Loading article…
生体材料とは、医療目的（治療目的（身体組織の機能の治療、増強、修復、または置換）または診断目的）のために生物系と相互作用するように設計された物質のことです。これに対応する研究分野は、生体材料科学または生体材料工学と呼ばれます。この分野は、多くの企業が新製品の開発に多額の資金を投資するなど、その歴史を通じて着実に成長してきました。生体材料科学は、医学、生物学、化学、組織工学、材料科学の要素を包含しています。
生体材料は、骨のように生物系によって生成される生物材料とは異なります。しかし、「生体材料」と「生物材料」はしばしば同義語として使われます。さらに、「バイオテリアル」という言葉は、骨や真菌バイオコンポジットなどの生物由来の材料の代替語として提案されています。また、生体材料を生体適合性があると定義する際には注意が必要です。なぜなら、生体適合性は用途によって異なるからです。ある用途に適した生体材料が、別の用途では生体適合性がない場合もあります。[ 1 ]
ナノバイオマテリアル[ 2 ]はナノマテリアルの特殊な形態であり、ナノバイオマテリアルはナノスケールの生体材料[ 3 ]であり、生物システムと積極的に相互作用し、生物構造を模倣できるため、ナノ医療の分野で一般的に使用されています[ 4 ] 。
生体材料は、天然由来のものもあれば、金属成分、ポリマー、セラミック、複合材料など、さまざまな化学的手法を用いて実験室で合成されるものもあります。生体材料は医療用途に利用されたり、医療機器に応用されたりすることが多く、生体構造や生体医療機器の全体または一部を構成し、自然な機能を実行、増強、または代替します。こうした機能は、心臓弁のように比較的受動的なものもあれば、ヒドロキシアパタイトコーティングされた股関節インプラントのように、より相互作用的な機能を持つ生物活性なものもあります。生体材料は、歯科用途、外科手術、薬剤送達にも広く用いられています。例えば、薬剤を含浸させた構造体を体内に挿入することで、薬剤を長期間にわたって徐放することが可能になります。生体材料は、移植材料として使用される自家移植、同種移植、異種移植の場合もあります。
生体材料科学は、エンジニア、化学者、医師、生化学者、臨床医などさまざまな関係者が関わるため、あらゆる科学の中で最も学際的な分野の一つとなっています。この分野は、この分野での発見とともに今も拡大し続けています。[ 7 ]生体材料という用語は、60年前には存在しなかったため、まだ比較的新しいものです。[ 8 ]生体材料は、骨格系、組織工学、歯科、整形外科などのさまざまな臨床応用で使用されるため、ますます重要になってきており、非常に必要とされています。[ 9 ]
生体材料の機能と性能をサポートする生理学的反応を誘発する、人工生体材料の能力は、生体活性として知られています。最も一般的には、生体活性ガラスや生体活性セラミックスでは、この用語は、骨伝導性または骨形成性の役割のいずれかで、埋植材料が周囲の組織と良好に結合する能力を指します。[ 10 ]骨インプラント材料は、周囲の体液に溶解しながら骨の成長を促進するように設計されていることがよくあります。[ 11 ]したがって、多くの生体材料では、良好な生体適合性と良好な強度および溶解速度が望ましいです。一般的に、生体材料の生体活性は、表面に天然のヒドロキシアパタイト層が形成される表面生体鉱化によって評価されます。今日では、限られたin vitro実験に基づいて治療環境における生体材料の分子効果を予測できる計算ルーチンの出現により、臨床的に有用な生体材料の開発が大幅に促進されています。[ 12 ]
自己組織化は、現代の科学界において、外部からの力の影響を受けずに粒子（原子、分子、コロイド、ミセルなど）が自発的に凝集する現象を表す最も一般的な用語である。このような粒子の大きな集団は、熱力学的に安定で構造的に明確な配列を形成することが知られており、これは冶金学や鉱物学で見られる7つの結晶系（例えば、面心立方格子、体心立方格子など）のいずれかを彷彿とさせる。平衡構造における根本的な違いは、それぞれのケースにおける単位格子（格子定数）の空間スケールにある。
分子自己組織化は生物系で広く見られ、多様な複雑な生物構造の基礎となっている。これには、自然界に見られる微細構造の特徴や設計に基づいた、機械的に優れた生体材料の新たなクラスも含まれる。したがって、自己組織化は化学合成やナノテクノロジーにおける新たな戦略としても注目されている。分子結晶、液晶、コロイド、ミセル、エマルジョン、相分離ポリマー、薄膜、自己組織化単分子膜はすべて、これらの技術を用いて得られる高度に秩序だった構造の例である。これらの方法の特徴は自己組織化である。[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]
空間スケールの変化によって変形や損傷のメカニズムが異なるため、ほぼすべての材料は階層構造を持つと見なすことができる。[ 16 ]しかし、生体材料では、この階層構造は微細構造に固有のものである。構造生物学の歴史におけるこの最初の例の 1 つは、アストベリーとウッズによる毛髪と羊毛の階層構造に関する初期のX 線散乱研究である。[ 17 ]例えば、骨では、コラーゲンは有機マトリックスの構成要素であり、直径 1.5 nm の三重らせんである。これらのトロポコラーゲン分子は、鉱物相 (ヒドロキシアパタイト、リン酸カルシウム)とインターカレーションされ、交互に方向を変えながららせん状にカールするフィブリルを形成する。これらの「オステオン」は骨の基本的な構成要素であり、有機相と鉱物相の体積分率の分布は約 60/40 である。
さらに複雑なレベルでは、ヒドロキシアパタイト結晶は直径約70～100 nm、厚さ1 nmの鉱物板状体である。これらはもともとコラーゲン線維間の隙間で核形成する。[ 18 ]
同様に、アワビの殻の階層構造はナノレベルから始まり、厚さ20～30 nmの有機層があります。この層は、0.5 mmの寸法の「レンガ」からなるアラゴナイト（CaCO 3の多形） の単結晶で続き、最後に約0.3 mmの層（メソ構造）で終わります。[ 19 ]
カニは節足動物であり、甲羅は鉱物化した硬い成分（脆性破壊を示す）と、主にキチンからなるより柔らかい有機成分で構成されている。脆性成分はらせん状に配列されている。これらの鉱物性の「棒状構造」（直径1μm）はそれぞれ、直径約60nmのキチンタンパク質繊維を含んでいる。これらの繊維は、殻の内側と外側をつなぐ直径 3nmの管状構造で構成されている。
生体材料は以下のような用途に使用されます。
生体材料は生体と適合していなければならず、生体適合性の問題がしばしば発生するため、製品を市場に出して臨床現場で使用する前に、これらの問題を解決する必要があります。そのため、生体材料は通常、新しい薬物療法と同様の要件を受けます。[ 25 ] [ 26 ]また、すべての製造会社は、欠陥のある製品が発見された場合に同じバッチの他の製品を追跡できるように、すべての製品のトレーサビリティを確保することが求められます。
硫酸カルシウム（α-およびβ-半水和物）は、歯科における骨移植代替物またはその結合剤として広く使用されている生体適合性材料としてよく知られており、[ 27 ] [ 28 ]骨折、骨髄炎、先天性疾患などの整形外科用途、[ 29 ]組織工学[ 30 ]および脊椎用途[ 31 ]にも使用されています。
米国では、年間25万件の弁置換手術のうち49%が機械弁の移植を伴う。最も広く使用されている弁は、二葉ディスク心臓弁またはセントジュード弁である。その仕組みは、2枚の半円形ディスクが前後に動き、両方とも血液の流れを可能にすると同時に逆流を防ぐシールを形成する能力を持つ。弁は熱分解炭素でコーティングされ、ダクロン（デュポン社のポリエチレンテレフタレートの商標名）と呼ばれる織布のメッシュで周囲の組織に固定される。このメッシュにより、弁を組み込みながら体組織が成長することができる。[ 32 ]
ほとんどの場合、人工組織は患者自身の細胞から培養されます。しかし、損傷が非常に重度で患者自身の細胞を使用することが不可能な場合は、人工組織細胞が培養されます。難しいのは、細胞が成長して組織化できる足場を見つけることです。足場の特性は、生体適合性があり、細胞が足場に接着でき、機械的に強く、生分解性であることです。成功した足場の1つは、乳酸とグリコール酸の共重合体です。[ 32 ]
前述のように、生体材料は、人体内の機能を治療、補助、または代替するために医療機器に使用されます。特定の生体材料の適用には、必要な組成、材料特性、構造、および望ましい生体内反応を組み合わせることで、望ましい機能を果たす必要があります。機能的結果を最大化するために、さまざまな望ましい特性の分類が定義されています。[ 33 ] [ 34 ]
宿主反応は、「移植された材料またはデバイスに対する宿主生物（局所的および全身的）の反応」と定義されます。ほとんどの材料は、人体と接触すると反応します。生体材料の成功は、宿主組織が異物に対して示す反応に依存します。宿主組織と生体材料との間の特定の反応は、材料の生体適合性によって生成されます。 [ 34 ] [ 35 ]
埋め込み型医療機器の生体内機能と寿命は、異物に対する身体の反応によって影響を受ける。[ 36 ]身体は、異物から宿主を保護するために、異物反応（FBR）で定義される一連のプロセスを経る。合併症や機器の故障を防ぐためには、機器と宿主組織/血液との相互作用、および宿主組織/血液と機器との相互作用を理解する必要がある。
デバイスの埋め込みによって生じる組織損傷は、FBR中に炎症反応と治癒反応を引き起こします。炎症反応は、急性期と慢性期の2つの期間で発生します。急性期は、埋め込み後数時間から数日の間に発生し、体液とタンパク質の滲出[ 37 ]と好中球反応[ 38 ]によって識別されます。急性期には、体は過剰な血液、タンパク質、単球を患部に送ることで傷を洗浄し、治癒しようとします[ 39 ] 。炎症が続くと慢性期に移行し、慢性期は単球、マクロファージ、リンパ球の存在によって分類できます[ 38 ] 。さらに、傷ついた部位を治癒するために血管と結合組織が形成されます[ 40 ] 。
生体適合性とは、さまざまな化学的および物理的条件下におけるさまざまな環境下での生体材料の挙動に関連しています。この用語は、材料がどこでどのように使用されるかを指定せずに、材料の特定の特性を指す場合があります。たとえば、材料は特定の生物においてほとんどまたはまったく免疫反応を引き起こさない可能性があり、特定の細胞タイプまたは組織と統合できる場合とできない場合があります。免疫反応を回避しようとするのではなく、免疫反応を誘導する免疫情報に基づく生体材料は、有望なアプローチの 1 つです。[ 41 ]この用語の曖昧さは、「生体材料が人体とどのように相互作用するか」、そして最終的には「これらの相互作用が医療機器(ペースメーカーや股関節置換など)の臨床的成功をどのように決定するか」についての洞察が継続的に発展していることを反映しています。現代の医療機器や人工装具は、多くの場合、複数の材料で構成されているため、特定の材料の生体適合性について話すだけでは十分ではない場合があります。[ 42 ]生体材料を体内に外科的に埋め込むと、損傷した組織の治癒を伴う生物の炎症反応が引き起こされます。移植材料の組成、インプラントの表面、疲労のメカニズム、および化学的分解に応じて、他にもいくつかの反応が起こり得ます。これらは局所的であると同時に全身的である可能性があります。これらには、免疫反応、血管結合組織によるインプラントの隔離に伴う異物反応、感染の可能性、およびインプラントの寿命への影響が含まれます。移植片対宿主病は自己免疫疾患および同種免疫疾患であり、臨床経過は様々です。急性または慢性のいずれかの形で発現し、複数の臓器や組織に影響を与え、移植中および生体適合性材料の実装中の両方で臨床診療において深刻な合併症を引き起こします。[ 43 ]
生体材料は、生体内で意図された機能を果たす一方で、他の身体組織や臓器に悪影響を与えてはならない。望ましくない臓器や組織の相互作用を防ぐために、生体材料は無毒でなければならない。生体材料の毒性とは、生体内で生体材料から放出される物質を指す。生体材料は、意図されない限り、環境に何も放出してはならない。無毒性とは、生体材料が非発がん性、非発熱性、低アレルギー性、血液適合性、非炎症性であることを意味する。[ 44 ]ただし、生体材料は、意図された目的のために毒性を持つように設計することができる。たとえば、毒性のある生体材料の応用は、生体内および生体外での癌免疫療法試験中に研究されている。毒性のある生体材料は、癌細胞を操作および制御する機会を提供する。[ 45 ]最近のある研究では、「リポソーム、ポリマー、シリカなどの高度なナノバイオマテリアルは、薬剤と免疫調節剤の同時送達において重要な役割を果たします。これらのナノバイオマテリアルベースの送達システムは、抗腫瘍免疫応答を効果的に促進し、同時に毒性副作用を軽減することができます。」と述べています。[ 46 ]これは、生体材料の生体適合性を変更して、任意の望ましい機能を生み出すことができる方法の好例です。
生分解性生体材料とは、自然の酵素反応によって分解される材料を指します。生分解性合成ポリマーの応用は1960年代後半に始まりました。[ 47 ]生分解性材料は、長期的に有害な影響のリスクが低いため、他の材料よりも優れています。生分解性材料を使用することで倫理的な進歩がもたらされるだけでなく、インプラントに使用される材料の生体適合性も向上します。[ 47 ]さまざまな生分解性生体材料を検討する際には、生体適合性を含むいくつかの特性が重要です。生分解性生体材料は、その供給源と細胞外マトリックス（ECM）の種類に応じて、合成または天然の場合があります。[ 48 ]
生体適合性材料（または生体材料）として最も一般的に使用されているもののいくつかは、その固有の柔軟性と調整可能な機械的特性のため、ポリマーです。プラスチック製の医療機器は、環状オレフィンポリマー（COP）、環状オレフィンコポリマー（COC）、ポリカーボネート（PC）、ポリエーテルイミド（PEI）、医療グレードのポリ塩化ビニル（PVC）、ポリエーテルスルホン（PES）、ポリエチレン（PE）、ポリエーテルエーテルケトン（PEEK）、さらにはポリプロピレン（PP）など、限られた種類の材料で作られることがよくあります。生体適合性を確保するため、材料が使用認証を受けるには、一連の規制された試験に合格する必要があります。これには、米国薬局方第4版（USPクラスIV）の生物学的反応性試験と、国際標準化機構10993（ISO 10993）の医療機器の生物学的評価が含まれます。生体適合性試験の主な目的は、材料の急性および慢性毒性を定量化し、使用条件下での潜在的な有害作用を判断することであり、したがって、特定の材料に必要な試験は、その最終用途（血液、中枢神経系など）に依存します。[ 49 ]
生体材料の機能性に大きな影響を与える2つの特性は、表面特性とバルク特性である。[ 50 ]
バルク特性とは、生体材料の寿命全体にわたってその材料を構成する物理的および化学的特性を指します。これらの特性は、材料が置き換える組織の物理化学的特性を模倣するように意図的に生成することができます。また、材料の原子および分子構造から生じる機械的特性でもあります。
重要なバルク特性: [ 51 ]
表面特性とは、生体材料の表面にある化学的および地形的特徴を指し、宿主の血液/組織と直接相互作用します。[ 52 ]表面工学および改質により、臨床医は生体材料と宿主の生体システムとの相互作用をより適切に制御できます。生体材料の表面は、例えば周囲の細胞との多くの重要な相互作用に関与するため、重要視されます。これは、材料が体内に挿入されたときに発生する細胞応答に関連しています。[ 53 ]生体材料科学の分野では、走査型電子顕微鏡など、多くの表面分析ツールが使用されており、医療機器の失敗または成功を予測できるため重要視されています。[ 54 ]
重要な表面特性: [ 55 ]
生体適合性認証に加えて、生体材料は医療機器内での用途に合わせて特別に設計されなければなりません。これは、特定の生体材料の挙動を左右する機械的特性に関して特に重要です。最も重要な材料パラメータの1つはヤング率Eで、これは材料の応力に対する弾性応答を表します。デバイスが体内に埋め込まれるか体外に装着されるかにかかわらず、デバイスと身体との最適な適合性を確保するには、組織とそれに接続されるデバイスのヤング率が密接に一致している必要があります。弾性率を一致させることで、インプラントと組織間の生体界面での動きや剥離を制限し、機械的故障につながる可能性のある応力集中を回避することができます。その他の重要な特性としては、材料が破壊される前に耐えられる最大応力を定量化する引張強度と圧縮強度があり、これらは体内または体外でデバイスが受ける応力制限を設定するために使用できます。用途によっては、生体材料は荷重を受けた際に破損しにくいように高強度であることが望ましい場合もありますが、他の用途では低強度の方が有利な場合もあります。生体材料デバイスの破損に対する堅牢性は、強度と剛性の慎重なバランスによって決まります。一般的に、生体材料の弾性が増加すると、引張強度は低下し、その逆もまた然りです。高強度材料が望ましくない用途の1つは神経プローブです。これらの用途で高強度材料を使用すると、硬膜と脳組織のヤング率が約500 Paであるため、デバイスが破損する前に組織が必ず破損します（荷重が加わった場合） 。これが起こると、脳に不可逆的な損傷が生じる可能性があるため、荷重が加わることが予想される場合は、生体材料は脳組織以下の弾性率と低い引張強度を持つ必要があります。[ 57 ] [ 58 ]
温度変動を受ける可能性のある埋め込み型生体材料、例えば歯科インプラントの場合、延性が重要です。材料が延性を持つ必要があるのは、引張強度が高すぎてもいけないのと同様の理由からです。延性があれば、材料は破壊することなく曲げることができ、温度変化時に組織内の応力集中も防ぐことができます。靭性という材料特性も、歯科インプラントだけでなく、人工股関節などの他の剛性のある荷重支持型インプラントにとっても重要です。靭性とは、材料が加えられた応力の下で破壊することなく変形する能力を表し、靭性が高いほど、生体材料インプラントは体内でより長く使用できます。特に、ランニング中に股関節に加わる応力のように、大きな応力や周期的な負荷応力にさらされる場合に有効です。[ 57 ]
皮膚に埋め込まれたり、皮膚に取り付けられたりする医療機器の場合、考慮すべきもう 1 つの重要な特性は曲げ剛性Dです。曲げ剛性は、デバイス表面が組織表面とどれだけ密着した接触を維持できるかを決定します。これは、組織の動き (歪み)、電気信号(インピーダンス) を測定するデバイス、または表皮エレクトロニクスのように剥離せずに皮膚に付着するように設計されたデバイスにとって特に重要です。曲げ剛性は材料の厚さhの 3 乗 ( h 3 ) に依存するため、適合性が最優先される前述の用途では、生体材料を薄い層に形成できることが非常に重要です。[ 59 ]
生体材料の分子組成は、生体材料の物理的および化学的特性を決定します。これらの組成は、生体材料が機能することを可能にする複雑な構造を作り出すため、生体材料を開発するためには、これらの組成を定義し理解する必要があります。生体材料は、生体模倣として知られるプロセスで、天然の生物を模倣するように設計できます。[ 60 ]生体材料の構造は、材料の特性と機能をよりよく理解するために、さまざまなレベルで観察できます。
生体材料の最も重要な構造特性の一つは、材料内部の原子とイオンの配置です。材料の原子構造は、原子以下のレベル、原子または分子レベル、そして原子と分子によって形成される超微細構造など、さまざまなレベルで観察できます。材料を構成する原子と分子間の分子間力が、その材料特性と化学的特性を決定します。[ 61 ]
原子以下のレベルでは、個々の原子の電気構造を観察し、他の原子や分子との相互作用を定義します。分子構造では、材料内の原子の配置を観察します。最後に、超構造では、材料の原子構造と分子構造から生成される3次元構造を観察します。材料の固体状態は、材料を構成する原子と分子間の分子内結合によって特徴付けられます。分子内結合の種類には、イオン結合、共有結合、金属結合があります。これらの結合は、材料の物理的および化学的性質を決定し、材料の種類（セラミック、金属、ポリマー）を決定します。
材料の微細構造とは、25倍を超える倍率で観察した物体、生物、または材料の構造を指します。 [ 62 ]それは、粒、孔、析出物などの形状、サイズ、分布の異なる相で構成されています。固体の微細構造の大部分は結晶性ですが、特定のポリマーなどの一部の材料は固体状態では結晶化しません。[ 63 ]
結晶構造は、イオン、原子、分子が結合して3D形状に整列した構成です。結晶構造と非晶質構造の主な違いは、構成要素の秩序です。結晶は材料内で可能な最高レベルの秩序を持ち、非晶質構造は秩序パターンの不規則性から成ります。[ 64 ]結晶構造を記述する1つの方法は、結晶格子を使用することです。結晶格子は、格子で示される構造内の繰り返し因子（単位セル）の位置の3次元表現です。[ 65 ]結晶構造には14種類の原子配置構成があり、すべてブラベー格子で表されます。
結晶構造の形成中に、さまざまな不純物、不規則性、およびその他の欠陥が形成される可能性があります。これらの不完全性は、固体の変形、急速冷却、または高エネルギー放射線によって形成される可能性があります。[ 66 ]欠陥の種類には、点欠陥、線欠陥、および刃状転位が含まれます。
マクロ構造とは、破壊時の力、剛性、曲げ、応力分布、材料の重量に影響を与える全体的な幾何学的特性を指します。材料のマクロ構造を明らかにするのに、拡大はほとんど、あるいは全く必要ありません。マクロ構造を観察すると、空洞、多孔性、気泡、層状構造、亀裂などの特性が明らかになります。[ 67 ]材料の強度と弾性率はどちらもマクロ構造とは無関係です。
生体材料は、植物や動物由来の材料のみを使用して構築することができ、人間の組織や臓器を改変、置換、または修復することができます。天然生体材料の使用は、古代エジプトの先住民が動物の皮を縫合糸として使用していた時代から行われていました。より現代的な例としては、象牙を使用した股関節置換術があり、これは1891年にドイツで初めて記録されました。[ 68 ]
実用的な天然バイオマテリアルの重要な基準：
天然バイオマテリアルの例：
生体高分子は、生物によって生成されるポリマーです。セルロースとデンプン、タンパク質とペプチド、DNAとRNAはすべて生体高分子の例であり、それぞれのモノマー単位は糖、アミノ酸、ヌクレオチドです。[ 71 ]セルロースは、地球上で最も一般的な生体高分子であり、最も一般的な有機化合物でもあります。植物物質全体の約33%はセルロースです。[ 72 ] [ 73 ]同様に、絹（タンパク質性生体高分子）は、組織工学、再生医療、マイクロ流体工学、薬物送達など、さまざまな分野で膨大な研究関心を集めています。[ 74 ] [ 75 ]
{{cite book}}: CS1メンテナンス: 場所の発行元が見つかりません (リンク){{cite book}}: CS1 maint: 複数の名前: 著者リスト (リンク){{cite book}}:|website=無視されました (ヘルプ)