精巣核タンパク質遺伝子

精巣核タンパク質遺伝子（NUTM1遺伝子）は、NUT ^{[1]と呼ばれる1,132}アミノ酸のタンパク質をコード（合成を指示）します。NUT [1]は、精巣、卵巣^[2]、および毛様体神経節（眼のすぐ後ろにある神経細胞の副交感神経節） ^[3]でほぼ独占的に発現しています。NUTタンパク質は、精巣精子細胞（精子に成熟する細胞）におけるヒストンアセチルトランスフェラーゼEP300によるクロマチン（DNA-タンパク質束）のアセチル化を促進します。このアセチル化は、精子細胞のクロマチンを圧縮するクロマチンリモデリングの一種であり、精子形成の正常な進行、すなわち精子細胞の精子への成熟に必要な重要なステップです。^[4]遺伝子ノックアウト法を用いてマウスNutm1遺伝子を欠損させた雄マウスは、異常に小さな精巣を持ち、精巣上体尾部（生殖能力のある雄マウスの精子を含む精巣上体の尾部）に精子がなく、完全に不妊であった。^[5]これらの知見は、Nutm1遺伝子が雄マウスの正常な生殖能力の発達に不可欠であることを示しており、 NUTM1遺伝子が男性でも同様の役割を果たしている可能性があることを示唆している。 ^{[1] [5]}

NUTM1遺伝子は、染色体 15の長腕 (または「q」腕)のバンド14にあります。1990 年代初頭、この遺伝子は、次のような特定の上皮細胞癌の発生に関係していることが判明しました。a )若者の正中線構造に発生し、b)急速に致命的であり、c) BRD4-NUTM1融合遺伝子を含む、分化が不十分な (つまり、特定の細胞型に似ていない) 未熟な外観の細胞で構成されていました。BRD4は、ブロモドメイン含有タンパク質 4 遺伝子です。融合遺伝子は、染色体転座、中間部欠失、または逆位などの大規模な遺伝子変異の結果として形成される、2 つの異なる遺伝子の一部で構成される異常な遺伝子です。 BRD4 -NUTM1融合遺伝子は、NUTM1遺伝子のタンパク質コード領域の大部分と、 19番染色体の短腕（つまり「q」腕）のバンド13に位置するBRD4遺伝子の大部分が融合した融合タンパク質をコードする転座である。この転座はt(15;19)(q13, p13.1)と表記される。^[2]

BRD4タンパク質は、タンパク質上のアセチル化リジン残基を認識し、それによってDNA複製、DNA転写、およびそれによって腫瘍（すなわち、悪性または良性の組織増殖）の発生に関与する主要な細胞プロセスの調節に関与する。^[6] BRD4-NUTM1融合遺伝子の産物であるBRD4-NUTタンパク質は、培養細胞において少なくとも4つの関連遺伝子、MYC、TP63、SOX2、^[4] 、およびMYB ^[7]の発現を刺激する。これら4つの遺伝子はすべて癌遺伝子、すなわち、過剰発現および/または過剰活性化すると、特定の種類の癌の発生を促進する遺伝子である。MYCおよびSOX2遺伝子の過剰発現は、BRD4 -NUTM1融合遺伝子によって引き起こされる腫瘍の細胞と同様に、細胞を未分化幹細胞のような状態に維持するようにも作用する。 BRD4-NUT タンパク質は、腫瘍細胞を永久に未分化で増殖する状態に維持することで、これらの腫瘍を促進すると一般に認められています。^{[4]これらの見解を確認し、拡張し、BRD4-NUT タンパク質の過剰発現遺伝子産物のいずれかが}BRD4-NUTM1融合遺伝子に関連する腫瘍の発生および/または進行に寄与するか、または治療のターゲットとして機能できるかを判断するには、さらなる研究が必要です。これらの疑問は、最近他の遺伝子と融合したNUTM1遺伝子に関連する広範な腫瘍にも当てはまります。^{[4] [7]}

NUT 癌はまれで、非常に悪性度の高い悪性腫瘍です。当初は、若年成人の上 気道、上部消化管、縦隔(胸腔の中央部分) の正中線領域に発生すると考えられていましたが、小児や乳児にも発生する頻度は低いため、NUT 正中線肉芽腫と呼ばれていました。しかし、その後の研究では、これらの癌は悪性細胞に NUT 融合遺伝子が存在することに基づいて定義されました。このように定義されたこの悪性腫瘍は、あらゆる年齢の人に発生し、最も一般的には前述の呼吸器、消化管、縦隔領域に発生しますが、唾液腺、膵臓、膀胱、後腹膜(腹腔の腹膜の後ろの空間)、^[8]子宮内膜、腎臓、卵巣、その他の臓器に発生することもあります。^[9]その結果、この疾患の名称は、2015年に世界保健機関によってNUT正中癌からNUT癌に変更されました。^[10] NUT癌は、原始上皮様細胞（活性化マクロファージに由来し、上皮細胞に似ている）と角質化巣（ケラチン繊維が豊富な組織領域）が混在した腫瘍として組織学的に特徴付けられ、NUT癌は扁平上皮癌の変異体であると考えられています。^[11]研究によると、NUT癌の約66～80%にBRD4-NUTM1融合遺伝子がみられるのに対し、残りのNUT癌（NUT変異癌と呼ばれることもある）にはBRD3-NUTM1（症例の約10～25%）^{[1] [12]} 、または稀にNSD3 -NUTM1、ZNF532 -NUTM1、またはZNF592 -NUTM1融合遺伝子がみられる。後者の融合遺伝子は、 BRD4-NUTM1融合遺伝子と少なくとも多少は似た方法でNUT癌を促進すると考えられている。^[1]

急性リンパ性白血病（ALL）は、悪性Bリンパ球（B細胞ALLと呼ばれる）またはTリンパ球（T細胞ALLと呼ばれる）の血液がんで、通常は乳児や幼児に発生します。3つの人口代表コホート研究では、NUTM1遺伝子再構成（融合遺伝子）がB細胞ALLの小児患者の0.28～0.86％に発生しました。合計 71 件の NUTM1 再構成症例の中で、NUTM1 の融合パートナーが 10 件特定されました：ACIN1 -NUTM1 (24 件)、BRD9 -NUTM1 (10 件)、CUX1 -NUTM1 (15 件)、ZNF618-NUTM1 (9 件、ZNF618はジンクフィンガータンパク質 618 遺伝子) 融合遺伝子、および (各 1 ～ 4 件) AFF1 -NUTM1、C17orf78 -NUTM1 (C17orf78 はATAD5とも呼ばれます)、CHD4 -NUTM1、RUNX1 -NUTM1、IKZF1 -NUTM1、およびSLC12A6 -NUTM1融合遺伝子。^{[13]これらの}NUTM1融合遺伝子関連白血病 の患者は、NUTM1融合遺伝子陰性B細胞急性リンパ性白血病の患者よりも予後がかなり良好でした。^{[13]引用された融合遺伝子は、これらの}NUTM1融合遺伝子関連ALL症例の発症および/または進行に寄与していると考えられていますが、その分子メカニズムは不明です。一部のHOXA遺伝子、特にHOXA9は、これらのNUTM1融合遺伝子関連ALL症例^[14]だけでなく、NUTM1融合遺伝子陰性ALL症例でもアップレギュレーションされています^{[ broken anchor ] 。 [15] 1つまたは複数のHOXA遺伝子の過剰発現が}NUTM1融合遺伝子関連B細胞ALLに寄与しているかどうかを判断するには、さらなる研究が必要です。 ^[14]

汗腺腫は良性で比較的よく見られる皮膚腫瘍で、細胞の特徴は汗腺管に似ています。この腫瘍は典型的には足の裏や手のひらに孤立性の無柄結節として発生しますが、汗腺がある場所ならどこにでも発生する可能性があります。汗腺癌（エクリン汗腺癌、悪性エクリン汗腺腫とも呼ばれる）は、汗腺腫の極めてまれな悪性版です。長期にわたる汗腺腫から発生することもありますが、前駆汗腺腫とは無関係に発症することが多いようです。汗腺癌は主に高齢者に発生します。104個の汗腺腫瘍の研究では、 21例でYAP1 - NUTM1融合遺伝子、1例でWWTR1 -NUTM1融合遺伝子が検出され、同じ11個の汗腺癌腫瘍の研究では、 6例でYAP1-NUTM1融合遺伝子が検出されました。 NUTM1（融合）タンパク質の発現は、25例のポロマと6例のポロカルシノーマの症例で観察されたが、他の広範囲の皮膚腫瘍の種類では観察されなかった。培養された不死化ヒト真皮ケラチノサイト（すなわちHDK）およびマウス胎児線維芽細胞 NIH-3T3細胞株の研究では、YAP1 -NUTM1およびWWTR1 -NUTM1融合遺伝子がNIH-3T3細胞の足場非依存性増殖を刺激し、転写エンハンサー因子ファミリーメンバー（すなわちTEADファミリー）レポーター遺伝子を活性化することが明らかになった。^[16]哺乳類のTEADファミリーには、転写因子、すなわちさまざまな遺伝子の発現を制御するタンパク質である4つのメンバー、 TEAD1、TEAD2、TEAD3、およびTEAD4が含まれる。 TEADファミリータンパク質は、様々な種類の癌の発生、進行、転移を促進することが分かっており^{[17] [18]}、先ほど引用した研究に基づくと^[17] 、ポロマとポロカルシノーマで同様の作用を示すと考えられています。しかし、この関連性を確認し、TEADファミリー転写因子がポロカルシノーマの治療に有用な標的となるかどうかを判断するには、さらなる研究が必要です。^{[1] [16] [17] [18]}

上記の癌におけるNUTM1融合遺伝子に加えて、最近の研究では、肉腫とみなされる未分化 紡錘細胞、円形細胞、類上皮細胞様の特徴を持つ 悪性腫瘍にNUTM1融合遺伝子が見つかっている。^[11] NUTM1融合遺伝子を持つ肉腫は、通常、a)肉腫が通常はめったに発生しない部位に発生し、b) MADSボックス遺伝子ファミリー遺伝子（MXD4、MGA、またはMXD1遺伝子）の1つに融合したNUTM1遺伝子、またはBRD4、ZNF532、またはCIC遺伝子を発現する腫瘍細胞で構成される。^[12]最近のレビューでは、以下のNUTM1融合遺伝子関連肉腫がリストされている：^[11]

• 大腸肉腫：6例あり、すべてMXD4 -NUTM1融合遺伝子を有しています。
• 肺肉腫: BRD4-NUTM1、MDX4-NUTM1、CIC -NUTM1、またはMGA -NUTM1融合遺伝子を持つ症例が 4 件ありました。
• 腎臓肉腫：3例、BRD4-NUTM1融合遺伝子を有する症例が2例、CIC -NUTM1融合遺伝子を有する症例が1例。
• 四肢肉腫：足肉腫 2 例（1 例がMGA-NUTM1、もう 1 例が X-NUTM1（X は融合パートナーが特定されていないことを示す）融合遺伝子）、大腿肉腫 2 例（1 例がBRD4-NUTM1 、もう 1 例がMGA-NUTM1融合遺伝子）、および腕肉腫 1 例（BCORL1 は BCL6 コリプレッサー様 1 遺伝子）
• 骨肉腫： ZNF532-NUTM1融合遺伝子を伴う下顎肉腫1例、 CIC-NUTM1融合遺伝子を伴う側頭骨肉腫および後頭骨肉腫（いずれも近くの脳組織に発生）各1例。
• その他の部位: MXD1-NUTM1融合遺伝子を伴う胃肉腫、BRD4-NUTM1融合遺伝子を伴う脳頭頂皮質肉腫、 MGA-NUTM1融合遺伝子を伴う脳硬膜肉腫、 CIC-NUTM1融合遺伝子を伴う頭皮肉腫、 CIC-NUTM1遺伝子を伴う脊椎傍肉腫 、MGA-NUTM1融合遺伝子を伴う胸膜肉腫、 CIC-NUTM1遺伝子を伴う硬膜外肉腫、 CIC-NUTM1融合遺伝子を伴う脳側脳室肉腫、 BRD4-NUTM1融合遺伝子を伴う脳頭頂皮質肉腫、およびMXD4-NUTM1融合遺伝子を伴う卵巣が各1例。

一般的に、これらのNUTM1融合遺伝子関連肉腫の予後は非常に悪く、これらの融合遺伝子が対応する肉腫の発生と進行にどのような役割を果たすのかを明らかにするためにさらなる研究が必要である。^[11]