ポロカルシノーマ

汗腺癌（PCA）（悪性汗腺腫、エクリン汗腺癌、悪性エクリン汗腺腫とも呼ばれる）^[1]は、主に脇の下や会陰部にあるアポクリン汗腺とは対照的に、体内に広く分布する主要な汗腺であるエクリン汗腺に発生するまれな皮膚癌である。^[2]この癌は通常、皮膚表面に開口する汗腺の管（つまりチャネル）の表皮内らせん部（アクロシリンギウムと呼ばれる）に単一の皮膚腫瘍として発生する。^[3] PCA腫瘍は皮膚付属器腫瘍の一種に分類される。^[4] 2,205例の研究では、PCAがこれらの腫瘍の中で最も多くみられた（11.8%）。^[5]

ポロカルシノーマは、エクリン汗腺の末端汗管に発生するはるかに一般的な良性腫瘍、すなわちポロマの悪性版です。現在、優勢な細胞タイプと表皮および真皮における腫瘍組織の存在範囲に基づいて、4つのポロマの亜種が存在します。1 )単純性ハイドロアカントーマポロマは、表皮、すなわち皮膚の最上層に限定されています。2 )真皮管ポロマは、真皮、すなわち表皮と皮下組織の間の皮膚層に限定されています。 [ ^1] 3) 汗腺腫は最近、2つのグループに細分類されています。 95%は明細胞汗腺腫と呼ばれ、アポクリン汗腺に由来することを示唆する特徴を有し、残りの5%は孔様汗腺腫と呼ばれ、エクリン汗腺に由来することを示唆する特徴を有する。^[6]そして4)エクリン汗腺腫は、3種類の細胞型からなるエクリン汗腺腫瘍であり（ 孔腫の組織病理学のセクションを参照）、主に表皮と真皮浅層に位置する。孔腫は、同じ腫瘍組織内に2つ以上のこれらの変異体を有することがあり、これらの変異体は典型的には互いに明確に区別できない組織病理学的所見を有する。^{[7] [8]} PCA腫瘍は、これらの長期にわたる孔腫の1つから発生する可能性がある^[8]（ある研究では、18%の症例でこれが発生した^[9]）が、より一般的には前駆孔腫とは無関係に発生するようである。^[1]

PCAは局所浸潤性腫瘍^{[1]であり、}外科的切除により治療されるが、外科的切除部位で再発し、切除前または切除後に遠隔組織に転移することが多い。^[1]再発を繰り返し、切除不能で転移性のPCAは、化学療法および/または放射線療法で治療されてきた。^{[10] [11]}しかし、転移性PCAはこれらの治療に対する反応が悪く、予後が悪い。^[12]

ポロカルシノーマは稀で、明確な臨床的特徴がなく、物理的および顕微鏡的組織学的所見が多様であるため、診断が困難な場合が多い。^[1] PCAは誤診または過剰診断されることが多い。^{[4] [9]}英国の単一センターで実施された最近の研究では、PCA症例数が過去4年間で3倍に増加し、今後10年間でさらに急増すると予測されており、過少診断が原因である可能性がある。^[9]

2016 年 12 月 1 日までの PCA に関するすべての文献報告をレビューした大規模研究では、患者 (後に PCA に進行したポロマの患者を含む) は、単一の表皮結節または腫瘤 (症例の 71.2%)、潰瘍性腫瘤/結節 (18.3%)、プラーク (9.8%)、腫脹 (1.3%)、疣贅 (0.6%)、丘疹 (0.6%)、または母斑(すなわち、ほくろ、0.6%) を呈していました。患者の年齢は 6 か月から 97 歳 (平均年齢 67.57 歳) でした。病変は、頭頸部（症例の 39.9%）、脚（33.9%）、腕（8.8%）、背部（5.1%）、胸壁（4.6%）、性器（4.0%）、腹部（2.6%）、または肛門周囲（0.6%）に現れ、存在期間は最短で 4 日、最長で 60 年（平均 5.6 年）であった。転移（最も一般的には原発病変に近いリンパ節への転移）は、症例の 31% で診察時に診断された。^[2]他の研究では、次のように報告されている。a ) PCA 腫瘍の平均サイズは最大径 2.53 cm（範囲 0.3～7 cm）であった。^[11] b)診察時の PCA 腫瘍は一般に赤から紫色で、最大径は通常 2 cm 未満であり、典型的には無症状であるが、自然出血、潰瘍形成、突然のかゆみ、痛み、または急速な成長のために注意を喚起された可能性がある。^[13] c) 37 例中、16.2% の症例で診察時に転移が存在し、2 例 (症例の 5.4%) で診断後 3 か月および 17 か月後に転移が発生しました。^[4] d) 7 例で診察時または 3 年間の追跡後に転移性疾患は発見されませんでした。^[10] e) PCA は、近隣または遠位皮膚部位、局所リンパ節、または骨、膀胱、乳房、後腹膜、卵巣、肝臓、肺、^[11]脳、または胃に転移しています。 ^[2] f) PCA は、以前に外傷を受けた、または放射線、過度の日光、または慢性リンパ浮腫にさらされた皮膚部位、皮脂嚢胞で発生することが報告されています。乳房外パジェット病、サルコイドーシス、慢性リンパ性白血病、悪性貧血、ホジキン病、脂腺母斑、HIV/AIDS、色素性乾皮症、疾患や化学療法による免疫抑制、悪性貧血、色素性乾皮症の患者にも効果がある。^{[11] [13]}

ヘマトキシリンおよびエオシン染色で染色された良性のポロマ腫瘍の顕微鏡的組織病理学は、ポロイド細胞（すなわち、楕円形の核と小さな細胞質を持つ小さな丸い細胞）と、中央に位置する核と豊富な好酸性（すなわち、エオシン染色の取り込みによりピンク色または赤色に着色）細胞質を持つクチクラ細胞（すなわち、上皮様細胞）の混合で構成されています。^{[14]ポロカルシノーマは、サイズがより不規則で、目立つ}核小体を持つことが多い奇形の核を含む細胞を含む点でポロマと異なります。 [ ^{14 ]}ポロカルシノーマは、ポロマの腫瘍細胞とは異なり、しばしば近くの正常組織を浸潤しているように見えます。^[1]は有糸分裂活性の増加によって証明されるように急速に増殖しており、扁平上皮細胞、明細胞、粘液細胞、または紡錘細胞として分化している可能性があります（このプロセスは化生と呼ばれます）。 ^{[11] PCA組織には}壊死領域（つまり死んだ細胞）が含まれる場合があります。^[16]

大規模なレビュー研究によると、PCA 腫瘍細胞は、過ヨウ素酸シッフ染色陽性 (検査した 30 例中 30 例) であり、(免疫測定法で検出したように)上皮膜抗原(51 例中 51 例)、サイトケラチン1 ～ 8、10、14 ～ 16、および/または 19 を発現しており、AE1/AE3抗体カクテルで検出されたが、サイトケラチン 17 または 18 (22 例中 22 例)、Ki-67 (6 例中 6 例)、サイトケラチン 7 (19 例中 15 例)、TP63 (7 例中 7 例)、癌胎児性抗原(61 例中 58 例)、p53 (8 例中 7 例)、およびS100 (21 例中 8 例) は検出されなかった。CK20、シナプトフィジン、TTF-1は、これらのタンパク質を検査した10、4、4例でそれぞれ検出されませんでした。^[17]別のレビュー研究では、PCA腫瘍細胞がサイトケラチン19（14例中13例）、c-Kit プロトオンコゲン（14例中11例）、およびBerEp4染色で検出された上皮細胞接着分子（14例中8例）を発現していると報告されています。^[18] 1人から数人の患者を対象とした研究では、これらの腫瘍細胞がサイトケラチン5、サイトケラチン6、ケラチン7、ケラチン20、Ki-67、MUC1、 Bcl-2を発現しているが、癌胎児性抗原、TP63、S100、CD43、またはGCDFP15は発現していないと報告されています。^[19]最後に、ある患者を対象とした最近の研究では、PCA腫瘍細胞は上皮膜抗原、TP63、AE1/AE3抗体検出サイトケラチン、癌胎児性抗原、小眼球症関連転写因子を発現しているが、S100、サイトケラチン7、サイトケラチン20は発現していないことが報告されている。^[20]これらのマーカータンパク質の有無は、皮膚病変がPCA腫瘍であるという診断を裏付けるために使用される。^{[18] [19] [20]}

11 例の皮下癌の研究では、6 例の腫瘍細胞でYAP-NUTM1融合遺伝子が検出され、104 例のプロモのサンプルでは 21 例でこの融合遺伝子が検出された。YAP -NUTM1融合遺伝子は、他のさまざまな皮膚腫瘍の種類では検出されなかった。^{[1]他の研究では、この融合遺伝子が 12 例中 5 例[21]}および 40 例中 8 例のPCA 組織細胞で発現したという間接的な証拠が見つかっている。 ^{[22]融合遺伝子とは、}染色体転座、中間部欠失、逆位などの大規模な遺伝子変異の結果として融合した 2 つの異なる遺伝子の部分からなる異常な遺伝子である。 YAP1 -NUTM1融合遺伝子は、15番染色体の長腕（すなわち「q」）のバンド14に位置するNUTM1遺伝子のタンパク質コード領域の一部と、 11番染色体の長腕（すなわち「q」）のバンド22.1に位置するYAP1遺伝子の一部が融合した転座である^[23]。培養された不死化ヒト真皮ケラチノサイト（すなわちHDK）細胞およびマウス胎児線維芽細胞NIH-3T3細胞の研究では、 YAP1 -NUTM1融合遺伝子がNIH- 3T3細胞の足場非依存性増殖を刺激し、転写エンハンサー因子ファミリーメンバー（すなわちTEADファミリーメンバー）レポーター遺伝子を活性化することが明らかになった。^[1] TEADファミリー転写因子（ヒトでは転写エンハンサー因子（TEF）としても知られる）には、TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4の4つのメンバーがあり、これらは転写因子、すなわち様々な遺伝子の発現を制御するタンパク質である。TEAD転写因子は、特にYAK1タンパク質を含む転写共調節因子と相互作用して、 Hippo経路を含む様々な細胞シグナル伝達経路を活性化し、細胞の成熟、細胞増殖、および様々な組織、臓器、および癌の発生を制御する。TEAD転写因子の過剰発現または過剰活性化に関連する癌には、乳房、腎臓、胃、肝臓、結腸、直腸、前立腺、脳（すなわち髄芽腫）、および頭頸部領域（すなわち扁平上皮癌）の癌がある。^{[24] [25] [26]} YAP1-NUTM1融合遺伝子およびそれが活性化するHippo経路は、PCAの発生および進行に寄与し、YAP1-NUTM1融合遺伝子を有するPCA腫瘍の治療標的となる可能性がある。^{[2] [21]}しかし、これらの示唆を確認するにはさらなる研究が必要である。^{[1] [25] [26] [27]} CPAの腫瘍組織では、YAP1 - MAML2融合遺伝子（11例中1例）、^[1] EMC7 -NUTM1（EMC7はER膜タンパク質複合体サブユニット7遺伝子、小胞体膜タンパク質複合体を参照）融合遺伝子（1例）の発現も報告されており、個々の症例では、TP53、RB1、 CDKN2A ^{[28] [12]}、およびHRAS ^[14] 腫瘍抑制遺伝子の変異も報告されている。後者の融合遺伝子または変異遺伝子がPCA腫瘍の治療における診断マーカーまたは治療標的として使用できるかどうかを判断するには、さらなる研究が必要です。^{[1] [28]}

PCAの診断は、皮膚病変が様々な形状、所見、および顕微鏡的組織学的所見のいずれかを有することに基づいて行われます。しかし、その診断は困難であると考えられています。^[1] PCAは、ポロマ、扁平上皮癌、基底細胞癌、脂漏性角化症、母斑（すなわち、ほくろ）、無色素性黒色腫、^[10] 表層拡大型黒色腫、^[12] 化膿性肉芽腫、線維腫、転移性腺癌、尋常性疣贅（すなわち、イボ）、^[4] 乳房パジェット病関連皮膚病変、^[12]メルケル細胞癌、明細胞汗腺癌、および他の癌の皮膚転移など、さまざまな疾患と誤診されています。^[16] PCA病変には、他の皮膚病変との鑑別に役立つ組織学的特徴がある。典型的には、中型で、異型核、細胞接合部、および細胞内管状構造の形成を伴う急速に増殖する細胞から構成され、壊死した組織領域および/または立方体/円柱上皮細胞で裏打ちされた部分的に形成された管を含む領域を有することがある（この最後の要素はPCAの強力な指標である）^[4]。また、多くの場合、近傍組織への浸潤の証拠も示す。^{[4]はっきりしない症例では、}免疫組織化学分析によって検出される腫瘍組織細胞による重要なマーカータンパク質の発現が、診断を明確にするために使用されてきた。^{[1] [17] [11]例えば、サイトケラチンおよびCK 34B12を発現するが}前立腺特異抗原または前立腺特異酸性ホスファターゼを発現しない腫瘍細胞を含む病変、[ ^{11] p16を発現するが網膜芽細胞腫タンパク質を発現しない}腫瘍細胞を含む病変など。^[11]または癌胎児性抗原およびNUC1は陽性だが過ヨウ素酸シッフ染色は陰性である^[4]という検査は、PCAの診断を裏付けるために用いられてきた。病変の腫瘍組織細胞におけるYAP1-NUTM1融合遺伝子転写産物または産物タンパク質の検出も、腫瘍がPCAまたはポロマのいずれかであることを特定するのに役立つ可能性がある。 ^[1]最後に、転移性疾患の存在は、病変がポロマ、脂漏性角化症、母斑、線維腫、または疣贅などの良性病変ではないことを示す。^{[4] [14]}

PCAの治療では、転移性疾患を発症する可能性を減らすために、迅速な管理が不可欠です。^[12] PCAはまれなため、最良の治療法は正式に研究されておらず、不明なままです。^[1]局所切除範囲を広くとった腫瘍切除や、悪性組織がすべて除去されるようにモーズ顕微鏡手術が、局所PCAに最も頻繁に推奨される治療法です。 ^[10]根治的治療には、すべての腫瘍細胞の除去が必要です。^[20]転移は、次のようなPCA病変で発生する可能性が高くなります。a )自然出血、潰瘍、突然のかゆみ、痛み、または急速な増殖を伴う。^{[4] [13]} b)腫大したセンチネルリンパ節、すなわち腫瘍部位を排出するリンパ節を伴う。 ^[10] c)生検で低分化細胞で構成されることが検出される。^[11] d)皮膚に7 mm以上浸透する。e)急速に増殖する細胞を含み、これは高倍率の顕微鏡視野あたり14個以上の有糸分裂中の細胞の存在によって定義される; ^[9]またはf)会陰、体幹、または下肢に発生する。^{[17]これらの症例では、研究では、手術前に}リンパ節郭清（リンパ節郭清）を行って皮膚腫瘍部位を排出するリンパ節への転移を調べ、リンパ節を除去すること^[10]や、磁気共鳴法、陽電子放出断層撮影-コンピュータ断層撮影法、X線、^{[17] 、} 超音波画像診断法^{[10]による転移の検出など、より徹底的に転移を調べることが推奨されている。原発腫瘍の外科的切除で悪性細胞がすべて除去されなかったり、腫瘍が切除部位に再発したりする（切除後1年以内に原発部位に再発する割合が約20% [12]} ） PCA症例は、反復切除および/または局所放射線療法で治療されてきた。補助放射線療法は、最大径が5cmを超える腫瘍やリンパ管に浸潤している腫瘍、分化の進んでいない細胞を含む腫瘍など、転移のリスクが高い局所APC腫瘍の治療にも有効である可能性がある。^[16]

外科手術、放射線治療、リンパ節郭清術で病気を完全に除去できなかった患者、または外科手術で治療できない転移がある患者は、通常、さまざまな薬物療法で治療されます。^{[2] [10]}これらのレジメンには、5-フルオロウラシル（すなわち5-FU）単独、5-FUとシスプラチン、5-FUとアドリアマイシンとパクリタキセル、^[4] ドセタキセルとカルボプラチン、^[11]パクリタキセルとカルボプラチンと病変内（すなわち病変に直接注入）インターロイキン2、局所 ジフェニルシクロプロペノン（主にイボの治療に使用される薬剤）、^[17]病変内インターロイキン2単独、インターフェロンアルファとイソトレチノイン、局所5-FU、動脈内（すなわち、腫瘍に血液を供給する小動脈への薬剤の注入）ドセタキセル、^[29]または免疫療法薬ペンブロリズマブが含まれています。^{[16] [20]}ペンブロリズマブで治療した2人の患者は、治療後それぞれ24か月と18か月後に行われた追跡検査でも完全かつ優れた反応が持続した。^{[16] [20]}しかし、一般的に転移性PCAに指定された、非常に成功率の高い薬物治療は存在しない。^[11]引用された薬物治療レジメンは、適切に評価するには症例数が少なすぎ、一般的に効果はないか、ごくわずかか、非常に短期的な効果しか得られなかった。^{[2] [10] [11]}

ほとんどの研究は患者を短期間観察しており、生存期間、生存率、または確定的な予後については言及していないが、一部の研究では局所性PCAは外科的切除によってうまく治療できる可能性があると報告されている。しかし、PCAは、非常に悪性度の高い悪性腫瘍であることがしばしば報告されており[ ^2] 、a)診断時に患者の約20%～30%で転移が認められ、b)外科的切除後にさらに約20%の症例で再発し、c)予後不良であり、管理方法にかかわらず診断後わずか数か月しか生存できないことが多い^{[10] 。 [2] [12]}しかし、8例のPCA症例を対象とした最近の研究では、追跡調査後にリンパ節陽性、再発、または死亡は認められなかった。PCAの予後を定義するには、さらなる研究が必要である。^[30]

• ポロマ
• 小嚢胞性付属器癌