エナンチオ選択的合成

エナンチオ選択的触媒反応（従来は「不斉触媒反応」として知られている）は、通常キラル配位錯体であるキラル触媒を用いて行われる。触媒反応は、他のどのエナンチオ選択的合成法よりも幅広い変換に有効である。キラル金属触媒は、ほぼ例外なくキラル配位子を用いてキラル化されるが、完全にアキラル配位子から構成される金属キラル錯体を生成することも可能である。^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]} ほとんどのエナンチオ選択的触媒は、低い基質/触媒比で有効である。^{[ 14 ] [ 15 ]}効率が高いため、高価な触媒であっても、工業規模の合成に適していることが多い。^{[ 16 ]}エナンチオ選択的合成の汎用性の高い例として、さまざまな官能基を還元するために使用される不斉水素化がある。

新しい触媒の設計は、新しいクラスのリガンドの開発によって支配されています。特定のリガンドは、「特権リガンド」と呼ばれることが多く、幅広い反応で効果を発揮します。例としては、 BINOL、Salen、BOXなどがあります。ほとんどの触媒は、1種類の不斉反応にのみ有効です。たとえば、 BINAP/Ru を用いた野依不斉水素化では β-ケトンが必要ですが、別の触媒である BINAP/ジアミン-Ru は、α,β-アルケンや芳香族化合物にも適用範囲を広げます。

キラル補助剤は、出発物質と結合して新しい化合物を形成し、その後分子内不斉誘導を介してジアステレオ選択的反応を起こすことができる有機化合物である。^{[ 17 ] [ 18 ]}反応の最後に、生成物のラセミ化を引き起こさない条件下で補助剤が除去される。^{[ 19 ]}通常、その後、将来の使用のために回収される。

キラル補助剤は、効果を発揮するためには化学量論量で使用する必要があり、補助剤の付加と除去には追加の合成ステップが必要です。しかし、場合によっては、利用可能な唯一の立体選択的手法はキラル補助剤に依存しており、これらの反応は汎用性が高く、非常によく研究されているため、鏡像異性的に純粋な生成物への最も効率的なアクセスが可能になります。^{[ 18 ]}さらに、補助剤指向反応の生成物はジアステレオマーであるため、カラムクロマトグラフィーや結晶化などの方法で容易に分離できます。

生体触媒は、単離された酵素から生細胞まで、生物学的化合物を利用して化学変換を実行します。 ^{[ 20 ] [ 21 ]} これらの試薬の利点には、非常に高いeeと試薬特異性、穏やかな操作条件、および低い環境負荷が含まれます。生体触媒は、学術研究よりも産業界でより一般的に使用されています。^{[ 22 ]}例えば、スタチンの製造などです。^{[ 23 ]} ただし、試薬特異性が高いことが問題となる場合があり、効果的な試薬を見つける前に、広範囲の生体触媒をスクリーニングする必要がある場合がよくあります。

有機触媒作用とは、炭素、水素、硫黄、その他の非金属元素からなる有機化合物によって化学反応の速度が増加する触媒作用の一形態を指します。 ^{[ 24 ] [ 25 ]}有機触媒がキラルで ある場合、エナンチオ選択的合成が達成されます。^{[ 26 ] [ 27 ]}例えば、アルドール反応を代表例として、プロリン の存在下では多くの炭素-炭素結合形成反応がエナンチオ選択的になります。 ^{[ 28 ]}有機触媒作用では、キラル触媒として 天然化合物や第二級アミンがよく用いられます。 ^{[ 29 ]}これらは金属が関与しないため、安価で環境に優しいです。

キラルプール合成は、エナンチオ選択的合成のための最も単純で歴史のある手法の一つです。容易に入手可能なキラル出発物質を、多くの場合アキラル試薬を用いて連続的な反応によって操作し、目的の標的分子を得ます。SN2反応のように新たなキラル種が生成される場合、この方法はエナンチオ選択的合成の基準を満たすことができ_ます。

キラルプール合成は、糖やアミノ酸など比較的安価な天然由来の構成要素と類似したキラリティを持つ標的分子に対して特に魅力的な手法である。しかしながら、分子が起こりうる反応の数は限られており、複雑な合成経路が必要となる場合がある（例：オセルタミビル全合成）。また、この手法では、化学量論量の鏡像異性的に純粋な出発物質が必要となるが、それが天然由来でない場合は高価になる可能性がある。

1815年、フランスの物理学者ジャン＝バティスト・ビオは、特定の化学物質が偏光ビームの平面を回転させることができることを示した。これは光学活性と呼ばれる性質である。^{[ 32 ]} この性質の本質は1848年まで謎のままであったが、ルイ・パスツールが何らかの形の非対称性に由来する分子的な基礎があると提唱し、^{[ 33 ] [ 34 ]} 1年後にケルビン卿がキラリティ という用語を造語した。 ^{[ 35 ]} キラリティ自体の起源は、1874年にヤコブス・ヘンリクス・ファン・ト・ホッフとジョセフ・ル・ベルがそれぞれ独立に炭素の四面体構造を提唱したときにようやく説明された。^{[ 36 ] [ 37 ]}この研究以前の構造モデルは二次元であり、ファン・ト・ホッフとル・ベルは、この四面体の周りのグループの配置が、ル・ベル・ファン・ト・ホッフの法則として知られるようになったものを通して、結果として生じる化合物の光学活性を決定できると理論づけた。  

1894年、ヘルマン・エミール・フィッシャーは不斉誘導の概念を概説した^{[ 39 ]}。その中で彼は、植物によるD-グルコースの選択的生成はクロロフィル内の光学活性物質の影響によるものであると正しく指摘した。フィッシャーはまた、後にキリアーニ-フィッシャー合成となるプロセスによって糖をエナンチオ選択的に伸長させることで、現在ではエナンチオ選択的合成の最初の例と見なされるであろうことを成功させた^{[ 40 ]}。

最初のエナンチオ選択的化学合成は、1904年に報告された、2-エチル-2-メチルマロン酸のブルシン触媒によるエナンチオ選択的脱炭酸反応について、ベルリン大学のウィリー・マルクヴァルトに最もよく帰せられる。 ^{[ 38 ] [ 41 ]}反応生成物である2-メチル酪酸の左旋性異性体がわずかに過剰に生成した。この生成物は天然物でもあるため（例えば、ロバスタチンの生合成中にジケチドシンターゼ（LovF）によって形成されるロバスタチンの側鎖として^{[ 42 ]）} 、この結果は、エナンチオ選択性を伴う最初の全合成として記録されており、他の最初の例（コスキネンが指摘するように、「不斉触媒、エナンチオトピック選択、有機触媒の最初の例」）でもある。 ^{[ 38 ]}この観察は、当時エナンチオ選択的合成は生命主義の観点からしか理解できなかったため、歴史的にも重要な意味を持つ。当時、イェンス・ヤコブ・ベルセリウスなどの多くの著名な化学者は、天然化合物と人工化合物は根本的に異なり、キラリティは天然化合物にのみ存在する「生命力」の単なる現れであると主張した。^{[ 43 ]}フィッシャーとは異なり、マルクヴァルトは、キラル有機触媒（現在私たちがこの化学を理解しているように）を使用したものの、非キラルな非天然の出発物質に対してエナンチオ選択的反応を行った。 ^{[ 38 ] [ 44 ] [ 45 ]}

エナンチオ選択的合成の開発は、分離および分析に利用できる技術が限られていたため、当初は遅々として進まなかった。ジアステレオマーは物理的性質が異なるため、従来の方法で分離することは可能であったが、当時はエナンチオマーの分離は自然分離（結晶化時にエナンチオマーが分離する）または速度論的分離（一方のエナンチオマーを選択的に破壊する）によってのみ可能であった。エナンチオマーを分析する唯一の手段は旋光計を用いた光学活性測定であったが、この方法では構造データは得られなかった。

1950年代になってようやく大きな進歩が始まった。これは、RB ウッドワードやウラジミール プレログといった化学者による貢献だけでなく、新しい技術の開発によっても推進された。その最初のものがX 線結晶構造解析であり、 1951 年にヨハネス ビイフォートが有機化合物の絶対配置を決定するために使用した。^{[ 46 ]} キラル クロマトグラフィーは、その 1 年後にダルグリーシュによって導入され、彼はペーパー クロマトグラフィーを使用してキラル アミノ酸を分離した。^{[ 47 ]}ダルグリーシュはこのような分離を最初に観察したわけではないが、彼はエナンチオマーの分離がキラル セルロースによる保持の差によるものであると正しく考えた。これは 1960 年にクレムとリードがキラルHPLC分離 にキラル修飾シリカゲルを使用することを初めて報告したときにさらに発展した。 ^{[ 48 ]}

カーン・インゴールド・プレローグの優先順位規則（しばしばCIPシステムと略される）は1966年に初めて発表され、エナンチオマーをより簡単かつ正確に記述できるようになった。^{[ 53 ] [ 54 ]} 同年にはガスクロマトグラフィーによるエナンチオマー分離が初めて成功した^{[ 55 ]}。当時この技術は一般的に使用されていたため、これは重要な発展であった。

金属触媒によるエナンチオ選択的合成は、ウィリアム・S・ノウルズ、野依良治、K・バリー・シャープレスによって開拓され、彼らはその功績により2001年のノーベル化学賞を受賞しました。ノウルズと野依は、1968年にそれぞれ独立して開発した不斉水素化から始めました。ノウルズは、ウィルキンソンの触媒中の非キラルなトリフェニルホスフィン配位子をキラルなホスフィン配位子に置き換えました。この実験的な触媒は、控えめな15%のエナンチオマー過剰率で不斉水素化に使用されました。ノウルズはまた、工業規模の合成にエナンチオ選択的金属触媒を初めて適用した人物でもあります。モンサント社で働いていたとき、彼はDIPAMP配位子を利用してL-DOPAの製造のためのエナンチオ選択的水素化ステップを開発しました。^{[ 56 ] [ 57 ] [ 58 ]}

野依はキラルシッフ塩基配位子を用いた銅錯体を考案し、スチレンの金属カルベノイドシクロプロパン化に用いた。^{[ 59 ]}ノウルズの研究結果と同様に、この第一世代配位子のエナンチオマー過剰率に関する野依の結果は期待外れに低く、6%であった。しかし、研究を継続した結果、野依不斉水素化反応 が開発された。

シャープレスは、1970年代から1980年代にかけて、一連の不斉酸化（シャープレスエポキシ化^{[ 60 ]} 、シャープレス不斉ジヒドロキシル化^{[ 61 ]} 、シャープレスオキシアミノ化^{[ 62 ]} ）を開発することで、これらの還元反応を補完した。オスミウム四酸化物を使用した不斉オキシアミノ化反応が最も初期のものである。

同時期に、キラル化合物をNMRで分析するための方法が開発されました。モッシャー酸などのキラル誘導体化剤^{[ 63 ]}、 またはユーロピウムベースのシフト試薬（Eu(DPM) ₃が最も初期のもの） ^{[ 64 ]を使用する方法です。}

キラル補助剤は1978 年にEJ Coreyによって導入され^{[ 65 ]} 、 Dieter Endersの研究で重要な役割を果たしました。ほぼ同時期に、Hajos–Parrish–Eder–Sauer–Wiechert 反応などの先駆的な研究を含む、エナンチオ選択的有機触媒が開発されました。酵素触媒によるエナンチオ選択的反応は 1980 年代にますます一般的になり^{[ 66 ]} 、特に産業界で^{[ 67 ]} 、その応用例として豚肝エステラーゼによる不斉エステル加水分解などがあります。遺伝子工学の新興技術により、特定のプロセスに合わせて酵素を調整することが可能になり、選択的変換の範囲が拡大しました。たとえば、スタチン前駆体の不斉水素化などです。^{[ 23 ]}