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| 肝臓サポートシステム | |
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| 専門 | 肝臓病学 |
肝臓サポートシステムまたはダイアキシスは、肝臓の機能の遂行を補助する治療装置の一種です。このようなシステムは、蓄積した毒素の除去（肝臓透析）または装置への肝細胞の組み込みによる肝臓の代謝機能の追加的な代替（バイオ人工肝臓装置）に重点を置いています。ダイアキシス装置は、通常長期間使用される透析装置とは対照的に、急性治療、つまり緊急治療に使用されます。これらのシステムは、急性肝不全（ALF）または慢性肝不全の急性増悪の患者を助けるために試験されています。[1]
肝臓の主な機能には、血液から毒性物質を除去すること、血液タンパク質を製造すること、グリコーゲンの形でエネルギーを貯蔵すること、胆汁を分泌することなどがあります。これらの機能を果たす肝細胞は、病気によって死滅したり損傷したりすることがあり、その結果、以前に病気にかかった肝臓でも健康な肝臓でも見られる 急性肝不全（ALF）が発生します。
語源
肝不全
超急性肝不全および急性肝不全では、臨床像が急速に進行し、過活動循環、凝固障害、急性腎障害および呼吸不全、重度の代謝変化、脳死につながる可能性のある脳浮腫などの進行性脳症および多臓器不全がみられます。[ 2 ] [ 3]これらの症例では、肝移植（LTx）を行わない場合の死亡率は40～80％です。[4] [5] LTxはこれらの患者に対する唯一の効果的な治療法ですが、良好な結果を得るには正確な適応とタイミングが必要です。しかし、肝移植を行うための臓器が不足しているため、ALF患者の3分の1は移植を待つ間に死亡すると推定されています。[6]
一方、慢性肝疾患の患者は、静脈瘤出血、敗血症、過度のアルコール摂取などの誘発要因の後に急性肝機能不全を起こす可能性があり、急性慢性肝不全（ACLF）と呼ばれる状態につながる可能性があります。
ALF と ACLF の両方のタイプの肝不全は潜在的に可逆的であり、肝機能は障害または誘発事象が発生する前と同程度のレベルに戻る可能性があります。
LTxは、重度のALF症例の予後と生存率の改善を示しています。しかし、費用とドナー不足により、研究者は移植手術への「橋渡し」となる新しい支持療法を模索しています。患者の臨床状態を安定させること、または本来の肝機能の回復を可能にする適切な条件を作り出すことで、ALFまたはACLFの発症後に解毒と合成の両方が改善される可能性があります。[7]
バイオ人工肝臓サポートシステム、人工肝臓サポートシステム、ハイブリッド肝臓サポートシステムの 3 つの異なるタイプのサポート療法が開発されています (表 2)。
バイオ人工肝臓デバイス
| 肝臓サポートシステム | |
|---|---|
| 専門 | 内科 |
バイオ人工肝臓装置は、生きた細胞株を使用して機能不全の肝臓の解毒と合成をサポートする実験的な体外装置です。バイオ人工肝臓（BAL）Hepatassist 2000は豚の肝細胞を使用し、ELADシステムはヒト肝芽腫C3A細胞株由来の肝細胞を使用します。[19] [20]両方の技術は、劇症肝不全（FHF）において、肝性脳症のグレードと生化学的パラメータの改善をもたらします。文書化されている潜在的な副作用には、免疫学的問題（豚の内因性レトロウイルス伝染）、感染性合併症、および腫瘍の移行が含まれます。
その他の生物学的肝臓システムとしては、バイオ人工肝臓サポート（BLSS）とラジアルフローバイオリアクター（RFB）がある。これらのシステムの解毒能力は低いため、この欠点を緩和するために他のシステムと組み合わせて使用する必要がある。現在、その使用は、その適用に高い経験を持つセンターに限定されている。[21]
バイオ人工肝臓装置（BAL）は、急性肝不全（ALF）または慢性肝不全の急性期（ACLF）に苦しむ患者のための人工体外肝臓サポート（ELS）システムです。人工システムとBALシステムの基本的な違いは、リアクターに肝細胞が含まれていることであり、多くの場合、人工ELSシステムで使用される浄化回路と一緒に動作します。全体的な設計はBALシステムによって異なりますが、それらは基本的に同じ基本構造に従っており、患者の血液または血漿は、肝細胞を収容する人工マトリックスを通過します。システムの効率を向上させるために、血漿は患者の血液から分離されることが多く、このデバイスは、毒素の濾過におけるデバイスの有効性をさらに高めるために、人工肝臓透析デバイスに接続できます。リアクターに機能する肝細胞を含めることで、患者の肝臓に欠けている合成機能の一部を回復できます。[22]
歴史
初期の歴史
最初のバイオ人工肝臓装置は、1993年にシーダーズ・サイナイ医療センターのアキレス・A・デメトリウ博士によって開発されました。バイオ人工肝臓は、長さ20インチ、幅4インチのプラスチックシリンダーにセルロース繊維と豚の肝細胞を詰めた人間の肝臓を移植するまで、南カリフォルニアに住む18歳の女性が14時間、自分の肝臓なしで生き延びるのを助けました。血液は患者の体外に送られ、人工肝臓を通って体内に戻されました。[23] [24]
ケネス・マツマラ博士のBALに関する研究は、2001年にタイム誌によってその年の発明に選ばれました。 [25]肝臓の各機能ごとに装置を開発する代わりに、動物から採取した肝細胞が使用されました。最初の装置の構造と機能も、今日のBALに似ています。動物の肝細胞を溶液に懸濁し、患者の血液を半透膜で処理します。半透膜は毒素と血液タンパク質を通過させますが、免疫反応は制限します。[25]
発達
松原の研究から10年後のバイオエンジニアリング技術の進歩により、膜や肝細胞接着システムが改善されました。[26]現在、細胞源には、初代豚肝細胞、初代ヒト肝細胞、ヒト肝芽腫（C3A）、不死化ヒト細胞株、幹細胞などがあります。[26]
使用
BAL型デバイスの目的は、肝機能を永久的に置き換えることではなく、補助デバイスとして機能することであり、[27]急性肝不全時に肝臓が適切に再生できるようにしたり、移植が可能になるまで個人の肝機能を橋渡ししたりすることです。
関数
BALは本質的にはバイオリアクターであり、通常の肝臓の機能を果たす肝細胞が埋め込まれています。BALは酸素化された血漿を処理し、他の血液成分から分離します。[28]中空糸システムや平膜シートシステムなど、いくつかのタイプのBALが開発されています。[29]
これらのデバイスでは、様々なタイプの肝細胞が使用されています。入手の容易さとコストの点から、ブタ肝細胞がよく使用されますが、比較的不安定で、異種間での疾患伝染のリスクがあります。[30]ドナー臓器から採取した初代ヒト肝細胞は、特に移植可能な組織が不足している現在、コストと入手の難しさといういくつかの問題があります。[30]さらに、患者から採取した組織がBALデバイスを介して悪性腫瘍や感染症を伝染させるのではないかという疑問も提起されています。C3AおよびHepG2腫瘍細胞株を含むいくつかのヒト肝細胞株もBALデバイスで使用されていますが、肝細胞癌に由来するため、患者に悪性腫瘍を伝染させる可能性があります。[31]現在使用されている細胞タイプよりも寿命と有効性が向上し、悪性腫瘍や感染の伝播のリスクをもたらさない新しいタイプのヒト肝細胞（例えば、Wernerらによって作成されたHepZ細胞株）をバイオリアクターで培養する研究が進行中です。 [ 32]
中空繊維システム
腎臓透析と同様に、中空糸システムでは中空糸カートリッジを使用する。肝細胞はコラーゲンなどのゲル溶液に懸濁され、一連の中空糸に注入される。コラーゲンの場合、懸濁液はその後、通常は温度変化によって繊維内でゲル化する。肝細胞はコラーゲンマトリックスに付着してゲルを収縮し、懸濁液の体積を減らして繊維内に流動空間を作る。細胞を維持するために、栄養培地が繊維を通して循環する。使用中、患者の血液から血漿が除去される。患者の血漿は繊維の周囲の空間に供給される。半透膜で構成された繊維は、血液と懸濁細胞間の毒素、栄養素、その他の化学物質の移動を促進する。膜はまた、免疫グロブリンなどの免疫体が細胞を通過するのを防ぎ、免疫システムの拒絶を防ぐ。[33]
クライオゲルベースのシステム
現在、中空繊維バイオリアクターは、毛細管ネットワークにより細胞集団全体に血漿を容易に灌流できるため、臨床使用に最も一般的に受け入れられている設計です。[34]しかし、これらの構造には限界があり、対流輸送の問題、栄養勾配、不均一な播種、細胞の非効率的な固定化、肝細胞の成長の低下により、BAL設計での有効性が制限されています。[35]研究者は現在、BALシステムの細胞キャリアコンポーネントとして中空繊維の代わりにクライオゲルを使用することを検討しています。
クライオゲルは、クライオゲル前駆体と溶媒の溶液を氷点下で凍結させることにより作られる超マクロ多孔性の3次元ポリマーである。細孔はこの凍結プロセス中に発達する。クライオゲル溶液が冷えると、溶媒が結晶を形成し始める。これにより、溶液中のクライオゲル前駆体の濃度が上昇し、クライオゲル化プロセスが開始され、ポリマー壁が形成される。クライオゲルが温まると、溶媒の結晶が解凍され、細孔を形成する空洞が残る。[36]クライオゲルの細孔の大きさは10～100 μmで、非常に大きな表面積対体積比を持つ毛細管システムを模倣した相互接続ネットワークを形成し、多数の固定化細胞をサポートする。クライオゲルは対流を介した輸送もサポートし、栄養素の均一な分配と代謝物の除去を可能にし、中空繊維システムの欠点のいくつかを克服している。[35]クライオゲルスキャフォールドは、免疫反応を誘発することなく、優れた機械的強度と生体適合性を示し、BALデバイスへの長期組み込みやin vitro使用の可能性を高めています。[37]クライオゲルのもう1つの利点は、細胞の成長と増殖のための細胞外マトリックスとして機能するだけでなく、物質の分離と精製を含むさまざまなタスクに使用できる柔軟性です。 特定のリガンドをクライオゲルに固定化することで、特定の物質を吸着できるため、毒素の治療オプションとしての使用がサポートされ、[38]血液からのヘモグロビンの分離、[39]薬物送達の局所的かつ持続的な方法として使用することもできます。[40]
効果的なバイオ人工肝臓 (BAL) の開発は、細胞のコロニー形成、生体材料の足場設計、および BAL 流体力学の複雑な最適化を必要とするため、依然として困難な課題です。解毒のための血液灌流デバイスとしての可能性を示した以前の研究を拡張して、いくつかの研究では、Arg-Gly-Asp (RGD) 含有ポリ (2-ヒドロキシエチルメタクリレート) (pHEMA) アルギン酸クライオゲルを BAL の足場として適用することを検討しました。タンパク質ファウリングを軽減するためにアルギン酸を組み込み、肝細胞接着を強化するために RGD 含有ペプチドで機能化されたこれらのクライオゲルは、BAL 足場開発の有望な手段を表しています。粒子画像流速測定 (PIV) などの多孔質クライオゲルマトリックス内の内部の流れを特徴付ける方法により、流動ダイナミクスを視覚化できます。 PIV分析により、クライオゲルの細孔内の層流特性が明らかになり、血液/肝細胞の質量交換を最適化するために間隔を置いたクライオゲルディスクで構成された多層バイオリアクターの設計が促進されました。カラム構成と比較して、積層バイオリアクターは、時間の経過とともに細胞のコロニー形成と増殖が強化されるとともに、アルブミンと尿素の生産が大幅に増加しました。[35]
生体肝細胞を使用したバイオ人工肝臓 (BAL) の最近の開発は、肝臓のサポートと再生の分野で有望な進歩を示しています。これらの開発は、さまざまな細胞源、足場材料、バイオリアクター設計を利用して、BAL システムの機能と実行可能性を高めることに重点を置いています。主な進歩は次のとおりです。
細胞源: 研究者は、初代肝細胞、幹細胞由来の肝細胞様細胞、不死化肝細胞株など、BAL のさまざまな細胞源を研究してきました。BAL システム内で細胞の生存率と機能性を維持するために、細胞培養条件を最適化する努力がなされてきました。
足場材料: 生体材料の足場は、BAL システムで構造的サポートを提供し、細胞の接着と増殖を促進する上で重要な役割を果たします。最近の研究では、ハイドロゲル、アルギン酸塩、脱細胞化肝臓足場などの天然および合成材料を使用して、肝細胞の成長と機能を促進する生体模倣環境を作成する方法が調査されています。
バイオリアクター設計: 質量移動、流体力学、細胞マトリックス相互作用を最適化することで BAL システムのパフォーマンスを向上させる革新的なバイオリアクター設計が開発されました。これらの設計には、灌流ベースのバイオリアクター、マイクロ流体デバイス、3 次元 (3D) バイオプリント構造が含まれ、肝臓の生理学的微小環境を模倣し、肝細胞の機能と生存を促進することを目的としています。
機能評価: バイオ分析技術の進歩により、研究者は BAL システム内の肝細胞の機能をより正確に評価できるようになりました。これらの技術には、アルブミン、尿素、胆汁酸などの肝臓特有のバイオマーカーの分泌の測定、代謝活動、薬物代謝、解毒能力の評価が含まれます。
臨床研究
中空糸バイオリアクターに関する臨床研究は数多く行われてきました。全体的には有望ではあるものの、その有効性を裏付ける統計的に有意な証拠は提供されていません。これは通常、設計上の固有の制限によるもので、対流輸送の問題、栄養勾配、不均一な播種、細胞の非効率的な固定化、肝細胞の成長の低下などを引き起こします。[35]執筆時点では、クライオゲルベースのデバイスは臨床試験に入っていません。しかし、実験結果は有望であり、[35] [41]、うまくいけばすぐに試験が開始されるでしょう。
ヘパットアシスト
シーダーズ・サイナイ医療センターで開発されたヘパトアシストは、中空繊維バイオリアクター内に豚肝細胞を組み込んだBAL装置です。これらの半透性繊維は毛細血管として機能し、装置内および繊維を取り囲む肝細胞を横切る血漿の灌流を可能にします。このシステムには、フィルターとして機能する炭柱が組み込まれており、血漿から余分な毒素を除去します。[42]
Demetriouら[42] は、 HepatAssist デバイスの安全性と有効性に関する大規模なランダム化多施設対照試験を実施した。ウイルス性肝炎、パラセタモールの過剰摂取またはその他の薬物合併症、一次性機能不全 (PNF)、または原因不明の ALF 患者 171 人がこの研究に参加し、実験グループまたは対照グループにランダムに割り当てられました。この研究では、入院後 30 日の主要評価項目で、BAL 患者の生存率が対照患者よりも高かった (71% 対 62%) が、その差は有意ではなかったことが判明しました。ただし、PNF 患者を結果から除外すると、BAL 治療を受けた患者の死亡率は 44% 減少し、統計的に有意な利点があります。研究者らは、PNF 患者を除外することは、早期の再移植と頭蓋内圧亢進の欠如により正当であり、そのため HepatAssist はこのグループにほとんど利益をもたらさないと指摘しました。二次エンドポイントである死亡までの時間については、病因が判明している ALF 患者の場合、BAL グループとコントロール グループの間に有意差があり、BAL 患者の方が生存期間が長くなりました。ただし、病因が不明の患者では有意差はありませんでした。
研究の結論は、このようなデバイスが治療手段として使用される場合、潜在的に大きな重要性を持つことを示唆しています。全体的な結果は統計的に有意ではありませんでしたが、患者の病因を考慮すると、BAL グループは対照群よりも統計的に有意な死亡率の低下を示しました。これは、このデバイスが肝機能障害の全体的な治療として患者に適用できない可能性がある一方で、患者の異質性を考慮し、特定の病因の患者に使用すると利点が得られる可能性があることを示唆しています。
体外肝補助装置
体外肝補助装置（ELAD）は、ヒト細胞をベースにした治療システムです。カテーテルで患者から血液を採取し、限外濾過液生成器で血漿を残りの血液から分離します。その後、この血漿はC3A細胞が入ったカートリッジを含む別の回路を通過し、メイン回路に戻されて患者の体内に戻ります。[43]
Thompsonら[43]は、ACLFに至る重度のアルコール性肝炎患者に対するELADの有効性を測定する大規模なオープンラベル試験を実施しました。彼らの研究では、米国、英国、オーストラリアの40か所でスクリーニングされた患者が対象となり、合計203人の患者が登録されました。患者はその後、性別、MELDスコア、ビリルビン値の点で均等に配分されるように、ELAD群（n=96）または標準医療群（n=107）に無作為に分けられました。ELAD群の96人の患者のうち、45人が120時間の治療をすべて完了し、残りの患者は同意の撤回や重篤な有害事象などさまざまな理由により、完全なレジメンを完了できませんでしたが、37人が72時間を超える治療を完了し、結果として、72時間を超える治療を受けた患者と120時間のすべての治療を受けた患者の間で死亡率の差は最小限であることが示されました。研究は目標を達成できず、ELAD治療を受けた患者は28日目と91日目の時点で標準治療を受けた患者と比較して死亡率に統計的に有意な改善が見られませんでした（それぞれ76.0%対80.4%、59.4%対61.7%）。バイオマーカー測定では、ELAD患者のビリルビンとアルカリホスファターゼのレベルが有意に低下したことが示されましたが、どちらの改善も生存率の上昇にはつながりませんでした。MELDスコアが28未満の患者の転帰はELADでの生存率向上の傾向を示しましたが、MELDが28を超える患者はELADでの生存率が低下しました。これらの患者は腎不全によるクレアチニン値の上昇を呈しており、これがELADが標準治療よりも生存率を低下させた理由を示唆しています。人工ELSデバイスやHepatAssistとは異なり、ELADには活性炭カラムや交換樹脂などの濾過デバイスは組み込まれていません。したがって、腎臓の濾過能力を代替することはできず、ACLF のより重篤な症状による多臓器不全を補うこともできず、死亡率が上昇します。
研究結果では、ELADのようなBAL装置が重度のACLFの転帰を改善するという決定的な証拠は得られなかったが、重症度の低いACLF患者の生存を助けることができることを示唆している。MELDが28未満の患者では、治療後2～3週間で有益な効果が見られ、C3Aを組み込んだBAL装置は人工アルブミン濾過装置のような短期的な助けは提供できないが、患者の肝臓の回復に長期的な助けを提供することを示唆している。[43]
重度のアルコール性肝炎患者を対象としたELADデバイスのランダム化第3相試験では、全生存率に対する効果が示されず、開発は中止されました。[44]
肝臓透析
人工肝臓補助システムは、肝臓本来の解毒機能を一時的に代替することを目的としており、機能不全の肝臓の生理病理に関与する毒素を除去するためのスカベンジャー分子としてアルブミンを使用します。肝不全患者の血漿中に蓄積する毒素のほとんどはタンパク質結合型であるため、血液濾過、血液透析、血液透析濾過などの従来の腎透析技術では、毒素を十分に除去することができません。
肝透析は肝腎症候群の患者に有望であることが示されています。これは血液透析に似ており、同じ原理に基づいていますが、血液透析では肝不全で蓄積するアルブミンに結合した毒素は除去されません。バイオ人工肝臓装置と同様に、これは人工的な体外肝臓サポートの一種です。[45] [46]
肝不全の臨床症候群の重大な問題は、機能不全の肝臓によって除去されない毒素の蓄積です。この仮説に基づくと、ビリルビン、胆汁酸、芳香族アミノ酸の代謝物、中鎖脂肪酸、サイトカインなどの親油性のアルブミン結合物質の除去は、肝不全患者の臨床経過に有益であるはずです。これにより、人工濾過および吸収装置が開発されました。
肝臓透析は、消化器内科および外科、特に肝臓病学の訓練を受けた医師、外科医、専門看護師が、集中治療室や救命救急室、移植部門の同僚と協力して行います。移植部門は、新しい肝臓またはその一部（葉）が適時に入手され、患者が適格である場合に、その入手と移植を担当します。これらの専門家が必要であること、および特定の領域でのこの処置が比較的新しいことから、通常は、医科大学に所属するレベル I 外傷センター教育病院などの大規模な病院でのみ実施されます。
さまざまなアルブミン透析法のうち、シングルパスアルブミン透析（SPAD）は、非常に高額ではあるものの、一定の成果を示している。[47]透析液中のアルブミン濃度を下げても、透析法の解毒能力には影響しないと考えられる。[48]しかし、今日最も広く使用されているシステムは、血液透析と吸着に基づくものである。これらのシステムでは、アルブミンを含む透析液を用いた従来の透析法を使用し、その後、活性炭とイオン交換樹脂を充填した吸着カラムによって再生する。現在、人工の体外肝臓サポートシステムは2つある。Gambro社の分子吸着剤再循環システム（MARS）と、 Fresenius Medical Care社のPrometheus（PROM）として商品化された分画血漿分離吸着（FPSA）である。2つの治療法のうち、MARSはこれまで最も頻繁に研究され、臨床的に使用されているシステムである。
予後/生存
この技術はまだ初期段階であるため、肝不全患者の予後は不透明です。肝透析は現在、移植または肝再生（急性肝不全の場合）までの橋渡しとしてのみ考えられており[49] [50] [51]、腎透析（腎不全の場合）とは異なり、長期間（数か月から数年）にわたって患者をサポートすることはできません。
デバイス
現在臨床評価中の人工解毒装置には、シングルパスアルブミン透析 (SPAD)、分子吸着剤再循環システム (MARS)、プロメテウス システム、ダイアライブなどがあります。
シングルパスアルブミン透析（SPAD）
シングルパスアルブミン透析 (SPAD) は、追加の灌流ポンプシステムなしで標準的な腎代替療法装置を使用してアルブミン透析を行う簡単な方法です。患者の血液は、MARS システムで使用されるものと同じ高流量中空糸血液透析フィルターを備えた回路を流れます。この膜の反対側は、フィルターを通過した後に廃棄されるアルブミン溶液で逆方向に流れて洗浄されます。血液透析は、同じ高流量中空糸を介して最初の回路で実行できます。
分子吸着剤循環システム
分子吸着剤再循環システム (MARS) は、最もよく知られている体外肝透析システムです。このシステムは 2 つの独立した透析回路で構成されています。最初の回路はヒト血清アルブミンで構成され、半透膜を介して患者の血液と接触し、患者の血液から毒素を吸収したアルブミンを浄化するための 2 つのフィルターを備えています。2 番目の回路は血液透析装置で構成され、最初の回路のアルブミンを浄化し、患者の血液と接触する半透膜に再循環させるために使用されます。
SPAD、MARS、CVVHDFの比較
SPAD、MARS、持続的静脈血液濾過透析（CVVHDF）は、解毒能力に関してin vitroで比較されました。 [52] SPADとCVVHDFは、MARSと比較してアンモニアの減少が有意に大きかった。他の水溶性物質に関しては、SPAD、MARS、CVVHDFの間に有意差は見られませんでした。しかし、SPADはMARSよりもビリルビンの減少が有意に大きかった。ビリルビンは、アルブミン結合（非水溶性）物質の重要なマーカー物質として機能します。胆汁酸の減少に関しては、SPADとMARSの間に有意差は見られませんでした。SPADの解毒能力は、より洗練され、より複雑で、したがってより高価なMARSと比較して同等かそれ以上であると結論付けられました。
アルブミン透析は費用のかかる処置です。MARS による 7 時間の治療には、600 mL のヒト血清アルブミン溶液 (20%) に約 300 ユーロ、MARS 治療キットに 1740 ユーロ、透析装置で使用する使い捨て器具に 125 ユーロかかります。この治療にかかる費用は合計で約 2165 ユーロになります。しかし、Sauer らのプロトコルに従って SPAD を実行するには、1000 mL のヒトアルブミン溶液 (20%) が必要で、費用は 500 ユーロです。約 40 ユーロの高流量透析装置とチューブ (125 ユーロ) も購入する必要があります。SPAD 治療にかかる総費用は約 656 ユーロで、これは同等に効果的な MARS 治療セッションの費用の 30% に相当します。MARS 使い捨て器具を操作するために必要な MARS モニターの費用はこの計算には含まれていません。
プロメテウス
プロメテウスシステム（フレゼニウスメディカルケア、バートホンブルク、ドイツ）は、特定のポリスルホンフィルター（AlbuFlow）でアルブミン分画を選択的に濾過した後、アルブミン 吸着と高流量血液透析を組み合わせた装置です。このシステムは、肝腎症候群（慢性肝不全の急性増悪とそれに伴う腎不全）の患者11名を対象に研究されました[53]。2日間連続で4時間以上治療したところ、抱合型ビリルビン、胆汁酸、アンモニア、コリンエステラーゼ、クレアチニン、尿素、血液pHの血清レベルが大幅に改善しました。プロメテウスは、肝不全患者に対する安全な支持療法であることが証明されました。
ダイアライブ
Dialive（Yaqrit Limited、英国ロンドン）は、アルブミン除去と置換、エンドトキシン除去を組み込んでいます。これは「技術成熟度レベル」（TRL）5であり、疾患環境で検証されていることを意味します。[54] [55]
MARSシステム
MARSは1993年にロストック大学（ドイツ）の研究者グループによって開発され、1999年に臨床使用のために商品化されました。[56]このシステムは、肝臓の解毒機能を代替しながら、従来使用されていたデバイスの不便さと欠点を最小限に抑えることができます。[57] [58] [59]
生体内での予備調査では、このシステムがビリルビン、胆汁酸塩、遊離脂肪酸、トリプトファンを効果的に除去する一方で、アルブミン、α1グリコプロテイン、α1アンチトリプシン、α2マクログロブリン、トランスフェリン、グロブリンチロシン、ホルモン系などの重要な生理学的タンパク質は影響を受けないことが示されました。[60]また、CRRT / HDFと併用したMARS療法は、肝細胞障害における炎症性および免疫学的メディエーターとして作用するサイトカインを除去するのに役立ち、したがって肝細胞の再生と本来の肝機能の回復に有利な環境を作り出すことができます。
MARS システムコンポーネント
MARS は、血液、アルブミン、低流量透析の3 つの異なる回路で構成される体外血液透析システムです。血液回路は、ダブルルーメンカテーテルと従来の血液透析装置を使用して、患者の血液を MARS FLUX (生体適合性ポリスルホン高流量透析装置) に送り込みます。膜面積 2.1 m 2、厚さ 100 nm、カットオフ 50 KDa の MARSFLUX は、透析液中のアルブミンの保持に不可欠です。血液は、ヒト血清アルブミン(HSA) 透析液に対して透析されます。これにより、透析液中のアルブミンの存在によって、水溶性毒素とタンパク質結合毒素の両方が血液から解毒されます(アルブミン透析)。次に、アルブミン透析液は、MARS 回路のクローズドループで、低流量 diaFLUX フィルターの繊維を通過することで再生され、水溶性毒素が除去され、標準透析液によって電解質/酸塩基平衡が提供されます。次に、アルブミン透析液は 2 つの異なる吸着カラムを通過します。タンパク質結合物質は活性炭を含む diaMARS AC250 によって除去され、陰イオン性物質は陰イオン交換樹脂であるコレスチラミンが充填された diaMARS IE250 によって除去されます。その後、アルブミン溶液は患者の血液の別の解毒サイクルを開始する準備ができ、このサイクルは両方の吸着カラムが飽和するまで継続できるため、治療中にシステムにアルブミンを継続的に注入する必要がなくなります (図 1)。
図1: MARSシステム
MARSシステムで文献に発表された結果
1999 年から 2011 年 6 月までの文献の体系的なレビューが、次のデータベースで実行されました。
- 体系的レビューに特化: Cochrane Library Plus およびレビューと配布のための NHS センター データベース (HTA、DARE、NHSEED)。
- 一般的なデータベース: Medline、Pubmed、Embase。
- 進行中の臨床試験および研究プロジェクトのデータベース: 臨床試験レジストリ (国立衛生研究所、EE.UU.) および進行中の医療サービス研究プロジェクト。
- 一般的なウェブ検索エンジン: Scholar Google。
MARS治療による肝性脳症（HE）への効果
肝性脳症（HE）は、肝機能障害に関連するより重篤な肝外合併症の一つである。[61] [62] HEの神経精神症状は意識と行動に影響を及ぼす。
証拠によれば、HE は、肝細胞の崩壊後に生成される神経毒や神経活性物質が、門脈体循環シャントと肝臓の解毒能力の限界の結果として脳に蓄積することで発症する。関与する物質は、アンモニア、マンガン、芳香族アミノ酸、メルカプタン、フェノール、中鎖脂肪酸、ビリルビン、内因性ベンゾジアゼピンなどである。
アンモニアの神経毒性と HE の関係は、Pavlov らによる動物実験で初めて説明された。[63]
その後、動物またはヒトを対象としたいくつかの研究で、脳と血流のアンモニア濃度の比率が 2 mM を超えると HE が発生し、値が 5 mM を超えると昏睡状態になることが確認されている。一部の研究者は、MARS 治療後に血清アンモニアが減少すると報告している (表 3)。
急性肝不全または慢性肝不全の急性期の患者では、血清中のマンガンと銅の濃度が上昇する。しかし、慢性肝不全患者にのみ、両側の淡蒼球の磁気共鳴変化が観察される。[68]これは、おそらくこのタイプの患者が選択的に脳膜透過性が高いためだと考えられる。芳香族アミノ酸と分岐鎖アミノ酸の不均衡（フィッシャー指数）は、伝統的に HE 発生に関与しているが、[69] [70] [71]、 MARS 治療後には正常化できる。効果は治療後 3 時間後でも顕著であり、このフィッシャー指数の低下は HE の改善を伴う。[72]
Novelli Gら[73]は、MARSの3年間の経験を発表し、63人の患者に対する脳レベルでの治療の影響を分析し、すべての患者で観察されたグラスゴー・コーマ・スコア（GCS）の改善を報告しました。最後の22人の患者では、脳灌流圧がドップラー（中大脳動脈の平均流速）で監視され、臨床的改善（特に神経学的）と動脈脳灌流の改善との間に明確な関係が確立されました。この研究は、MARSで治療された患者で脳灌流が同様に増加したことを示す他の結果を裏付けています。[66]
最近では、いくつかの研究で、MARSで治療した患者のHEが著しく改善したことが示されています。Heemannら[74]とSenら[75]の研究では、脳症のグレードが基礎値と比較して1グレード以上低下した場合にHEが改善したとみなしました。Hasseneinらのランダム化比較試験では、2グレードの低下が観察された場合に改善したとみなしました。[76]後者には、急性慢性肝不全および脳症グレードIIIおよびIVの70人の患者が含まれていました。同様に、Kramerら[77]は、脳波のN70ピーク潜時の改善が観察された場合にHEが改善したと推定しました。Senら44は、MARS治療後7日目にChild-Pughスコアの有意な低下（p<0.01）を観察しましたが、対照群には有意な変化はありませんでした。それにもかかわらず、末期肝疾患スコアモデル（MELD）を調べたところ、MARS群と対照群の両群で有意な減少が記録されました（それぞれp<0.01、p<0.05）。同様に、いくつかの症例シリーズでは、MARS療法によるHEグレードの改善も報告されています。[78] [79] [80] [81] [82] [83] [84] [85] [86]
不安定な血行動態に対するMARS治療の効果
血行動態不安定性は、血液中の血管作動薬の内因性蓄積の結果として、急性肝不全を伴うことが多い。これは、全身血管拡張、全身血管抵抗の低下、動脈低血圧、および心拍出量の増加によって特徴付けられ、過動態循環が生じる。MARS
療法中、全身血管抵抗指数および平均動脈圧は増加し、改善がみられることが示されている。[78] [80] [82] [87] [88
]
Schmidtら[89]は、急性肝不全と診断された8人の患者を6時間MARSで治療し、体外療法中に治療群で生じた熱損失と一致させるために氷パッドを当てた対照群の患者5人と比較したことを報告した。彼らは、両群の血行動態パラメータを1時間ごとに分析した。 MARS群では、全身血管抵抗が対照群の6%増加と比較して46%増加し、統計的に有意な増加が認められた（1215 ± 437から1778 ± 710 dinas xsx cm −5 xm −2）。平均動脈圧もMARS群で増加した（69 ± 5から83 ± 11 mmHg、p< 0.0001）が、対照群では差は認められなかった。MARS群では、過活動循環の改善の結果として、心拍出量と心拍数も減少した。したがって、SMTと比較してMARSで統計的に有意な改善が得られたことが示された。
Catalinaら[90]もMARS療法による全身および肝臓の血行動態変化を評価した。慢性肝疾患の急性代償不全患者4名において、MARS療法後に過活動循環の減衰と門脈圧勾配の減少が測定された。結果を表4にまとめた。
同様の結果を示した他の研究も特筆に値します。Heemann et al . [74]や Parés et al . [91]などが挙げられます。Dethloff T et al . [92] は、 Prometheus システムと比較して MARS には統計的に有意な改善があると結論付けました (表 5)。
MARS治療による腎機能への影響
肝腎症候群は、急性肝硬変代償不全および門脈圧亢進症の患者にみられる重篤な合併症の 1 つです。内臓、全身、腎循環の血行動態変化が特徴です。内臓血管拡張により内因性血管作動性物質の産生が促進され、腎血管収縮および糸球体濾過率の低下を招き、乏尿とそれに伴うクレアチニンクリアランスの低下を引き起こします。腎不全は常に進行性で予後不良であり、[93] [94] 1 か月生存率は 20%、2 か月生存率は 10% です。
ピエール・ヴェルサン[95]は、肝機能障害患者の肝腎症候群研究の先駆者の一人である。このタイプの患者の予後を改善するために多大な努力がなされてきたが、問題を解決した例はほとんどない。同所性肝移植は、重度の肝不全に起因する急性および慢性の合併症を改善することが示されている唯一の治療法である。今日では、アルブミン透析と持続的静脈血液濾過透析を組み合わせることが可能であり、臨床状態を最適化することでこれらの患者に大きな期待が寄せられている[96]。
MARS治療は血清尿素とクレアチニン値を下げてそれらのクリアランスを改善し、[88] [89] [90] [92]、肝腎症候群の解消にさえ役立ちます。[74] [81] [82] [87] [97]結果は、Mitznerらによって発表されたランダム化比較試験で確認されています。[93]この試験では、肝腎症候群I型と診断された13人の患者がMARS療法で治療されました。平均生存期間は、MARS群で25.2±34.6日であったのに対し、血液濾過透析と標準治療（SMT）を適用した対照群では4.6±1.8日でした。この結果、7日目と30日目の生存率に統計的に有意な差が認められました（p<0.05）。著者らは、肝腎症候群 I 型を発症した肝不全患者 (Child-Pugh C および UNOS 2A スコア) に MARS 療法を適用したところ、SMT で治療した患者と比較して生存期間が延長したと結論付けました。
これまでの研究結果を説明するメカニズムはまだ完全には解明されていないが、MARSで治療された腎機能障害を伴う急性または慢性肝不全と診断された患者では血漿レニン濃度が低下したことが報告されている。同様に、他の研究は、肝腎症候群の治療におけるMARSの有効性を示唆している。[98] [99] [100]
しかし、MARS療法によるこれらのタイプの患者の治療の有効性を示さない他の参考文献も発表されている。Khurooら[ 101]は、ACLFと診断された患者における4つの小規模RCTと2つの非RCTに基づくメタアナリシスを発表し、MARS療法はSMTと比較して生存率の有意な増加をもたらさないと結論付けた。血管収縮薬療法に反応しない肝硬変、難治性腹水および肝腎症候群I型の患者6人を対象とした別の観察研究では、MARS療法後の血行動態に影響は見られなかった。しかし著者らは、MARS療法が肝移植への橋渡しとして効果的に機能する可能性があると結論付けた。[83] [102]
MARS治療による生化学的パラメータへの影響
総ビリルビンは、すべての試験で分析された唯一のパラメータであり、MARSで治療された患者群で常に減少しました。Banayosyら[103]は、MARS療法が終了してから14日後にビリルビン値を測定し、ビリルビンだけでなくクレアチニンと尿素も一貫して有意に減少したことを観察しました（表6）。
MARS療法が血漿胆汁酸濃度に与える影響は3つの研究で評価された。このテーマを具体的に扱ったStadbauerら[105]の研究では、MARSシステムとPrometheusシステムが同程度に胆汁酸血漿濃度を低下させることが報告されている。Heemannら[ 74 ]とLalemanら[88]もこれらの有機イオンの大幅な改善を発表している
。
MARS治療による掻痒への効果
掻痒は、胆汁うっ滞性肝疾患で最もよくみられる臨床症状の 1 つであり、C 型肝炎ウイルスによる慢性肝疾患患者の最もつらい症状の 1 つです。このような症状の生理学的病因を説明するために、血漿胆汁酸濃度の上昇、胆管の異常、[106]オピオイド受容体に結合する中枢神経伝達物質の増加、[107] [108]など多くの仮説が立てられています。これまで、単独または併用で使用された薬剤の数（交換樹脂、親水性胆汁酸、抗ヒスタミン薬、抗生物質、抗けいれん薬、オピオイド拮抗薬）にもかかわらず、難治性または治療抵抗性の掻痒により患者の生活の質が劇的に低下する症例（睡眠障害、うつ病、自殺未遂など）が報告されています。[109] [110]難治性掻痒は肝移植の適応となる場合があります。
難治性掻痒に対するMARSの適応は、治療上、高額ではあるものの、絶望的な症例の患者に有益であることが示されている選択肢である。[111] [112] [113] [114]いくつかの研究では、MARS治療後、患者は6〜9か月間掻痒のない状態を保つことが確認されている。[114]しかし、一部の著者は、文献で見つかった良好な結果に加えて、難治性掻痒に対するMARS療法の適用にはより大きな証拠が必要であると結論付けている。[112]
MARS治療による薬物および毒物除去への影響
肝不全により、大部分の薬物の薬物動態と薬力学が大幅に変化し、治療アプローチと薬物の潜在的毒性に影響を及ぼします。このようなタイプの患者の場合、Child-Pugh スコアは、機能不全の肝臓の代謝能力を評価するための予後不良因子となります。
- 肝臓の代謝機能はいくつかの要因に依存します。
- 肝流量
- シトクロムP-450 酵素活性
- 薬剤に対するアルブミン親和性
- 薬物の肝外クリアランス
肝不全患者では、肝臓でのみ代謝される薬剤は投与直後から血漿中に蓄積するため、毒性リスクを下げるために、濃度と時間間隔の両方で薬剤投与量を調整する必要がある。また、フルオロキノロン（レボフロキサシンとシプロフロキサシン）のように、タンパク質に対する親和性が低く分布容積が大きい、肝臓でのみ代謝される薬剤の投与量を調整する必要がある。 [115] [116] [117] [118]
アルブミン透析による体外解毒により、血漿タンパク質に結合した薬物のクリアランスが増加します (表 7)。
MARSの生存への影響
Khurooら[101]が発表した4件のランダム化試験[74] [89] [93] [103]を含むメタアナリシスでは、SMTと比較して、MARSで治療された肝不全患者の生存率の改善は観察されなかった。
しかし、コクラン[119] （2004年発表）による体外肝サポートシステムのレビューでも、Kjaergardらによるメタアナリシス[120]でも、体外肝サポートシステムで治療されたALFと診断された患者の生存率に有意差は見られませんでした。しかし、これらのレビューにはあらゆる種類の肝サポートシステムが含まれており、異質なタイプの出版物（抄録、臨床試験、コホートなど）が使用されていました。
ALFと診断されMARSで治療された患者の生存率に良好な結果を示した文献がある。Salibàら[ 121]はランダム化比較試験で、肝移植リストで待機しているALF患者に対するMARS療法の生存率への影響を研究した。49人の患者がSMTを受け、53人がMARSで治療された。彼らは、3回以上のMARSセッションを受けた患者は、研究の他の患者と比較して、移植なしの生存率が統計的に有意に増加したことを観察した。注目すべきことに、患者の75％は待機リストに登録されてから最初の24時間以内に肝移植を受けており、MARS療法への曝露が短かったことに加えて、移植前にMARSで治療した場合、一部の患者は対照群と比較して生存傾向が良好であった。
Montejoらによる症例対照研究[104]では、MARS治療は死亡率を直接低下させないが、移植を受けた患者の生存率を大幅に改善するのに貢献したことが報告された。Mitznerら[93]とHeemannら[74]の研究では、MARS群の患者の30日生存率に統計的に有意な差を示すことができた。しかし、El Banayosyら[ 103]とHassaneinら[76]は、試験に含まれた患者数が少なかったためか、生存率に有意な改善は見られなかったと指摘している。移植の有無にかかわらず、ALFと診断された患者を対象に発表されている入手可能なMARS研究の大半では、試験の種類によって多少のばらつきはあるものの、20～30%、[122] [123]および60～80%の範囲で生存率がMARS群の方が高かった。[83] [124] [125] [126]データは表8、9、10にまとめられている。
急性肝不全と診断され、MARS療法を受けた患者の場合、臨床試験の結果、死亡率が統計的に有意に低下しなかったことが示されました（オッズ比[OR] =0.78、信頼区間[CI] =95%: 0.58 – 1.03、p= 0.1059、図3）。
図3: MARS療法を受けたACLF患者の生存率に対する効果を示すメタ分析
MARSで治療したALF患者では、統計的に有意ではないが死亡率の減少が示された（OR = 0.75 [CI= 95%, 0.42 – 1.35]; p= 0.3427）。（図4）
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図 4. MARS 療法を受けた ALF 患者の生存率に対する効果を示すメタ分析。
総合的な結果では、MARS 療法を受けた患者の死亡率に有意な減少は見られませんでした。しかし、各研究に含まれる患者数が少なかったため、両治療グループ間の違いを示すのに十分な統計的検出力が得られなかった可能性があります。さらに、MARS セッション数と対象患者の肝疾患の重症度にばらつきがあるため、MARS が生存に与える影響を評価することは非常に困難です。
最近、肝外療法を受けた患者の生存に関するメタ分析が発表された。[131]検索戦略により、74件の臨床試験が見つかりました。内訳は、ランダム化比較試験が17件、症例対照研究が5件、コホート研究が52件でした。メタ分析には8件の研究が含まれていました。そのうち3件は急性肝不全を扱っており、1件はMARS療法に関するものでした[103]、5件は慢性肝不全の急性を扱っており、4件はMARS関連でした。[74] [75] [76] [93]著者らは、肝外解毒システムは急性肝不全の生存率を改善するが、慢性肝疾患の急性代償不全の結果は有意な生存率の向上を示唆していないと結論付けました。また、肝移植の需要の増加と大規模切除後の肝不全リスクの増大により、解毒肝外システムの開発が必要とされています。
安全面
安全性は有害事象の存在として定義され、いくつかの試験で評価されている。MARS療法を受けている患者の有害事象は、MARSシステムでより頻繁に発生すると思われる血小板減少症と出血を除いて、対照群の有害事象と同様である。[132]
Heemannら[74]は、おそらくMARSに関連していると思われる2つの有害事象、すなわちカテーテルに起因すると思われる発熱と敗血症を報告した。
Hassaneinらによる研究[76]では、MARS群の患者2名が血行動態不安定性のため研究を中止し 、3名の患者が平均よりも多量の血小板輸血を必要とし、さらに3名の患者が消化管出血を呈した。
Lalemanら[88]は、MARSとPrometheusの両治療群で血小板減少症の患者1名を検出し、さらにPrometheus群でのみ透析回路の凝固と低血圧の患者1名を検出した。
Kramerら（Biologic-DT）[77]は、介入群における播種性血管内凝固症候群の症例3例について報告しており、そのうち2例は致命的な転帰を辿った。
Mitznerら[93]は、MARS治療を受けた患者のうち、血小板減少症の症例と慢性B型肝炎の2番目の患者について報告した。これらの患者はランダム化後44日目にTIPS留置術を受け、TIPS手順に関連する合併症の結果として、105日目に多臓器不全で死亡した。
Montejoら[104]は、MARSは簡単な技術であり、手技に関連する重篤な有害事象がなく、腎臓体外療法に使用されるICUの設定でも簡単に実施できることを示した。
MARS 国際レジストリは、500 人以上の患者 (メーカーがスポンサー) のデータを使用しており、観察された副作用は対照群と同様であることを示しています。ただし、これらの重症患者の場合、病気自体の合併症と技術に起因する副作用を区別することは困難です。
医療経済学
MARS療法の費用対効果を扱った研究は3件しか見つかっていない。Hassaneinら[133]は、 ACLF患者を無作為に選んでMARS療法または標準医療を受ける費用を分析した。彼らは、アルコール性肝不全と診断された患者の入院費用における合併症の影響を説明した2001年のKimら[134]の研究を使用した。標準医療（SMT）で治療された11人の患者の費用を、SMTに加えてMARSを受けた患者（12人）と比較した。MARS群では、院内死亡率と疾患関連合併症が少なく、費用が著しく減少し、MARS関連の支出を補った（表11）。
対照群では5人が生存し、患者1人あたりの費用は35.904ドルであったのに対し、MARS群では12人中11人が生存し、患者1人あたりの費用は32.036ドルであり、これはMARS群が患者1人あたり4000ドル節約したことを意味する。Hesselら[135]は、ACLF患者79人のコホートの3年間の追跡調査を発表した。そのうち33人がMARS治療を受け、46人がSMTを受けた。生存率はMARS群で67%、対照群で63%であったが、1年後の追跡調査ではそれぞれ58%と35%に減少し、3年後には52%と17%に減少した。
MARS 治療群の入院費用は対照群よりも高く (31,539 ユーロ対 7,543 ユーロ)、3 年間の追跡調査での直接費用も同様に高かった (8,493 ユーロ対 5,194 ユーロ)。しかし、死亡率を調整した後、患者 1 人あたりの年間費用は対照群で 12,092 ユーロ、MARS 群で 5,827 ユーロであった。また、後者では、増分費用対効果比は生存年増加 (LYG) あたり 31.448 ユーロ、QALY 増加あたりの増分費用は 47,171 ユーロであることがわかった。
2年後、同じ著者らがACLFと診断された149人の患者の結果を発表しました。[136] 67人の患者（44.9%）がMARSで治療され、82人の患者（55.1%）がSMTを受けるよう割り当てられました。平均生存期間はMARSグループで692日（3年で33%）、対照群で453日（3年で15%）であり、結果は有意でした（p = 0.022）。平均費用の差は19,853ユーロ（95% IC：13.308-25.429）で、MARS患者では35.639ユーロ、対照群では15.804ユーロでした。 LYG あたりの増分コストは 29,985 ユーロ (95% IC: 9,441-321,761)、質調整生存年 (QALY) あたりは 43,040 ユーロ (95% IC: 13,551-461,856) でした。
MARS などの肝臓サポート システムは、急性または慢性肝不全の患者を安定させ、臓器不全を回避するだけでなく、移植までの橋渡しとしても非常に重要です。入院の初期費用は高額ですが、良好な結果を得るにはそれだけの価値があります。
MARS療法の適応症
慢性肝不全の急性期
病因:
- 慢性ウイルス性肝炎[137]
- アルコール性肝疾患[138] [139]
- 自己免疫疾患[140]
- ヘモクロマトーシスなどの代謝性疾患
- 特発性肝硬変
MARS療法の目標
- 以前の慢性状態の再補償。
- 生存期間を延長し、緊急または選択的移植への橋渡しをする
- 患者の移植前最適化
MARS療法の適応症
- ビリルビン > 15 mg/dL (255 μmol/L)、3日後に標準的な医療処置に反応しない
- 腎機能障害または肝腎症候群。
- 肝性脳症 ≥ II
治療スケジュール:
- 連続した日に3～5回の8時間の治療セッション
- 血行動態不安定性を伴う継続的な治療（いずれの場合も、治療キットは24時間ごとに交換する必要があります）
急性肝不全
病因:
- ウイルス感染[65] [89] [141]
- 中毒（パラセタモールの過剰摂取、キノコ）[124] [142] [143] [144] [145]
- 多臓器不全（重症敗血症）
- 血管疾患（バッド・キアリ症候群）
- 低酸素性肝炎[146]
- 妊娠中の肝不全またはライ症候群
- 原因不明
MARS療法の目標
- 本来の肝臓の回復。
- 肝臓移植への架け橋
- 患者の移植前の最適化。
MARS療法の適応症
- 肝移植に関するキングスカレッジ基準またはクリシー基準
- 肝性脳症 ≥ II
- 頭蓋内圧の上昇
- ビリルビン > 8 mg/dL (100 μmol/L) の急性低酸素性肝炎
- 腎機能障害または肝腎症候群
- 進行性肝内胆汁うっ滞
- 劇症ウィルソン病
- パラセタモールの過剰摂取による急性肝機能障害
治療スケジュール:
- 連続した日に3～5回の8時間の治療セッション
- 低酸素性肝炎。連続した3日間で8時間の治療セッション
- パラセタモールの過剰摂取: 24時間の治療セッションを3～5回
- キノコ中毒：24時間の治療セッションを3～5回
- 劇症ウィルソン：治療キットの銅飽和のため、最低5回の24時間の治療セッション
- 薬物の過剰摂取: 連日3～5回の8時間の治療セッション
肝移植後の移植片機能不全におけるMARS
[147] [148]
病因:
- 準備および輸送中の移植片の損傷
- 感染
- 肝毒性薬
- 移植片拒絶反応
- 技術的合併症（血管、胆道）
- 原疾患の再発
MARS療法の目標
- 回復と再移植の予防
- • 上記の目標が達成されない場合、生存期間を延長し、患者の状態を安定させて再移植を受けられるようにする
MARS療法の適応症
- 一次移植機能不全
- 肝性脳症 ≥ II
- 頭蓋内圧の上昇
- 腎機能障害または肝腎症候群。
- 進行性肝内胆汁うっ滞
治療スケジュール:
- 連続した日に3～5回の8時間の治療セッション
- 血行動態不安定性を伴う継続的な治療（いずれの場合も、治療キットは24時間ごとに交換する必要があります）
肝臓手術後の肝不全におけるMARS
[149]
病因:
- 肝細胞癌における肝切除
- 経動脈化学塞栓術（TACE）
- 生体ドナー移植における部分切除
- その他の外科的介入
MARS療法の目標
- 肝臓再生までの回復
MARS療法の適応症
- 肝性脳症 ≥ II
- 腎機能障害または肝腎症候群。
- 進行性肝内胆汁うっ滞
治療スケジュール:
- 連続した日に3～5回の8時間の治療セッション
- 血行動態不安定性を伴う継続的な治療（いずれの場合も、治療キットは24時間ごとに交換する必要があります）
胆汁うっ滞による難治性掻痒に対するMARS
[97] [137] [140] [150]
病因:
- 原発性胆汁性肝硬変（PBC）、原発性硬化性胆管炎（PSC）
- 良性肝内胆汁うっ滞（BIC）
- 胆道閉鎖症
MARS療法の目標
- 掻痒症状を軽減し、患者の生活の質を向上させる
MARS療法の適応症
- SMTに反応しない掻痒
治療スケジュール:
- 連続した日に3～5回の8時間の治療セッション
- 症状が再発した場合は治療を繰り返す
MARS療法の禁忌
MARS 療法には、他の体外治療と同じ禁忌が適用される場合があります。
- 血管収縮薬の投与にもかかわらず、平均血圧（MAP）が55mmHg未満の不安定な血行動態
- 制御不能な出血
- 重度の凝固障害
- 重度の血小板減少症
治療パラメータ
血流
傾向としては高流量が使用されるが、これは複合機械の技術仕様とカテーテルのサイズによって決まる。
断続的な治療:
- 腎機能障害がない場合、血液およびアルブミンの流量は150～250mL/分が推奨される。
継続的な治療：
- 腎機能障害の有無にかかわらず、100～150 mL/分の流量を使用することをお勧めします。
ダイアリセート流量
断続的な治療:
- 腎機能障害がない場合：1800～3000mL/時
- 腎機能障害がある場合: 3000～6000 mL/時
継続的な治療：
- 推奨流量: 1000～2000 mL/時。
置換流量
- 医学的基準によれば、CVVHDと同じ
ヘパリン抗凝固療法
CVVHD と同様に、これは以前の患者の凝固状態に依存します。患者の PTT が 160 秒未満でない限り、多くの場合は必要ありません。正常値の患者の場合、治療開始時に 5000 ～ 10000 IU のヘパリンをボーラス投与し、その後持続灌流を行って PTT を 1.5 ～ 2.5 または 160 ～ 180 秒の比率に維持することができます。
監視
最初のセッションの終了時と次のセッションを開始する前に、血液検査とともに生化学分析（肝臓と腎臓のプロファイル、イオン、グルコース）を行うことが推奨されます。
ヘパリン投与量を調整するセッションを開始する前に、凝固分析も実行する必要があります。
MARSによって排除される可能性のある薬剤を投与している場合は、血中濃度を監視することも推奨されます。
セッション終了
- 治療が終了したら、ユニット手順に従って血液を返送する必要があります。
カテーテルの内腔は両方ともヘパリン化されている
- 次のセッションでは新しいキットを使用する必要があります
- 継続的な治療には、24時間ごとにキットを新しいものに交換する必要があります。
- 以下に挙げる特定の状況により、予定より早く治療を中止する必要があります。
- MAPが少なくとも10分間40mmHg未満
- 体外循環回路の空気塞栓症
- 膜内圧（TMP）が600 mmHgを超える。
- アルブミン回路における血液漏出検出
- 播種性血管内凝固症候群（DIC）
- 重度の活動性出血
FDA 承認 (米国のみ)
連邦医薬品局(FDA) は、2005 年 5 月 27 日付けの文書で、薬物の過剰摂取および中毒の治療に MARS 療法を承認しました。唯一の要件は、薬物または毒物が活性炭または陰イオン交換樹脂によって透析および除去可能である必要があることです。
さらに最近では、2012 年 12 月 17 日に、MARS 療法が慢性肝疾患の代償不全による肝性脳症の治療薬として FDA の承認を受けました。慢性肝疾患の代償不全を患う HE 患者を対象に MARS 治療を実施して実施した臨床試験では、MARS 治療の一時的な効果により、標準的な薬物療法 (SMT) と比較して肝性脳症スコアが少なくとも 2 段階大幅に低下することが実証されました。
MARS は肝臓移植までの橋渡しとして適応されていません。安全性と有効性は、対照ランダム化臨床試験で実証されていません。
鎮静された患者におけるMARSデバイスの有効性は臨床試験で確立されていないため、鎮静された患者における効果を予測することはできません。
リバネット
LiverNet は、体外療法のサポートを受けて治療される肝疾患専用のデータベースです。現在、最もよく使用されているシステムは分子吸着再循環システム (MARS) です。これは、急性肝不全および慢性肝不全の急性期の患者の血液からアルブミン結合分子と毒素を選択的に除去するものです。その目的は、世界中で MARS システムで治療を受けているすべての患者を前向きに登録し、次のことを行うことです。
- これらの疾患の臨床経過、病態生理学、治療に関する理解を深める
- さまざまな特定の適応症におけるMARS療法の病気の経過に対する臨床的影響を評価する
- この極めて革新的な分野における知識を増やし、肝臓サポート機器の改善と将来のこれらの患者の治療の基礎とする。
LiverNet は、SAS プラットフォームを使用した eCRF データベース (www.livernet.net) であり、肝臓および ICU スコアリング システムのほとんどを自動的に計算したり、オンラインで即座にクエリを実行したり、各センターのデータベースに含まれるすべての患者を Excel ファイルに即座にエクスポートして直接統計分析を行ったり、科学委員会が決定した選択データをオンラインで即座に統計分析したりできるなど、センターにとって大きな利点があります。したがって、LiverNet は、肝臓サポート療法の知識を進歩させる重要なツールです。
参照
参考文献
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