 17 ]ペラグラはソ連の強制労働収容所（グラグ）の囚人の間でよく見られました。さらに、ペラグラは微量栄養素欠乏症であるため、難民やその他の避難民の集団は、彼らの特異な長期居住状況と食糧援助への依存のために頻繁に影響を受けます。難民は通常、提供される限られたビタミンB3源、多くの場合ピーナッツ（アフリカでは、バンバラピーナッツやハウサピーナッツなどの地元の主食である落花生の代わりに供給される場合があります）に頼っています。食糧援助の栄養成分と分配の不安定さが、避難民のペラグラの原因となる可能性があります。2000年代には、アンゴラ、ジンバブエ、ネパールなどの国で発生しました。[ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]特にアンゴラでは、最近の報告によると、2002年以降ペラグラの発生率は同様で、女性の0.3%、子供の0.2%に臨床的ペラグラが見られ、未処理のトウモロコシの大量摂取に関連して女性の29.4%、子供の6%にナイアシン欠乏症が見られる。[ 20 ]
オランダやデンマークなどの他の国では、ナイアシンを十分に摂取している場合でも、症例が報告されています。この場合、欠乏症は貧困や栄養失調だけでなく、アルコール依存症、薬物相互作用（向精神薬、細胞増殖抑制薬、抗結核薬、鎮痛薬）、HIV、ビタミンB2およびB6欠乏症、またはハルトナップ病やカルチノイド腫瘍などの吸収不良症候群に続発して発生する可能性があります。[ 20 ] [ 7 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]
トウモロコシを最初に栽培化したネイティブアメリカンの農耕民は、ニシュタマリゼーションという方法でトウモロコシを調理しました。これは、穀物を石灰などのアルカリ溶液で処理する方法です。ニシュタマリゼーションはナイアシンを栄養として利用しやすくし、ペラグラを予防します。 [ 24 ]トウモロコシが世界中で栽培され、ニシュタマリゼーションせずに主食として食べられるようになると、ペラグラが一般的になりました。
ペラグラは、1735年にスペインでガスパール・カサルによって皮膚への影響について初めて記述されました。彼は、この病気は手、足、首などの露出した皮膚の部分に皮膚炎を引き起こし、病気の原因は栄養不良と大気の影響であると説明しました。[ 25 ]彼の友人フアン・セビジャーノによって1762年に出版された彼の著作は、Historia Natural y Medicina del Principado de AsturiasまたはAsturias 公国の自然と医学の歴史(1762) と題されました。これにより、この病気は「アストゥリアスらい病」として知られるようになり、症候群の最初の近代的な病理学的記述として認識されています。[ 26 ]これは北イタリアの風土病であり、ミラノのフランチェスコ・フラポリによってロンバルディアから名付けられました ( #語源を参照)。 1880年代までにイタリアで10万人以上がペラグラに罹患したため、この病気をどのように分類するか（壊血病、象皮病、あるいは何か新しい病気として）やその原因について激しい議論が巻き起こった。19世紀、ルーセルはフランスでトウモロコシの消費を制限するキャンペーンを開始し、フランスではこの病気を根絶したが、ヨーロッパの多くの農村地域では依然として風土病として残っていた。[ 27 ]ペラグラの発生はトウモロコシが主要な食料作物である地域で発生したため、19世紀後半にチェーザレ・ロンブローゾが提唱した最も説得力のある仮説は、トウモロコシが有毒物質を運んでいるか、あるいは病原体を運んでいるというものだった。[ 28 ]ロンドン熱帯医学学校で働いていたイギリス系イタリア人の医師、ルイ・サンボンは、ペラグラはマラリアのように昆虫によって運ばれると確信していた。その後、トウモロコシが主要な食糧作物であるメソアメリカ地域でペラグラの発生が見られなかったことから、研究者たちは同地域の加工技術を調査するようになった。
ペラグラは19世紀後半にアメリカ南部で流行するまで、主にヨーロッパで研究されていました。[ 29 ] [ 30 ] 1900年代初頭、ペラグラはアメリカ南部で流行規模に達しました。[ 30 ] 1906年から1940年の間に、300万人以上のアメリカ人がペラグラに罹患し、10万人以上が死亡しましたが、食事にナイアシンが強化された直後に流行は収束しました。[ 31 ] 1915年の最初の10か月間にサウスカロライナ州でペラグラにより死亡した人は1,306人でした。1916年には10万人の南部人が罹患しました。当時、科学界はペラグラはトウモロコシに含まれる細菌または未知の毒素によって引き起こされる可能性が高いと考えていました。[ 31 ]
サウスカロライナ州スパルタンバーグにあるスパルタンバーグ・ペラグラ病院は、米国で初めてペラグラの原因究明を目的とした施設でした。1914年に米国公衆衛生局 への特別議会予算により設立され、主に研究のために設置されました。1915年、米国公衆衛生局長官からペラグラの研究を命じられたジョセフ・ゴールドバーガー博士は、孤児院や精神病院でのペラグラの発生を観察することで、ペラグラが食事と関連していることを示しました。ゴールドバーガーは、6歳から12歳までの子供（孤児院ではそれより年上または年下の子供は除く）と精神病院の患者（医師や看護師は除く）がペラグラに最もかかりやすいようだと指摘しました。[ 32 ] [ 33 ]ゴールドバーガーは、肉、牛乳、卵、豆類の不足が、これらの特定の集団をペラグラにかかりやすくしているという理論を立てました。これらの施設で提供される食事を「新鮮な動物性タンパク質食品と豆類タンパク質食品を大幅に増やす」ことで変更することにより、ゴールドバーガーはペラグラを予防できることを示した。[ 32 ] 1926年までに、ゴールドバーガーはこれらの食品、または少量のビール酵母を含む食事がペラグラを予防することを確立した。[ 34 ]
ゴールドバーガーは11人の囚人を対象に実験を行った（1人は前立腺炎のため除外された）。実験前、囚人たちはミシシッピ州のランキン刑務所農場で全囚人に与えられていた刑務所食を食べていた。[ 35 ]ゴールドバーガーは囚人たちに、グリッツ、シロップ、粥、ビスケット、キャベツ、サツマイモ、米、ケール、砂糖入りコーヒー（ミルクなし）という制限食を与え始めた。典型的な皮膚病変は白人の方が見やすく、この集団は病気にかかりにくいと考えられていたため、健康な白人男性のボランティアが選ばれた。したがって、この病気が栄養不足によって引き起こされるという最も強力な証拠が得られると考えられた。被験者は軽度ではあるが典型的な認知症状と胃腸症状を経験し、この穀物ベースの食事の5か月以内に、11人の被験者のうち6人にペラグラの確定診断に必要な皮膚病変が現れた。病変は最初に陰嚢に現れた。[ 36 ]囚人たちはペラグラの診断が確定した直後に釈放されたため、ゴールドバーガーは食事誘発性ペラグラの影響を実験的に逆転させる機会を与えられなかった。[ 35 ] 1920年代、彼はペラグラの原因を、当時の医学的見解が示唆するような感染症ではなく、農村部のトウモロコシを主食とする食生活に結びつけた。[ 36 ] [ 37 ]ゴールドバーガーは、南部の農民の間でペラグラの根本原因は貧困による限られた食生活であり、社会改革と土地改革によってペラグラの流行は治ると信じていた。彼の改革努力は実現しなかったが、米国南部での作物の多様化とそれに伴う食生活の改善により、ペラグラのリスクは劇的に減少した。 [ 38 ]ゴールドバーガーは「アメリカ臨床疫学の知られざる英雄」として記憶されている。[ 39 ]彼はペラグラの原因が欠乏した栄養素であることを突き止めたが、原因となる特定のビタミンは発見しなかった。
1937年、ウィスコンシン大学マディソン校の生化学教授コンラッド・エルヴェジェムは、ビタミンB3が犬のペラグラ（黒舌として現れる）を治癒することを示した。その後、トム・スパイス博士、マリオン・ブランケンホーン、クラーク・クーパーによる研究で、ナイアシンが人間のペラグラも治癒することが確立され、タイム誌は彼らを1938年の総合科学部門の年間最優秀人物に選出した。 [ 40 ]
1900年から1950年の間に行われた研究では、ペラグラに罹患した女性の症例数は、男性の症例数の2倍であることが一貫して判明した。[ 41 ]これは、エストロゲンがアミノ酸トリプトファンからニコチン酸モノヌクレオチド（NaMN）への変換を阻害する効果によるものと考えられている。 [ 42 ]当時の研究者の中には、この違いについていくつかの説明を与えた者もいた。[ 43 ]
ギルマンとギルマンは、南アフリカ人を対象とした研究で、骨組織とペラグラを関連付けました。彼らは、ペラグラの骨格症状と栄養失調における骨の反応に関する最良の証拠をいくつか提供しています。彼らは、成人ペラグラ患者の放射線学的研究により、著しい骨粗鬆症が示されたと主張しました。ペラグラ患者では負のミネラルバランスが認められ、これは内因性ミネラル物質の活発な動員と排泄を示しており、間違いなく骨の代謝回転に影響を与えています。ペラグラ患者の半数以上に広範囲の虫歯が見られました。ほとんどの場合、虫歯は「重度の歯肉退縮、敗血症、セメント質の露出、歯の動揺」と関連していました。 [ 44 ]
ペラグラは1902年に米国で初めて報告され、「アメリカの歴史上、他のどの栄養関連疾患よりも多くの死者を出した」病気であり、1900年代初頭にはアメリカ南部で流行規模に達した。[ 30 ]貧困とトウモロコシの摂取が最も頻繁に観察された危険因子であったが、ジョセフ・ゴールドバーガーによる画期的な研究が行われるまで、正確な原因は不明であった。[ 24 ] 2017年の全米経済研究所の論文では、この病気の発生における綿花生産の役割が検討されており、有力な説の一つは、「綿花生産の拡大により、ナイアシンが豊富な食品の地元生産が駆逐され、貧しい南部の農民や製粉所の労働者が、比較的安価ではあるもののペラグラの予防に必要なナイアシンが欠乏した中西部産の製粉トウモロコシを摂取するようになった」というものである。[ 30 ]この研究は、この理論を支持する証拠を提供した。ワタミゾウムシによる綿花作物の被害（無作為に発生）のため、農家が綿花生産（非常に収益性の高い作物）を放棄し、食料作物（収益性の低い作物）に切り替えざるを得なかった地域では、ペラグラの発生率が低かった。[ 30 ]
ペラグラは、単調で制限された食事のため、孤児院や刑務所などの施設にいる脆弱な人々の間で特に発生しました。すぐに、ポトマック川とオハイオ川の南の州でペラグラが流行規模で発生し始めました。ペラグラの流行は1906年から40年近く続きました。[ 31 ]流行中にペラグラの症例が300万件、死者が10万人と推定されています。[ 24 ]
アメリカ南部におけるペラグラの流行は、綿花生産量が低迷した時期（1910年代後半から1920年代前半、大恐慌）には収束したが、綿花生産量が回復するにつれて一貫して再燃した。原因は1937年にナイアシンとの関連性が発見されるまで解明されなかった。[ 40 ]その後すぐに、自主的な食品強化と州および連邦レベルでの強制的な強化期間が続き、ペラグラによる死亡者数は継続的に減少した。1950年代までに、この病気は米国から事実上根絶された。[ 30 ]
乾燥させたトウモロコシの粒全体には、栄養価の高い胚芽と、繊維質を提供する薄い種皮が含まれています。 [ 46 ]挽いた全粒トウモロコシを使用する際には、2つの重要な考慮事項があります。
「グリッツを鍋に入れ、水で覆います。グリッツが1分間沈むのを待ち、鍋を傾けて、細かい茶こしで殻や籾殻をすくい取って捨てます。グリッツを一晩浸しておいた場合は50分、そうでない場合は90分煮ます。」[ 47 ]
トウモロコシの製粉ではアリューロン層と胚芽層が除去され、その中に含まれる（すでに少ない）生物学的に利用可能なナイアシンとトリプトファンの大部分が除去される。[ 48 ] : § 5.3 [ a ]トウモロコシ粉の製造におけるトウモロコシの製粉と脱胚芽は、もともと1901年に特許を取得し、トウモロコシ加工で胚芽から砂粒を分離するために使用されたBeall脱胚芽機の開発により可能になった。 [ 50 ]脚気の病因におけるチアミンの役割の解明に貢献したカシミール・フンクは、ペラグラの問題の初期の研究者であった。フンクは、トウモロコシの製粉方法の変更がペラグラの発生の原因であると示唆したが、[ 51 ]この件に関する彼の論文は注目されなかった。[ 31 ]
総合科学で傑出した年間最優秀男性は、ニコチン酸がヒトのペラグラの治療薬であることを発見した3人の医学研究者、シンシナティ総合病院のトム・ダグラス・スパイズ博士、シンシナティ大学のマリオン・アーサー・ブランケンホーン博士、アイオワ州ウォータールーのクラーク・ニール・クーパー博士でした。