非対称誘導

不斉誘導（エナンチオ誘導とも呼ばれる）は、基質、試薬、触媒または環境中に存在するキラル特性の影響の結果として、化学反応において一方のエナンチオマーまたはジアステレオマーが他方よりも優先的に形成されることを指す。^{[1]不斉誘導は}不斉合成における重要な要素である。

非対称誘導は、ヘルマン・エミール・フィッシャーが炭水化物に関する研究に基づいて導入した。^[2]誘導にはいくつかの種類がある。

内部不斉誘導では、共有結合を介して反応中心に結合し、反応中もその状態を維持するキラル中心を利用します。出発物質は、多くの場合、キラルプール合成から得られます。リレー不斉誘導では、キラル情報は別の段階で導入され、別の化学反応で再び除去されます。特別なシントンは、キラル補助剤と呼ばれます。外部不斉誘導では、キラル情報は、キラルリガンドの触媒を介して遷移状態で導入されます。この不斉合成法は、経済的に最も望ましい方法です。^{[説明が必要]}

求核付加反応中のカルボニル炭素におけるキラル誘導を説明するモデルはいくつか存在する。これらのモデルは立体的および電子的考慮の組み合わせに基づいており、互いに矛盾することが多い。モデルは Cram (1952)、Cornforth (1959)、Felkin (1969) らによって考案された。

ドナルド・J・クラムにちなんで名付けられたクラムの不斉誘導則は、特定の非触媒反応では、CC結合の回転配座が、隣接する不斉中心に結合した最もかさばらない2つの基に二重結合が挟まれるような場合、最も障害の少ない側から進入基が近づくことによって形成されるジアステレオマーが優勢になると述べています。 ^{[3]この則は、分子内に不斉中心が存在すると、}立体障害に基づいて、隣接する不斉中心の形成が誘導されることを表しています（図1）。

実験には2つの反応が含まれていました。実験1では、2-フェニルプロピオンアルデヒド（1、ラセミ体だが(R)-エナンチオマーも示されている）をブロモベンゼンのグリニャール試薬と反応させて、主にトレオ異性体のジアステレオマーの混合物として1,2-ジフェニル-1-プロパノール（2）を生成しました（説明についてはフィッシャー投影図を参照）。

トレオ異性体の形成が優先されることは、カルボニルが、最小の立体障害を生み出す2つの最小の置換基であるメチル基と水素原子とゴーシュ配向でずらして配置され、アンチ配座で最もかさばる基であるフェニルと配置されている場合に、この反応における活性求核剤がカルボニル基を最も障害の少ない側から攻撃するという上記の規則によって説明できます(ニューマン投影図Aを参照)。

2番目の反応は、1,2-ジフェニル-1-プロパノン2を水素化アルミニウムリチウムで有機還元する反応で、上記と同じ反応生成物が得られますが、今度はエリトロ異性体（2a）が優先されます。ここで、水素化物アニオン（H ⁻）は、最も障害の少ない側から攻撃する求核剤です（水素が紙飛行機から入ってくると想像してください）。

ヒュー・フェルキンにちなんで名付けられたフェルキンモデル（1968）も、カルボニル基への求核付加反応の立体化学を予測している。 ^[4]フェルキンは、クラムモデルには大きな欠点があると主張した。それは、カルボニル置換基（アルデヒドの水素原子）と最大のα-カルボニル置換基との間の遷移状態における重なり合った配座である。彼は、カルボニル置換基の立体的嵩をメチルからエチル、イソプロピル、tert-ブチルへと増加させることで、立体選択性も増加することを示したが、これはクラムの規則では予測されない。

フェルキンルールは以下のとおりです。

• 遷移状態は反応物に似ています。
• 遷移状態の部分結合を伴うねじりひずみ(ピッツァーひずみ) は、結合度が非常に低い場合でも、完全に形成された結合間のひずみのかなりの部分を表します。 TS の配座は互い違いになっており、置換基 R が 2 つの隣接する基 (そのうちの 1 つは TS A で最小) に対して歪んでいるため、重なり合っていません。

比較のために、TS B は Cram 遷移状態です。

• 主な立体相互作用は、R と求核剤の周囲の相互作用に関係しますが、カルボニル酸素原子には関係しません。
• 求核剤の攻撃は、カルボニルに対して垂直ではなく、水素を遮るデュニッツ角（107 度）に従って発生します。
• 極性効果または電子効果は、求核剤と電子吸引基の間の分離が最大となる遷移状態を安定化します。たとえば、ハロケトンはクラム則に従わず、上記の例では、電子吸引フェニル基をシクロヘキシル基に置き換えると、立体選択性が大幅に低下します。

フェルキン・アンモデル^[5]は、フェルキンモデルの拡張版であり、グエン・トロン・アンとオディール・アイゼンシュタインが提案した改良点を取り入れ、フェルキンモデルの2つの重要な弱点を修正している。対処された最初の弱点は、求核付加遷移状態における強い極性効果というフェルキンの主張であり、これはS _N 2反応による立体化学の完全な反転につながるが、この現象が観察される理由の正当性は示されていない。アンの解決策は、置換基効果と軌道効果の両方によって制御される不斉誘導の結果として、反ペリプラナー効果を提示することだった。^{[6] [7]}この効果では、最良の求核受容体σ*軌道がカルボニルのπ軌道とπ*軌道の両方に平行に整列し、入ってくるアニオンを安定化させる。

フェルキンモデルの 2 番目の弱点は、カルボニル R の周囲の置換基の最小化という仮定ですが、これはアルデヒドには適用できません。

ビュルギ・デュニッツ角^{[8] [9]}の考え方を取り入れることで、アンは求核剤が酸素-炭素二重結合に対して95°から105°の範囲でカルボニル中心に非垂直に攻撃することを仮定し、より小さな置換基に近づくことを優先し、アルデヒドの予測可能性の問題を解決しました。^{[6] [10] [11]}

Cram モデルと Felkin–Anh モデルは、考慮する配座異性体やその他の仮定が異なりますが、どちらも同じ基本現象、つまり、カルボニル基の最も立体的に有利な面への求核剤の優先的付加を説明しようとしています。しかし、Cram モデルと Felkin–Anh モデルの基本原理で予測されるものとは反対の立体選択性を示す反応の例が多数存在します。どちらのモデルにもこれらの逆転を説明する試みが含まれていますが、得られる生成物は依然として「反 Felkin」生成物と呼ばれます。不斉誘導選択性が変更される最も一般的な例の 1 つは、α 炭素をルイス塩基特性 (つまり、O、N、S、P 置換基) を持つ成分で置換することです。この状況では、 Al-iPr ₂や Zn ²⁺などのルイス酸が導入されると、二座配位キレート効果が観察されます。これにより、カルボニル基とルイス塩基置換基が重なり合った立体配座に固定され、求核剤は最も小さい遊離α炭素置換基を持つ側から攻撃する。^[12] キレートR基が最大であると特定された場合、これは「反フェルキン」生成物をもたらす。

この立体選択的制御は、クラムモデルを確立した最初の論文で認識され議論されており、クラムは彼のモデルには非キレート条件が必要であると主張しました。^{[13]反応の}キレート制御 の例は、1987年の論文から見ることができます。これは、そのような「クラムキレート」中間体を初めて直接観察した論文であり、^[14]モデルを正当化しています。

ここで、メチルチタンクロリドは Cram キレートを形成します。その後、メチル基はチタンから解離し、カルボニルを攻撃して、反フェルキン ジアステレオマーになります。

非キレート性電子吸引置換基効果も反フェルキン選択性をもたらす可能性がある。α-炭素上の置換基が十分に電子吸引性であれば、置換基がα-炭素に結合した3つの置換基の中で最大でなくても、求核剤は電子吸引基に対して反-を付加する。各モデルはこの現象についてわずかに異なる説明を提供している。極性効果は、Cornforthモデル^[15]と元のFelkinモデル^[16]によって仮定され、 EWG置換基と入ってくる求核剤を互いに反-に配置して、遷移構造の双極子モーメントを最も効果的に打ち消す。

このニューマン投影は、 R _Sおよび R _Lに対する立体的かさ高さに関係なく、EWG が入ってくる求核剤に対して反- となるコーンフォースおよびフェルキン遷移状態を示しています。

上で説明したように、改良されたフェルキン-アンモデルは、好ましい遷移状態の安定化における分子軌道相互作用を考慮することにより、極性効果をより洗練された方法で評価します。この効果の潜在的な反フェルキン選択性を示す典型的な反応と、提案された遷移構造を下図に示します。

のβ炭素の立体電子環境も不斉誘導を引き起こす可能性があることが観察されています。このような反応の立体選択性を定義するために、長年にわたり多くの予測モデルが開発されてきました。

リーツによれば、1,2-誘導のクラムキレートモデルは、β-アルコキシアルデヒドと金属のキレート錯体を予測するために拡張できる。求核剤は、立体障害の少ない側から、置換基R _{βに対して}反-側から攻撃し、反-付加物を主生成物として生成すると考えられる。 ^[17]

このようなキレートを作るには、金属中心に少なくとも 2 つの自由配位部位が必要であり、保護配位子はルイス酸と二座配位錯体を形成する必要があります。

クラムとリーツは、反応が非環式遷移状態を経る場合、1,3-立体制御が可能であることを実証した。β-アルコキシアルデヒドとアリルトリメチルシランの反応は、反1,3-ジオールに対して良好な選択性を示し、これはクラム極性モデルによって説明された。極性ベンジルオキシ基は、双極子相互作用を最小限に抑えるためにカルボニルに対して反配向しており、求核剤は残りの2つの置換基のうちよりかさばる置換基（R _{M ）に対して}反配向している。^{[18] [19]}

最近、エヴァンスは非キレート1,3-誘導の異なるモデルを提示した。提案された遷移状態では、β立体中心はフェルキン-アンモデルに見られるように、入ってくる求核剤に対して反配向している。β立体中心の極性X基は双極子相互作用を減らすためにカルボニルに対して反配向しており、Rβは立体障害を最小化するためにアルデヒド基に対して反配向している。その結果、1,3-反-ジオールが主生成物として予測される。^[20]

基質に α および β 立体中心の両方がある場合、Felkin-Anh 則 (1,2 誘導) と Evans モデル (1,3 誘導) を同時に考慮する必要があります。これらの 2 つの立体中心に反関係がある場合、両方のモデルは同じジアステレオマーを予測します (立体強化のケース)。

しかし、シン基質の場合、フェルキン・アンモデルとエヴァンスモデルは異なる生成物を予測する（非立体強化ケース）。入ってくる求核剤の大きさが立体化学に及ぼす制御の種類を決定することがわかっている。大きな求核剤の場合、α立体中心と入ってくる求核剤との相互作用が支配的になるため、フェルキン生成物が主要なものとなる。一方、より小さな求核剤の場合は、1,3制御が不斉を決定する。^[21]

キラルな非環式アルケンは、エポキシ化やエノラートアルキル化などの反応においてジアステレオ選択性も示す。アルケンの周りの置換基は、分子の片面またはもう一方の面からの求電子剤の接近を促進することができる。これは、ケンドール・ハウクの理論的研究に基づくハウクのモデルの基礎であり、選択性はシス二重結合よりもトランス二重結合の方が強いと予測している。^[22]

示されている例では、シスアルケンは、 R _Sとメチル基の間の立体的衝突を最小限に抑えるために、示されている配座をとります。求電子剤の接近は、大基 (R L ) ではなく_{中基(R M ) の同じ側から優先的に起こり、主に示されているジアステレオ異性体を生成します。}トランスアルケンの場合、 R _Sと H 基の間の立体障害はシスの場合ほど大きくないため、選択性ははるかに低くなります。

非環式基質の分子構造による不斉誘導とは、分子の非対称な立体的および電子的特性が、その分子に対するその後の化学反応のキラリティーを決定する可能性があるという考えです。この原理は、 1 つの立体中心が存在し、追加の立体中心が必要な化学合成を設計するために使用されます。

2 つの官能基または種がどのように反応するかを考えるとき、関与する化学物質の正確な 3D 構成によって、それらがどのように互いに近づくかが決まります。これらの種がどのように互いに近づくかについての制約により、反応生成物の構成が決まります。不斉誘導の場合、分子上の 1 つの不斉中心がその分子上の他の官能基の反応性に与える影響を検討します。これら 2 つの部位が近いほど、より大きな影響が見られることが予想されます。これらの要因を評価するためのより全体的なアプローチは計算モデル化ですが、^[23]単純な定性要因を使用して、いくつかの合成ステップで見られる主な傾向を説明することもできます。この定性的なアプローチは簡単で正確であるため、合成や基質設計でより一般的に適用されています。適切な分子フレームワークの例としては、アルファキラルアルデヒドやキラル補助剤の使用などがあります。

アルデヒドに対する反応性としては、求核攻撃やアリル金属の付加が考えられます。α-キラルアルデヒドに対する求核攻撃の立体選択性は、フェルキン-アンモデルまたは極性フェルキン-アンモデルで説明でき、アキラルアリル金属の付加はクラム則で説明できます。

キラルアルデヒドへの求核付加の選択性は、フェルキン・アンモデル^{[24]によって説明されることが多い（図参照）。求核剤は、}ブルギ・デュニッツ角でカルボニル基の炭素に近づく。^[25]この軌道では、隣接する大きな官能基の立体的かさ高さのために、底面からの攻撃は不利になる。

極性フェルキン-アンモデルは、X が電気陰性基であるシナリオに適用されます。極性フェルキン-アンモデルは、CX 反結合 σ* 軌道と形成結合間の反ペリプラナー相互作用から生じる超共役安定化により、観察される立体化学が生じると仮定しています。

アルデヒドへの有機金属付加に対するフェルキン-アン選択性の向上は、対応するグリニャールまたは有機リチウム求核剤の代わりに有機アルミニウム求核剤を使用することによって達成できます。クロード・スピノと同僚^[26]は、いくつかのキラルアルデヒドでビニルグリニャール試薬からビニルアラン試薬に切り替えると、立体選択性が大幅に向上することを実証しました。

アキラルなアリル金属をアルデヒドに付加するとキラルなアルコールが形成され、この反応の立体化学的結果はアルデヒド基質のα-炭素のキラリティーによって決まります（図「基質制御：アキラルなアリル金属のα-キラルアルデヒドへの付加」）。使用されるアリル金属試薬には、ホウ素、スズ、チタンなどがあります。

クラム則は、図 3 に示す遷移状態を考慮することで立体選択性を説明します。遷移状態では、酸素の孤立電子対はホウ素中心と相互作用することができ、アリル基はカルボニル基の炭素末端に付加することができます。この遷移状態の立体的要求は、α 炭素配置が最大の基を混雑したカルボニル基から遠ざけ (トランスに)、アリル金属基が α 炭素中心の最小の基を通り過ぎて近づくことで最小限に抑えられます。以下の例 (図「アキラルアリルホウ素の α キラルアルデヒドへの基質制御付加の例」) では、(R)-2-メチルブタナール (1) がアリルホウ素試薬 (2) と反応して、2 つのジアステレオマーが生成されますが、そのうち (R, R) 異性体が主生成物です。この反応のクラムモデルは、カルボニル基がエチル基(大きな基) に対してトランスに配置され、アリルホウ素が水素 (小さな基) を通り過ぎて近づいていることが示されています。構造はニューマン投影図で示されています。この場合、求核付加反応は水素（小さな基）がある面で起こり、主生成物として (R, R) 異性体が生成されます。

不斉立体誘導は、キラル補助剤の使用により達成できる。キラル補助剤は基質に可逆的に結合し、開裂前にジアステレオ選択的反応を誘導し、全体としてエナンチオ選択的プロセスを生成する。キラル補助剤の例としては、エバンスのキラルオキサゾリジノン補助剤（不斉アルドール反応用）^[27] 、擬似エフェドリンアミド、tert-ブタンスルフィンアミドイミンなどがある。

環状分子は、線状分子よりもはるかに硬い立体配座で存在することが多い。エリスロマイシンのような非常に大きな大環状分子でさえ、多くの自由度を持っているにもかかわらず、定義された形状で存在する。これらの特性のため、線状基質よりも大環状基質の方が不斉誘導を達成するのが容易な場合が多い。W .クラーク・スティル^[28]と同僚が行った初期の実験では、中環および大環有機分子が、動的エノラートアルキル化、ジメチル銅付加、接触水素化などの反応の基質として、驚くべきレベルの立体誘導を提供できることが示された。単一のメチル基でさえ、反応のジアステレオマーの結果に偏りを与えるのに十分である場合が多い。これらの研究は、特に、大きな環は柔らかすぎて立体化学の制御がまったくできないという広く信じられていた科学的信念に疑問を投げかけるのに役立った。

多くの全合成では、マクロ環の立体制御を利用して所望の反応生成物を得ている。(−)-クラディエラ-6,11-ジエン-3-オールの合成では、^[29]歪みのある三置換オレフィンが、歪みのないオレフィンの存在下で、 N-メチルモルホリンN-オキシド(NMO)と四酸化オスミウムによってジアステレオ選択的にジヒドロキシ化された。 (±)-ペリプラノンBの合成の過程で、^[30]化学者は、他の2つのアルケンの存在下でtert-ブチルヒドロペルオキシドを使用してエノン中間体の面選択的エポキシ化を達成した。10員環エノン中間体の水素化ホウ素ナトリウム還元によるセスキテルペンであるユーカンナビノリドの合成^{[31]は、最低エネルギー}マクロ環構造を考慮した分子モデリング計算によって予測された通りに進行した。基質制御合成スキームには、選択的変換を達成するために複雑な非対称試薬を使用する必要がないため、多くの利点があります。

有機合成において、試薬制御は、多くの立体異性体から1 つの立体異性体を選択的に形成するアプローチであり、立体選択性は使用する試薬の構造とキラリティーによって決まります。キラルなアリル金属をアキラルなアルデヒドへの求核付加反応に使用すると、新たに生成されるアルコール炭素のキラリティーはアリル金属試薬のキラリティーによって決まります (図 1)。アリル金属のキラリティーは通常、使用する非対称配位子に由来します。アリル金属試薬に含まれる金属には、ホウ素、スズ、チタン、シリコンなどがあります。

アルデヒドとの反応のためのキラルアリル金属を調製するために、様々なキラル配位子が開発されている。HC Brownは、アルデヒドとの不斉アリル化反応のためのキラルアリルホウ素試薬を初めて報告した。^[32]キラルアリルホウ素試薬は、天然物(+)-α-ピネンから2段階で合成された。Dieter Seebachが開発したTADDOL配位子は、アルデヒドとの不斉アリル化のためのキラルアリルチタン化合物を調製するために使用されている。^[33] Jim Leightonは、環ひずみの解放によって立体選択的アリル化反応が促進され、さまざまなアキラルアルデヒドに対して95%から98%のエナンチオマー過剰率を達成できるキラルアリルシリコン化合物を開発した。^[34]

• 大環状立体制御
• シープラク効果

• カルボニル付加反応モデルの進化 エヴァンスグループ午後セミナー サラ・シスカ 2001年2月9日