運動学的分解能

有機化学において、速度論的分割はラセミ混合物中の2つのエナンチオマーを区別する手段である。速度論的分割では、2つのエナンチオマーがキラル触媒または試薬との化学反応で異なる反応速度で反応し、反応性の低いエナンチオマーのエナンチオ濃縮サンプルが得られる。^[1]キラル分割とは対照的に、速度論的分割はジアステレオマー生成物の異なる物理的性質ではなく、ラセミ出発物質の異なる化学的性質に依存する。未反応の出発物質のエナンチオマー過剰率（ee）は、より多くの生成物が形成されるにつれて継続的に上昇し、反応が完全に完了する直前に100％に達する。速度論的分割は、エナンチオマー間またはエナンチオマー複合体間の反応性の差に依存する。

速度論的分割は、有機合成におけるキラル分子の調製に使用できます。純粋に合成された試薬と触媒を使用する速度論的分割反応は、過去30年間に多くの有用な合成技術が開発されましたが、有機合成への応用において酵素による速度論的分割の使用よりもはるかに一般的ではありません。^[2]

歴史

最初に報告された速度論的分割は、ルイ・パスツールによって達成されました。水性ラセミ酒石酸アンモニウムをペニシリウム・グラウカムのカビと反応させた後、彼は残った酒石酸を再単離し、それが左旋性であることを発見しました。^[3]カビに存在するキラルな微生物は、( R , R )-酒石酸の代謝を選択的に触媒し、過剰の( S , S )-酒石酸を残しました。

合成による速度論的分割は、1899年にマルクヴァルトとマッケンジーによって、光学活性な(−)-メントールによるラセミマンデル酸のエステル化で初めて報告された。過剰のラセミ酸が存在すると、(+)-マンデル酸由来のエステルの形成が(−)-マンデル酸からのエステルの形成よりも速いことが観察された。未反応の酸にはわずかに過剰の(−)-マンデル酸が含まれていることが観察され、エステルは後に鹸化により(+)-マンデル酸を生成することが示された。この観察の重要性は、理論上、(−)-メントールの半当量を使用していれば、高度にエナンチオ濃縮された(−)-マンデル酸のサンプルを調製できた可能性があるということである。この観察は、他のキラル酸の速度論的分割の成功につながり、有機化学における速度論的分割の使用の始まりとなった。^[4]^[5]

理論

速度論的分割は、（潜在的に）異なる活性化エネルギーにより、一対のエナンチオマーを不可逆的に区別できる方法です。定義により、両方のエナンチオマーは同じギブス自由エネルギーレベルにあり、両方のエナンチオマーとの反応生成物も同じレベルですが、、つまり遷移状態エネルギーは異なる場合があります。下の図では、R エナンチオマーのはS エナンチオマーよりも低いため、反応が速くなります。 $\Delta G^{\ddagger}$ $\Delta G^{\ddagger}$

理想的な速度論的分割は、一方のエナンチオマーのみが反応する分割、すなわち k _R >>k _Sである。速度論的分割の選択性(s) は、 R エナンチオマーと S エナンチオマーの反応速度定数k _Rと k _Sに、それぞれ s=k _R /k _S（k _R >k _{Sの場合）で関係する。この選択性は、}反応の相対速度とも呼ばれる。これは、高エネルギー遷移状態と低エネルギー遷移状態の間の自由エネルギー差、で表すことができる。^[6] $\Delta \Delta G^{\ddagger }$

s={\frac {k_{R}}{k_{S}}}=e^{\Delta \Delta G^{\ddagger }/RT}

選択性は、一次反応速度論（基質内）を仮定すれば、回収された出発物質のeeと変換率（c）で表すこともできる。出発物質ラセミ体のSエナンチオマーが過剰に回収されると仮定すれば、SエナンチオマーとRエナンチオマーの濃度（モル分率）は次のように表すことができる。

[S]={\frac {(1+ee)(1-c)}{2}}

[R]={\frac {(1-ee)(1-c)}{2}}

ここでeeは出発物質のeeである。c=0は反応の開始を意味し、これらはエナンチオマーの初期濃度を意味することに注意されたい。次に、化学量論的キラル分割剤B*の場合、 $S_{0}=R_{0}={\frac {1}{2}}$

{\frac {d[S]}{dt}}=-k_{S}[S][B^{*}]\implies \log[S]=-k_{S}[B^{*}]t+\log S_{0}

分割剤が化学量論的かつアキラルで、キラル触媒を使用する場合、[B*]項は現れないことに注意する。いずれにしても、Rについて同様の式でsを次のように表すことができる。

s={\frac {k_{R}}{k_{S}}}={\frac {\log[R]-\log R_{0}}{\log[S]-\log S_{0}}}={\frac {\log[(1-c)(1-ee)]+\log {\frac {1}{2}}-\log R_{0}}{\log[(1-c)(1+ee)]+\log {\frac {1}{2}}-\log S_{0}}}={\frac {\log[(1-c)(1-ee)]}{\log[(1-c)(1+ee)]}}

これを生成物のエナンチオマー過剰率ee"で表したい場合、RとSからそれぞれ生成物R'とS'が得られるという事実を利用しなければならない。

ee''={\frac {[R']-[S']}{[R']+[S']}}={\frac {ee(1-c)}{c}}\implies ee=ee''{\frac {c}{1-c}}

ここから、

1-ee={\frac {1-c-cee''}{1-c}}

1+ee={\frac {1-c+cee''}{1-c}}

それは私たちに

(1-c)(1-ee)=1-c(1+ee'')

(1-c)(1+ee)=1-c(1-ee'')

これを上で導出したsの式に代入すると、

s={\frac {\log[1-c(1+ee'')]}{\log[1-c(1-ee'')]}}

変換率（c）と選択係数（s）は、出発物質と生成物のエナンチオマー過剰率（それぞれeeとee''）のみで表すことができます。

c={\frac {ee}{ee+ee''}}\implies s={\frac {\log[(ee''-ee\cdot ee'')/(ee+ee'')]}{\log[(ee''+ee\cdot ee'')/(ee+ee'')]}}

さらに、cとeeの式はパラメータ化され、tに関してCとeeの明示的な式を与えることができる。まず、[S]と[R]をtの関数として明示的に解くと、次の式が得られる。

{\frac {d[S]}{dt}}=-k_{S}[S]\implies S={\frac {1}{2}}e^{-k_{S}t}

これをeeとcの式に代入すると、

ee={\frac {[S]-[R]}{[S]+[R]}}={\frac {e^{-k_{S}t}-e^{-k_{R}t}}{e^{-k_{S}t}+e^{-k_{R}t}}}

c=1-{\big (}[S]-[R]{\big )}=1-{\frac {e^{-k_{S}t}+e^{-k_{R}t}}{2}}

一般性を失うことなく、k _{S =1を許容することができ、k}_R =sとなり、上記の式を簡略化できます。同様に、tの関数としてのee″の式を導くことができます。

ee''={\frac {1-c}{c}}ee={\frac {e^{-t}+e^{-st}}{2-e^{-t}-e^{-st}}}\left({\frac {e^{-t}-e^{-st}}{e^{-t}+e^{-st}}}\right)

したがって、ee と ee″ 対 c のプロットは、t をパラメーターとして生成でき、s の異なる値によって異なる曲線が生成されます (以下を参照)。

ご覧のとおり、未反応の出発物質では、高いエナンチオマー過剰率がはるかに容易に達成できます。ただし、ee と変換率の間にはトレードオフがあり、高い変換率では (回収された基質の) 高い ee が得られ、したがって単離収率は低くなります。たとえば、選択係数が 10 にすぎない場合、約 70% の変換率で 99% ee が可能になり、約 30% の収率になります。対照的に、製品の優れた ee と収率を得るには、非常に高い選択係数が必要です。たとえば、選択係数が 10 の場合、約 80% を超える ee″ は達成できず、より現実的な変換率では大幅に低い ee″ 値が得られます。妥当な収率で高度にエナンチオマーが濃縮された製品を得るには、50 を超える選択性が必要です。

これは、速度論的分割の真の速度論を簡略化したものです。反応は基質の一次反応であるという仮定は限定的であり、基質への依存が変換に依存する可能性があり、その結果、はるかに複雑な図になります。結果として、k rel の式は理想的な_速度論的分割にのみ適用されるため、一般的なアプローチは、収率と ee のみを測定して報告することです。初期の基質-触媒複合体の形成を考慮するのは簡単ですが、これは一次速度論を無効にする可能性があります。ただし、導き出された一般的な結論は、選択性と変換が ee に与える影響を理解するのに役立ちます。

実用性

不斉触媒の出現により、エナンチオマーが純粋な生成物の調製に速度論的分割を利用することの実用性を考慮する必要がある。不斉触媒または補助剤ベースの経路で得られる生成物であっても、ラセミ体はエナンチオマーが純粋な物質よりも大幅に安価である可能性があり、物質の50％の固有の「損失」があっても、費用対効果が高くなる。実用的な速度論的分割に必要な条件として、以下が提案されている：^[6]

安価なラセミ化合物と触媒
適切なエナンチオ選択的、キラルプール、または古典的な分割経路は不可能である
触媒負荷量が少ない場合、選択的に分解が進行する
出発物質と生成物の分離が容易

現在までに、上記の基準のすべてではないにしても大部分を満たす速度論的分割用触媒が数多く開発されており、有機合成での使用に非常に実用的となっています。次のセクションでは、いくつかの重要な例について説明します。

合成試薬を用いた反応

アシル化反応

グレゴリー・フーとその同僚は、キラルなDMAP類似体を利用して、第二級アルコールの優れた速度論的分割を達成する方法論を開発した。^[7]エーテルを溶媒として、触媒の使用量が少ない（2 mol %）、無水酢酸をアシル化剤として、トリエチルアミンを室温で使用した初期の研究では、選択性は14～52の範囲で、回収されたアルコール生成物のeeは99.2%にも達した。^{[8]しかし、溶媒スクリーニングにより、}tert-アミルアルコールの使用により反応性と選択性の両方が向上することが証明された。^[9]

ベンチマーク基質 1-フェニルエタノールでは、0 °C で実行した場合、これは 55% の変換率で未反応アルコールの 99% ee に相当しました。このシステムは、以下に示すように、触媒の (-)-エナンチオマーを使用して、最大 95 の選択性と 1% の低い触媒負荷で、多数のアリールアルキルカルビノールの分解に適していることが証明されました。これにより、非常に低い変換率で高度にエナンチオ濃縮されたアルコールが得られ、優れた収率も得られました。さらに、高い選択性により高度にエナンチオ濃縮されたアシル化生成物が得られ、o-トリルメチルカルビノールのアシル化アルコールのサンプルでは s=71 で 90% ee でした。

さらに、フーはラセミジオールの高度に選択的なアシル化（およびメソジオールの非対称化）を初めて報告しました。1% という低い触媒負荷で、エナンチオ濃縮ジオールは 98% ee および 43% の収率で回収され、ジアセテートは 39% の収率および 99% ee で回収されました。残りの物質はモノアセテートの混合物として回収されました。

平面キラルDMAP触媒は、プロパルギルアルコールの速度論的分割にも効果的であることが示されています。^[10]ただし、この場合、塩基が存在しない場合に選択性が最高になることがわかりました。0 °Cで1 mol%の触媒を使用して実行すると、20という高い選択性を達成できます。この方法の制限には、遠隔アルキニル位にカルボニルやアルケンなどの不飽和官能基が必要であることが含まれます。DMAP触媒の(+)-エナンチオマーを使用して分割されたアルコールを以下に示します。

Fu は、キラル DMAP 触媒がアリルアルコールを分解できることも示しました。^[11] 効果的な選択性は、アルコール含有基へのジェミナルまたはシス置換基の存在に依存していましたが、最も高い選択性を示したトランスフェニルアルコールは例外でした。DMAP 触媒の (+)-エナンチオマーを 1～2.5 mol% 使用して、以下に示すアルコールをトリエチルアミンの存在下で分解しました。

フーのDMAP類似触媒はラセミアルコールの速度論的分解に非常に有効であったが、アミンの速度論的分解には使用できなかった。類似の触媒PPY*が開発され、新しいアシル化剤と併用することで、アミンの速度論的分解アシル化に成功した。クロロホルム中-50℃で10モル%の(-)-PPY*を使用すると、アミンのアシル化において良好から非常に良好な選択性が観察された（下図参照）。^[12]インドリンの速度論的分解にも同様のプロトコルが開発された。^[13]

エポキシ化とジヒドロキシ化

1980年にK. バリー・シャープレスが開発したシャープレスエポキシ化法^[14]は、アリルアルコールのラセミ混合物の速度論的分割に利用されてきた。^[15]^[16]この方法は多くのアリルアルコールの分割に非常に効果的であるが、いくつかの欠点がある。反応時間は6日間にも及ぶことがあり、触媒はリサイクルできない。しかし、シャープレス不斉エポキシ化速度論的分割は、今日までで最も効果的な合成速度論的分割法の1つである。触媒にはさまざまな酒石酸塩を使用することができる。以下に、ジイソプロピル酒石酸塩を使用した代表的なスキームを示す。この方法は、多くの第二級アリルアルコールに一般的に使用されている。^[17]

シャープレス不斉ジヒドロキシル化は、速度論的分割法としても使用されている。^[18]^[19]ただし、同じ分割をより経済的な方法で達成できるため、この方法は広く使用されていません。さらに、Shiエポキシ化は、限られた種類のオレフィンの速度論的分割に影響を及ぼすことが示されています。^[20]この方法も広く使用されていませんが、機構的には興味深いものです。

エポキシ開口部

シャープレスエポキシ化、シーエポキシ化、ヤコブセンエポキシ化を利用してエナンチオ選択的エポキシ化が成功しているが、これらの方法のいずれも、重要なキラル構成要素である末端エポキシドの効率的な不斉合成を可能にしていない。ほとんどのラセミ末端エポキシドは安価であり、一般に古典的な分割にかけることができないため、末端エポキシドの効果的な速度論的分割は、非常に重要な合成方法となるであろう。1996年、ヤコブセンと同僚は、アジドアニオンによる攻撃による求核開環を介したエポキシドの速度論的分割の方法論を開発した。(R,R)触媒が示されている。^[21] この触媒は、0.5 mol%という低い負荷量で、末端位置でエポキシドをエナンチオ選択的に効果的に開環し、エナンチオが豊富なエポキシド出発物質と1,2-アジドアルコールを生成することができる。収率はほぼ定量的で、ee は優れていました (ほぼすべてのケースで 95% 以上)。1,2-アジドアルコールは、以下に示すように、水素化して 1,2-アミノアルコールを得ることができます。

1997年、ヤコブセンのグループは、エポキシド開環反応で水を求核剤として使用できる、以前の研究を改良した方法論を発表しました。ほぼ同じ触媒を使用して、回収された出発物質エポキシドと1,2-ジオール生成物の両方で98％を超えるeeが観察されました。以下の例では、加水分解速度論的分割（HKR）を58グラムスケールで実行し、エナンチオリッチ化されたエポキシド26グラム（44％）を99％を超えるeeで、ジオール38グラム（50％）を98％eeで得ました。^[22]

多数の他の基質が検査され、回収されたエポキシドの収率は 36～48% で、ee は 99% を超えました。ヤコブセン加水分解速度論的分割は、以下に示すように、ヤコブセンエポキシ化と並行して使用して、特定のオレフィンからエナンチオ純粋なエポキシドを得ることができます。最初のエポキシ化では、わずかにエナンチオが豊富なエポキシドが得られ、その後の速度論的分割では、基本的に単一のエナンチオマーが得られます。このアプローチの利点は、高いエナンチオ選択性を達成するために必要な加水分解切断の量を減らすことができるため、オレフィンに基づいて全体の収率を約 90% まで高めることができることです。^[23]

最終的に、ヤコブセンエポキシド開環速度論的分割は、無溶媒または低溶媒条件下でエポキシドおよび生成物の高エナンチオマー純度をもたらし、大規模に適用可能であった。特にHKRのヤコブセン法は、マルチトン規模で実行でき、水を求核剤として利用し、非常に費用対効果の高い工業プロセスとなるため、非常に魅力的である。素晴らしい成果にもかかわらず、HKRは一般的に、1つの立体中心を持つ単純な末端エポキシドの分割に適用されてきた。ごく最近、DA Devalankarらは、隣接するC-C結合置換基を持つラセミ末端エポキシドの2つの立体中心を持つ共触媒HKRを含むエレガントなプロトコルを報告した。^[24]

酸化

野依良治らは、水素移動によるベンジルおよびアリル第二級アルコールの速度論的分割法を開発した。ルテニウム錯体はアセトンからより反応性の高いエナンチオマーの酸化を触媒し、未反応のエナンチオ純粋なアルコール、酸化ケトン、およびイソプロパノールを生成する。以下に示す例では、アセトンの存在下で1-フェニルエタノールを触媒の(S,S)エナンチオマーにさらすと、51%の収率で94% eeの(R)-1-フェニルエタノールが得られ、副産物として49%のアセトフェノンとイソプロパノールが得られる。 ^[25]

この方法は、還元によってエナンチオ濃縮アルコールを生成する野依のケトンの不斉移動水素化^[26]の逆である。これは、物質の半分を失うことなく同じ生成物を得る類似の方法があるため、速度論的分割法の魅力を制限している。したがって、速度論的分割は、ラセミアルコールがケトンの少なくとも半分の価格であるか、入手がはるかに容易な場合にのみ実行される。

さらに、上村と日田井はベンジルアルコールの速度論的分割酸化用のルテニウム触媒を開発し、高エナンチオ濃縮アルコールを良好な収率で生成した。^[27] この錯体は、野依の触媒と同様に、ケトンとイソプロパノール間の移動水素化に影響を及ぼし、エナンチオ濃縮アルコールを与えるだけでなく、ラセミアルコールの速度論的分割にも影響を及ぼし、エナンチオ純粋なアルコール（> 99% ee）と酸化ケトンを与え、アセトンを副産物として与える。この触媒はケトンをエナンチオ選択的に還元するのに非常に効果的で、ほとんどのベンジルアルコールを> eeで与え、以下に示すように、多数のラセミベンジルアルコールを分割して、単一のエナンチオマーを高収率（最大49%）で与えることができる。この方法には、野依の速度論的分解法と同じ欠点があり、ケトンの還元によってエナンチオ選択的にアルコールが得られる可能性がある。さらに、触媒のエナンチオマーは 1 つしか報告されていない。

水素化

野依は、オレフィンの不斉水素化によるアリルアルコールの速度論的分割も実証している。^[28] Ru[BINAP]錯体を利用すると、選択的水素化により、以下に示すように、水素化アルコールに加えて不飽和アルコールの高eeが得られる。したがって、残ったエナンチオ濃縮アリルアルコールを2度目に水素化すると、飽和アルコールの両エナンチオマーのエナンチオマー的に純粋なサンプルが得られる。野依は、良好から優れた収率と良好から優れたee（最大>99%）で、多数のアリルアルコールを分割した。

環閉環メタセシス

Hoveyda と Schrock は、ジエニルアリルアルコールの閉環メタセシス速度論的分解のための触媒を開発した。 ^[29]モリブデンアルキリデン触媒は、1 つのエナンチオマーを選択的に触媒して閉環メタセシスを行い、以下に示すように、エナンチオ純粋なアルコールとエナンチオ純粋な閉環を生成する。この触媒は、1,6-ジエンの分解に最も効果的である。しかし、アルケン間の距離を 1,7 に増やすなど、基質のわずかな構造変化により、異なる触媒の使用が必要になる場合があり、この方法の有効性が低下する。

酵素反応

アシル化

合成の速度論的分割法と同様に、酵素アシル化速度論的分割法は合成の分野で最も広く応用されている。特に重要なのは、酵素速度論的分割法を使用してアミノ酸を効率的かつ安価に調製することである。商業規模では、アシラーゼを使用するデグサの方法論は、多数の天然および非天然アミノ酸を分割することができる。ラセミ混合物はストレッカー合成によって調製することができ、ブタ腎臓アシラーゼ（直鎖基質用）またはカビAspergillus oryzae由来の酵素（分岐側鎖基質用）のいずれかを使用すると、エナンチオ濃縮アミノ酸を高収率（85～90％）で効果的に得ることができる。未反応の出発物質はその場でラセミ化できるため、これは動的な速度論的分割となる。^[30]

さらに、リパーゼは学術的および産業的環境の両方で速度論的分解に広く使用されています。^[31]^[32] リパーゼは、第一級アルコール、第二級アルコール、限られた数の第三級アルコール、カルボン酸、ジオール、さらにはキラルなアレンの分解に使用されています。Pseudomonas cepacia由来のリパーゼ（PSL）は、第一級アルコールの分解に最も広く使用されており、以下に示す第一級アルコールを速度論的に分解するために、アシル化剤として酢酸ビニルとともに使用されています。

第二級アルコールの分解には、シュードモナス・セペシア・リパーゼ（PSL-C）が効果的に利用され、アルコールの（R）-エナンチオマーの優れたeeを生成しています。^{[33]アシル化剤としてイソプロペニルアセテートを使用すると、副産物としてアセトンが生成されますが、これは}分子ふるいを使用して反応から効果的に除去されます。

酸化と還元

パン酵母（BY）は、α-立体異性体カルボニル化合物の速度論的分解に利用されてきた。^[34]^[35]この酵素は、選択的に1つのエナンチオマーを還元し、以下に示すように、高度にエナンチオが濃縮されたアルコールとケトンを生成する。

パン酵母は、酸化による第二級ベンジルアルコールの速度論的分解にも使用されている。^[36]回収されたアルコールの優れた ee が報告されているが、通常は 60% を超える変換が必要であり、収率が低下する。パン酵母は、β-ケトエステルの還元による速度論的分解にも使用されている。^[37]しかし、この記事の後半で詳述する同じ基質の野依による分解の成功を考えると、これはあまり使用されていない。

動的運動学的分解能

動的速度論的分割 (DKR) は、出発物質のラセミ体が容易にエピマー化できる場合に起こり、反応中のすべての時点で本質的にラセミ体の出発物質混合物になります。その後、活性化障壁が低いエナンチオマーが、理論的には最大 100% の収率で形成されます。これは、最大収率が必然的に 50% になる標準的な速度論的分割とは対照的です。このため、動的速度論的分割は、有機合成に非常に実用的な用途があります。観察されるダイナミクスは、カーティン-ハメット原理に基づいています。どちらのエナンチオマーの反応障壁も、必然的にエピマー化障壁よりも高いため、ラセミ体を含む速度論的ウェルが形成されます。これは、k _R >k _Sの場合、次のように書くことに相当します。

\Delta G_{rac}<\Delta G_{R}^{\ddagger }<\Delta G_{S}^{\ddagger }

DKRの理論と実践的な応用を詳述した優れたレビューが数多く出版されており、最近では2008年に出版されました。^[38]^[39]^[40]

野依不斉水素化

ケトンの野依不斉水素化は、動的速度論的分割が機能している優れた例です。エナンチオマーβ-ケトエステルはエピマー化を受けることができ、キラル触媒（典型的にはRu[(R)-BINAP]X ₂（ここでXはハロゲン））を選択すると、エナンチオマーの1つがより速く優先的に反応します。代表的な反応の相対自由エネルギーを以下に示します。^[41]^[42]見てわかるように、エピマー化中間体は水素化の遷移状態よりも自由エネルギーが低いため、ラセミ化が急速に進み、生成物の単一のエナンチオマーが高収率で得られます。

エナンチオマーは、エナンチオマー間に位置するエネルギー最小値である共通のエノールを介して相互変換します。示されている反応では、上記のアンチ生成物の 93% ee サンプルが生成されます。ジクロロメタンとメタノールはどちらも特定の基質に対して有効性を示しているため、溶媒の選択はジアステレオ選択性に大きな影響を与えるようです。野依らは、ee とジアステレオマー比 (dr) の両方を改善した新しい触媒も開発しました。

Genêtと同僚らは、高度に選択的な不斉水素化を行うルテニウム錯体を形成するBINAP類似体であるSYNPHOSを開発した。 ^[43]エナンチオ純粋なRu[SYNPHOS]Br ₂は、以下に示すように、(R)-SYNPHOSを使用して、ラセミα-アミノ-β-ケトエステルをエナンチオ純粋なアミノアルコールに選択的に水素化することが示された。^[44] 1,2-シンアミノアルコールはベンゾイル保護アミノ化合物から調製され、アンチ生成物はアミンの塩酸塩から調製された。

Fuアシル化修飾

最近、グレゴリー・フーとその同僚は、以前の速度論的分割研究を改良して効果的な動的速度論的分割を報告した。^[45]右に示すルテニウムラセミ化触媒と彼の平面キラルDMAP触媒を使用して、フーは以下に示すように、最大99％と93％eeの収率で第二級アルコールの動的速度論的分割を実証した。広く使用されているDMAP触媒の動的速度論的分割への応用をさらに開発するための研究が進行中である。

酵素の動的速度論的分解

酵素による動的速度論的分割は数多く報告されている。^[46] PSLを使用した代表的な例では、トリエチルアミンと酢酸ビニルをアシル化剤として存在させることでラセミアシロインを効果的に分割している。 ^[47]以下に示すように、生成物は75%の収率と97% eeで単離された。塩基が存在しない場合は、通常の速度論的分割が行われ、>99% eeのアシル化生成物が45%の収率で得られ、出発物質の53%が92% eeで得られた。

もう一つの優れた例は、高収率ではないが、(±)-8-アミノ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリンの速度論的分割である。トルエンと酢酸エチル中でカンジダ・アンタルクティカ・リパーゼB (CALB)に3～24時間さらすと、通常の速度論的分割が起こり、97% eeの出発物質が45%の収率で得られ、>97% eeのアシル化アミン生成物が45%の収率で得られる。しかし、反応物を40～48時間撹拌すると、ラセミ出発物質と>95% eeのアシル化生成物が60%以上回収される。^[48]

ここで、未反応の出発物質は二量体エナミンを介してその場でラセミ化し、エナンチオ純粋なアシル化アミン生成物の 50% を超える収率で回収されます。

化学酵素的動的速度論的解析

化学試薬/触媒を利用して出発物質のラセミ化を行い、酵素を利用して一方のエナンチオマーと選択的に反応させる化学酵素動的速度論的分割と呼ばれる手順が数多く報告されている。^[49] PSL-Cはルテニウム触媒（ラセミ化用）とともに使用され、エナンチオ純粋な（> 95% ee）δ-ヒドロキシラクトンを生成した。^[50]

最近では、BäckvallによりCALBとルテニウムラセミ化錯体を利用して、第二級アルコールが最大99%の収率と最大>99%のeeで分解されました。^[51]

2番目のタイプの化学酵素的動的速度論的分解は、アリル酢酸塩とパラジウムからのπ-アリル錯体を伴う。ここでは、酢酸塩の損失によるラセミ化が起こり、以下に示すように、遷移金属中心とのカチオン錯体が形成される。^[52]パラジウムはこの反応を促進することが示されており、ルテニウムも同様の反応に影響を与えることが示されている（これも以下に示す）。^[53]

並列速度分解

並行速度論的分割（PKR）では、ラセミ混合物が反応して、多くの場合完全に異なる反応経路を経て、2 つの非エナンチオマー生成物を形成します。PKR では、形成された生成物はエナンチオマーではないため、変換と ee の間にトレードオフはありません。^[54]^[55] PKR の戦略の 1 つは、反応混合物から、（目的のキラル触媒に対して）反応性の低いエナンチオマーを除去することです。そのためには、理想的にはほぼ同じ反応速度で、それと優先的に反応する 2 番目の反応条件セットにそれをさらします。このようにして、両方のエナンチオマーが異なる経路で同じ速度で消費されます。PKR 実験は、立体分岐、位置分岐、または構造分岐にすることができます。^[56]現在までに報告されている最も効率的な PKR の 1 つは、1998 年にYoshito Kishiによって達成されました。ラセミステロイドケトンのCBS 還元により立体選択的還元が起こり、以下に示すように、>99% ee の 2 つのジアステレオマーが生成されました。^[57]

PKR は酵素触媒の使用でも達成されている。菌類Mortierella isabellina NRRL 1757 を使用すると、ラセミ β-ケトニトリルの還元により 2 つのジアステレオマーが得られ、これを分離して再酸化すると、高度にエナンチオ純粋な β-ケトニトリルが得られる。^[58] しかし、合成上非常に有用な並列速度論的分割は、実際にはまだ発見されていない。許容できる ee と収率を与える手順はいくつか発見されているが、単にやや選択的な反応ではなく、高度に選択的な並列速度論的分割を与える例は非常に少ない。たとえば、Fu の 4-アルキナールの並列速度論的分割では、以下に示すように、非常にエナンチオが豊富なシクロブタノンが低収率で、わずかにエナンチオが豊富なシクロペンテノンが得られる。^[59]

理論上、パラレル速度論的分割は、1 つのエナンチオマーのみが各目的の生成物を与えるため、生成物の ee を最も高くすることができます。たとえば、s=49 の 2 つの相補的反応の場合、100% の変換で 50% の収率と 96% ee の生成物が得られます。これらの同じ値では、単純な速度論的分割には s=200 が必要です。このように、PKR の可能性は引き続き大きな注目を集めています。Kishi CBS 還元は、この可能性を実現する数少ない例の 1 つです。

参照

参考文献

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さらに読む

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動的速度論的分割：不斉合成への強力なアプローチ。Erik Alexanian スーパーグループ会議 2005 年 3 月 30 日リンク
動的速度論的分割：合成における実用的応用。ヴァレリー・ケラー 3 年生セミナー 2001 年 11 月 1 日リンク
キネティック・レゾリューション。デイビッド・エブナー・ストルツ・グループ文学セミナー。2003年6月4日リンク
キネティック解像度。UTサウスウェスタンプレゼンテーション。リンク

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