エナンチオ選択的合成

エナンチオ選択的合成は不斉合成とも呼ばれ、^[1]化学合成の一種です。IUPACでは「基質分子に1つ以上の新しいキラリティー要素が形成され、不均等な量の立体異性体（エナンチオマーまたはジアステレオマー）生成物が生成される化学反応（または反応シーケンス）」と定義されています。^[2]

もっと簡単に言えば、特定のエナンチオマーまたはジアステレオマーの形成を促進する方法による化合物の合成です。エナンチオマーは、すべてのキラル中心で反対の構成を持つ立体異性体です。ジアステレオマーは、1 つ以上のキラル中心が異なる立体異性体です。

エナンチオ選択的合成は現代化学における重要なプロセスであり、分子の異なるエナンチオマーやジアステレオマーは異なる生物学的活性を持つことが多いため、医薬品の分野では特に重要です。

糖やアミノ酸などの生物システムの構成要素の多くは、1 つのエナンチオマーとしてのみ生成されます。その結果、生物システムは高度な化学的キラリティーを持ち、特定の化合物のさまざまなエナンチオマーに対して異なる反応を示すことがよくあります。この選択性の例としては、次のものがあります。

• 風味：人工甘味料 アスパルテームには2つのエナンチオマーがあります。L-アスパルテームは甘い味がしますが、D-アスパルテームは無味です。^[3]
• 匂い： R -(–)-カルボンはスペアミントのような匂いがするのに対し、S -(+)-カルボンはキャラウェイのような匂いがする。^[4]
• 薬効：抗うつ薬シタロプラムはラセミ混合物として販売されている。しかし、研究により、（ S）-（+）エナンチオマーのみが薬の有益な効果をもたらすことがわかっている。 ^{[5] [6]}
• 薬の安全性： D-ペニシラミンはキレート療法や関節リウマチの治療に使用されますが、L-ペニシラミンは必須ビタミンBであるピリドキシンの作用を阻害するため有毒です。 ^{[7] [8]}

このようにエナンチオ選択的合成は非常に重要ですが、達成が難しい場合もあります。エナンチオマーは同一のエンタルピーとエントロピーを持っているため、無指向性プロセスによって等量生成されるはずであり、ラセミ混合物になります。エナンチオ選択的合成は、遷移状態での相互作用を通じて、あるエナンチオマーが他のエナンチオマーよりも形成されやすいキラル特性を利用することで達成できます。このバイアスは不斉誘導として知られ、基質、試薬、触媒、または環境のキラル特性を伴うことがあり^{[9] 、一方のエナンチオマーを形成するために必要な}活性化エネルギーを反対のエナンチオマーの活性化エネルギーよりも低くすることで機能します。^[10]

エナンチオ選択性は通常、エナンチオ区別段階（1 つの反応物が 2 つのエナンチオマー生成物のいずれかになるポイント）の相対速度によって決まります。反応の速度定数kは、反応の活性化エネルギー（エネルギー障壁と呼ばれることもあります）の関数であり、温度に依存します。エネルギー障壁のギブス自由エネルギーΔ G * を使用すると、特定の温度Tでの反対の立体化学結果の相対速度は次のようになります。

${\displaystyle {\frac {k_{1}}{k_{2}}}=10^{\frac {\Delta \Delta G^{*}}{T\times 1.98\times 2.3}}}$

この温度依存性は、低温では速度差、つまりエナンチオ選択性が大きくなることを意味します。その結果、エネルギー障壁の差が小さくても、顕著な効果が得られる可能性があります。

エナンチオ選択的触媒（従来は「不斉触媒」として知られている）は、典型的にはキラル配位錯体であるキラル触媒を使用して行われる。触媒は、他のどのエナンチオ選択的合成法よりも広範囲の変換に効果的である。キラル金属触媒は、キラル配位子を使用することでほぼ常にキラルになるが、完全にアキラル配位子からなるキラル金属錯体を生成することが可能である。^{[11] [12] [13]} ほとんどのエナンチオ選択的触媒は、低い基質/触媒比で効果的である。^{[14] [15]}効率が高いため、高価な触媒を使用しても、工業規模の合成に適していることが多い。^[16]エナンチオ選択的合成の汎用的な例としては、さまざまな官能基を還元するために使用される不斉水素化がある。

新しい触媒の設計は、新しいクラスの配位子の開発によって主に行われています。特定の配位子は「特権配位子」と呼ばれることが多く、幅広い反応に有効です。例としては、BINOL、Salen、BOXなどがあります。ほとんどの触媒は、1種類の不斉反応にのみ有効です。たとえば、 BINAP/Ru による野依不斉水素化には β-ケトンが必要ですが、別の触媒である BINAP/ジアミン-Ru は、範囲を α,β-アルケンや芳香族化学物質に広げます。

キラル補助剤は、出発物質と結合して新しい化合物を形成し、その後分子内不斉誘導を介してジアステレオ選択的反応を起こすことができる有機化合物である。^{[17] [18]}反応の最後に、生成物のラセミ化を引き起こさない条件下で補助剤が除去される。 ^[19]通常、その後、将来の使用のために回収される。

キラル補助剤は、効果を発揮するためには化学量論量で使用する必要があり、補助剤を付加および除去するための追加の合成ステップが必要です。しかし、場合によっては、利用可能な唯一の立体選択的方法論はキラル補助剤に依存しており、これらの反応は汎用性が高く、非常によく研究されているため、最も時間効率よくエナンチオマー的に純粋な生成物を得ることができます。^[18]さらに、補助剤誘導反応の生成物はジアステレオマーであるため、カラムクロマトグラフィーや結晶化などの方法で簡単に分離できます。

生体触媒は、単離酵素から生きた細胞に至るまでの生物学的化合物を利用して化学変換を行う。 ^{[20] [21]} これらの試薬の利点には、非常に高いeesと試薬特異性、ならびに穏やかな操作条件と低い環境影響が挙げられる。生体触媒は、学術研究よりも産業界でより一般的に使用されている。^{[22]例えば}スタチンの製造。^[23] しかし、試薬の特異性が高いことは問題となる可能性があり、効果的な試薬が見つかるまでに多くの場合、広範囲の生体触媒をスクリーニングする必要がある。

有機触媒とは、炭素、水素、硫黄、その他の非金属元素からなる有機化合物によって化学反応の速度が上昇する触媒の一種である。 ^{[24] [25]} 有機触媒がキラルな場合、エナンチオ選択的合成が達成できる。^{[26] [27]} 例えば、多くの炭素-炭素結合形成反応はプロリンの存在下でエナンチオ選択的になり、アルドール反応はその代表例である。^[28] 有機触媒では、天然化合物や第二級アミンがキラル触媒としてよく用いられる。^[29]これらは金属を含まないため、 安価で環境に優しい。

キラルプール合成は、エナンチオ選択的合成の最も単純かつ最も古いアプローチの 1 つです。容易に入手可能なキラル出発物質を、多くの場合アキラル試薬を使用して連続反応で操作し、目的のターゲット分子を得ます。これは、S _N 2 反応などで新しいキラル種が生成される場合に、エナンチオ選択的合成の基準を満たすことができます。

キラルプール合成は、糖やアミノ酸などの比較的安価な天然の構成要素と同様のキラリティーを持つ標的分子の場合に特に魅力的です。しかし、分子が受けることができる反応の数は限られており、曲がりくねった合成経路が必要になる場合があります（例：オセルタミビルの全合成）。このアプローチでは、化学量論量のエナンチオ純粋な出発物質も必要であり、それが天然に存在しない場合は高価になる可能性があります。

分子の 2 つのエナンチオマーは、多くの同じ物理的特性 (融点、沸点、極性など) を持っているため、互いに同じように動作します。その結果、薄層クロマトグラフィーでは同じ R _{fで移動し、} HPLCとGCでは同じ保持時間を持ちます。NMRおよびIRスペクトルは同一です。

これにより、プロセスによって単一のエナンチオマーが生成されたかどうか (そして、重要なのはどのエナンチオマーであるか) を判断することが非常に困難になる可能性があり、100% エナンチオ選択的ではない反応からエナンチオマーを分離することが困難になります。幸いなことに、エナンチオマーは他のキラル物質の存在下では異なる挙動を示すため、これを利用してエナンチオマーを分離および分析することができます。

エナンチオマーは、石英やキラルに修飾された標準媒体などのキラルクロマトグラフィー媒体上を同一に移動しません。これがキラルカラムクロマトグラフィーの基礎となり、小規模ではGCやHPLCによる分析を可能にするために、大規模ではキラルに不純な物質を分離するために使用できます。ただし、このプロセスには大量のキラル充填材が必要になる場合があり、高価になる可能性があります。一般的な代替方法は、キラル補助剤とほぼ同じように、キラル誘導体化剤を使用してエナンチオマーをジアステレオマーに変換することです。これらは物理的特性が異なるため、従来の方法を使用して分離および分析できます。「キラル分割剤」と呼ばれる特殊なキラル誘導体化剤は、立体異性体の NMR 分光法で使用され、これらは通常、Eu(fod) ₃や Eu(hfc) ₃などのキラルユーロピウム錯体への配位を伴います。

ラセミ体の薬物や医薬品成分のエナンチオマーの分離と分析は、キラル分析と呼ばれます。^[30]またはエナンチオ選択分析。キラル分析を実行するために最も頻繁に使用される技術は、分離科学手順、具体的にはキラルクロマトグラフィー法です。^[31]

物質のエナンチオマー過剰率は、特定の光学的方法を使用して決定することもできます。これを行う最も古い方法は、偏光計を使用して、既知の組成の「標準」に対して製品の光学回転レベルを比較することです。コットン効果を利用して、立体異性体の紫外可視分光法を実行することもできます。

化合物のキラリティーを決定する最も正確な方法の 1 つは、X 線結晶構造解析によって絶対配置を決定することです。ただし、これは適切な単結晶を成長させる 必要がある労働集約的なプロセスです。

1815年、フランスの物理学者ジャン＝バティスト・ビオは、ある種の化学物質が偏光面を回転させることができることを示した。この特性は光学活性と呼ばれる。 ^[32] この特性の性質は1848年まで謎のままであったが、ルイ・パスツールがこの特性は何らかの非対称性から生じる分子的根拠に基づくと提唱し、^{[33] [34]}一年後にケルビン卿がキラリティー という用語を作り出した。 ^[35] キラリティーの起源自体は、ヤコブス・ヘンリクス・ファントホフとジョセフ・ルベルが独立に炭素の四面体構造を提唱した1874年にようやく説明された。 ^{[36] [37]この研究以前の構造モデルは2次元であり、ファントホフとルベルは、この四面体の周りの基の配置が}、ルベル–ファントホッフ則として知られるようになる規則を通じて、結果として生じる化合物の光学活性を決定できると理論化した。

1894年、ヘルマン・エミール・フィッシャーは不斉誘導の概念を概説しました。^{[39]その中で、彼は植物による}D-グルコースの選択的生成はクロロフィル内の光学活性物質の影響によるものであると正しく説明しました。フィッシャーはまた、糖をエナンチオ選択的に伸長させるという、現在ではエナンチオ選択的合成の最初の例とみなされる方法を成功させました。このプロセスは後にキリアニ・フィッシャー合成となりました。^[40]

最初のエナンチオ選択的化学合成は、1904年に報告された、ベルリン大学のヴィリー・マルクヴァルトによるブルシン触媒による2-エチル-2-メチルマロン酸のエナンチオ選択的脱炭酸反応であるとされることが多い。 ^{[38] [41]}反応生成物の左旋性型である2-メチル酪酸がわずかに過剰に生成された。この生成物も^天然物であるため（例えば、ロバスタチンの生合成中にジケチド合成酵素（LovF）によって側鎖として形成されるため）、この結果は、エナンチオ選択性を伴う最初の全合成記録であり、他の最初のもの（コスキネンが指摘するように、「不斉触媒、エナンチオ選択、および有機触媒の最初の例」）を構成する。^{[38]この観察は歴史的にも重要な意味を持つ。なぜなら、当時はエナンチオ選択的合成は}生気論の観点からしか理解できなかったからである。当時、イェンス・ヤコブ・ベルセリウスなど多くの著名な化学者は、天然化合物と人工化合物は根本的に異なり、キラリティーは単に天然化合物にのみ存在し得る「生命力」の現れであると主張した。^[43]フィッシャーとは異なり、マルクヴァルトはキラルな非天然出発物質に対して、キラル有機触媒（現在この化学を理解しているように）を使用して、エナンチオ選択的反応を実行した。^{[38] [44] [45]}

エナンチオ選択的合成の開発は当初は遅々としたものだったが、その主な理由は、分離と分析に利用できる技術の範囲が限られていたためである。ジアステレオマーはそれぞれ異なる物理的特性を持ち、従来の方法で分離できるが、当時はエナンチオマーは自発的分割（結晶化によりエナンチオマーが分離する）または速度論的分割（一方のエナンチオマーが選択的に破壊される）によってのみ分離可能であった。エナンチオマーを分析するための唯一のツールは、偏光計を使用した光学活性であったが、この方法では構造データは得られなかった。

1950 年代になってようやく大きな進歩が始まりました。その原動力となったのは、RB ウッドワードやウラジミール プレローグなどの化学者でしたが、新しい技術の開発もその原動力でした。最初のものはX 線結晶構造解析で、 1951 年にヨハネス ビヴォートが有機化合物の絶対配置を決定するために使用しました。 ^[46] キラルクロマトグラフィーは、1 年後にダルグリッシュによって導入されました。ダルグリッシュは、キラルアミノ酸を分離するためにペーパークロマトグラフィーを使用しました。 ^{[47]ダルグリッシュは、このような分離を観察した最初の人物ではありませんでしたが、エナンチオマーの分離がキラルセルロースの異なる保持によるものであると正しく説明しました。これは、1960 年にクレムとリードがキラル}HPLC分離 にキラル修飾シリカゲルを使用することを初めて報告したときに拡張されました。 ^[48]

アーサー・ロバートソン・クシュニーによる初期の重要な研究により、薬物の異なるエナンチオマーが異なる活性を示す可能性があることは知られていましたが、^{[49] [50]}初期の薬物設計と試験ではこの点は考慮されていませんでした。しかし、サリドマイド災害の後、薬物の開発と認可は劇的に変化しました。

1953年に初めて合成されたサリドマイドは、1957年から1962年にかけてつわりの治療薬として広く処方されましたが、すぐに重篤な催奇形性があることが判明し、^{[51]最終的に1万人以上の赤ちゃんに先天異常を引き起こしました。この惨事により、多くの国が、}キーフォーバー・ハリス修正条項（米国）や指令65/65/EEC1 （EU）など、薬剤の試験および認可に関するより厳しい規則を導入するようになりました。

マウスを用いた催奇形性メカニズムの初期研究では、サリドマイドの一方のエナンチオマーは催奇形性があり、もう一方のエナンチオマーは治療効果をすべて持っていると示唆されていました。この理論は後に誤りであることが判明し、現在では一連の研究によって置き換えられています。^[52]しかし、この理論は薬物設計におけるキラリティーの重要性を高め、エナンチオ選択的合成の研究の増加につながりました。

カーン・インゴルド・プレローグ優先則（CIPシステムと略されることが多い）は1966年に初めて発表され、エナンチオマーをより容易かつ正確に記述できるようになりました。^{[53] [54]} 同年、ガスクロマトグラフィーによるエナンチオマー分離が初めて成功しました。 ^[55]この技術は当時一般的に使用されていたため、これは重要な進歩でした。

金属触媒によるエナンチオ選択的合成は、ウィリアム・S・ノウルズ、野依良治、K・バリー・シャープレスによって開拓され、2001年のノーベル化学賞を受賞した。ノウルズと野依は、1968年に独立して開発した不斉水素化の開発から始めた。ノウルズは、ウィルキンソンの触媒の非キラルなトリフェニルホスフィン配位子をキラルなホスフィン配位子に置き換えた。この実験的な触媒は、15%という控えめなエナンチオマー過剰率で不斉水素化に使用された。ノウルズは、エナンチオ選択的金属触媒を工業規模の合成に適用した最初の人物でもあり、モンサント社で働いていたときに、 DIPAMP配位子を利用してL-DOPAの製造のためのエナンチオ選択的水素化ステップを開発した。^{[56] [57] [58]}

野依はキラルなシッフ塩基配位子を用いた銅錯体を考案し、スチレンの金属-カルベノイドシクロプロパン化に使用した。^{[59]ノウルズの発見と同様に、この第一世代配位子のエナンチオマー過剰率に関する野依の結果は6%と残念なほど低かった。しかし、研究が続けられた結果、最終的に}野依不斉水素化反応 が開発された。

シャープレスは、1970年代から1980年代にかけて、これらの還元反応に加えて、さまざまな不斉酸化反応（シャープレスエポキシ化^[60] 、シャープレス不斉ジヒドロキシル化^[61]、 シャープレスオキシアミノ化^{[62] ）を開発しました。}四酸化オスミウムを使用した不斉オキシアミノ化反応が最も古いものでした。

同じ時期に、モッシャー酸^[63]などのキラル誘導体化剤や、Eu(DPM) ₃ などのユーロピウムベースのシフト試薬を使用したNMRによるキラル化合物の分析を可能にする方法が開発されました。^[64]

キラル補助剤は1978年にEJ Coreyによって導入され^{[65] 、} Dieter Endersの研究で大きく取り上げられました。同じ頃にエナンチオ選択的有機触媒が開発され、その先駆的な研究にはHajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert反応が含まれます。酵素触媒によるエナンチオ選択的反応は1980年代にますます一般的になり、^[66]特に産業界では、豚肝臓エステラーゼによる不斉エステル加水分解などの用途がありました。遺伝子工学の新興技術により、特定のプロセスに合わせて酵素を調整できるようになり、選択的変換の範囲が広がりました。たとえば、スタチン前駆体の不斉水素化などです。^[23]

• アザ-ベイリス-ヒルマン反応、キラルイオン液体を用いたエナンチオ選択的合成
• ケリファイトは不斉合成に広く用いられるキラル配位子である。
• 自発的な絶対不斉合成、光学活性触媒や補助剤を使用せずに、アキラルな前駆物質からキラルな生成物を合成する。これは、自然界におけるホモキラリティーの議論に関連しています。
• 立体規則性、エナンチオ選択的合成から生じるポリマーの特性
• キラル分析
• エナンチオ選択的分析