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Hippoシグナル伝達経路は、サルバドール・ワーツ・ヒッポ( SWH )経路とも呼ばれ、細胞増殖とアポトーシスの調節を通じて動物の臓器の大きさを制御するシグナル伝達経路です。この経路の名前は、主要なシグナル伝達成分の 1 つであるタンパク質キナーゼHippo (Hpo) に由来しています。この遺伝子の変異は、組織の過成長、つまり「カバ」のような表現型を引き起こします。
発生生物学における基本的な疑問は、臓器が特定のサイズに達した後、どのようにして成長を止めるかということです。臓器の成長は、細胞分裂やプログラム細胞死（アポトーシス）など、細胞レベルで起こるいくつかのプロセスに依存しています。Hippoシグナル伝達経路は、細胞増殖の抑制とアポトーシスの促進に関与しています。多くの癌は制御されていない細胞分裂を特徴とするため、このシグナル伝達経路はヒト癌の研究においてますます重要になっています。[1] Hippo経路は、幹細胞と組織特異的な前駆細胞の自己複製と増殖にも重要な役割を果たしています。[2]
Hippo シグナル伝達経路は高度に保存されているようです。Hippo 経路の構成要素のほとんどは、モザイク遺伝子スクリーニングを使用してショウジョウバエ ( Drosophila melanogaster )で特定されましたが、これらの構成要素の相同遺伝子 (種分化イベントを通じて関連しているため、異なる種で同じ機能を保持する傾向がある遺伝子) がその後哺乳類で発見されました。したがって、ショウジョウバエでの経路の描写は、哺乳類で癌遺伝子または腫瘍抑制因子として機能する多くの遺伝子を特定するのに役立ちました。
機構
Hippo経路は、 Hpoが（ショウジョウバエ）タンパク質キナーゼWarts（Wts）をリン酸化するためのコアキナーゼカスケードで構成されています。 [3] [4] Hpo（哺乳類ではMST1/2）は、Ste-20タンパク質キナーゼファミリーのメンバーです。この高度に保存されたセリン/スレオニンキナーゼのグループは、細胞増殖、アポトーシス、さまざまなストレス応答など、いくつかの細胞プロセスを制御します。[5]リン酸化されると、Wts（哺乳類ではLATS1 /2）が活性化します。Misshapen（哺乳類ではMsn、MAP4K4/6/7）とHappyhour（哺乳類ではHppy、MAP4K1/2/3/5）は、Hpoと並行してWtsを活性化します。[6] [7] [8] Wtsは核DBF-2関連キナーゼです。これらのキナーゼは、細胞周期の進行、成長、発達の調節因子として知られています。[9] Wtsの活性化を促進するタンパク質として、Salvador（Sav）と腫瘍抑制因子Mob（Mats）の2つが知られています。Sav（哺乳類ではSAV1 ）はWWドメインを含むタンパク質であり、トリプトファンと不変のプロリンが高度に保存されたアミノ酸配列を含むことを意味します。[10] HpoはSavに結合してリン酸化することができ、このHpo-Sav相互作用はWtsのリン酸化を促進するため、Savは足場タンパク質として機能する可能性があります。[11] HpoはMats（哺乳類ではMOBKL1A / B）をリン酸化して活性化することもでき、これによりMatsはWtsのキナーゼ活性と関連して強化されます。[12]
活性化されたWtsは、転写共役因子Yorki（Yki）をリン酸化して不活性化することができます。Ykiは単独ではDNAに結合することができません。活性状態のYkiは転写因子Scalloped（Sd）に結合し、Yki-Sd複合体は核に局在します。これにより、細胞周期の進行を促進するサイクリンEや、その名前が示すようにアポトーシスを防ぐdiap1（ショウジョウバエのアポトーシス阻害剤タンパク質1）など、臓器の成長を促進するいくつかの遺伝子の発現が可能になります。[13] Ykiはまた、細胞数に特異的に影響を及ぼす正の成長調節因子であるバンタム マイクロRNAの発現を活性化します。 [14] [15]したがって、WtsによるYkiの不活性化は、これらの成長促進調節因子の転写抑制を介して成長を阻害します。 WtsはYkiのセリン168をリン酸化することで、Ykiと14-3-3タンパク質との会合を促進し、Ykiを細胞質に固定して核への輸送を防ぐのに役立ちます。哺乳類では、2つのYki相同遺伝子は、Yes関連タンパク質（YAP）とPDZ結合モチーフを持つ転写共活性化因子（WWTR1、別名TAZ）です。[16]活性化されると、YAPとTAZはp73、Runx2 、およびいくつかのTEADを含むいくつかの転写因子に結合できます。[17] YAPは、マウスとヒトの上皮細胞で、生体内および生体外でHoxa1とHoxc13の発現を制御します。[18]
中核となる Hpo/Wts キナーゼ カスケードの上流調節因子には、膜貫通タンパク質 Fatといくつかの膜関連タンパク質が含まれます。非定型カドヘリンであるFat (哺乳類では FAT1-4) は受容体として機能する可能性がありますが、細胞外リガンドは明確に特定されていません。GPIアンカー型細胞表面タンパク質グリピカン 3 (GPC3) は、ヒトの肝臓がんにおいて Fat1 と相互作用することが知られています。[19] GPC3 は、肝臓がんにおいて Yap シグナル伝達を調節することも示されています。[20] Fat は組織パターン形成中に別の非定型カドヘリンであるDachsous (Ds)に結合することが知られていますが、 [21] Ds が組織成長の調節においてどのような役割を果たしているかは不明です。それでも、Fat は Hpo 経路の上流調節因子として認識されています。Fat は、頂端タンパク質 Expanded (哺乳類では Ex; Дайни 6/Willin) を介して Hpo を活性化します。 Ex は、他の 2 つの頂端局在タンパク質、Kibra (哺乳類ではKIBRA ) およびMerlin (哺乳類では Mer; NF2) と相互作用して、Kibra-Ex-Mer (KEM) 複合体を形成します。Ex と Mer はどちらもFERM ドメイン含有タンパク質ですが、Kibra は Sav と同様に WW ドメイン含有タンパク質です。[22] KEM 複合体は Hpo キナーゼ カスケードと物理的に相互作用し、それによってコア キナーゼ カスケードを活性化のために細胞膜に局在させます。[23]脂肪はまた、Ex/Hpo とは独立して、非従来型ミオシンDachs の阻害を介して Wts を制御している可能性があります。通常、Dachs は Wts に結合してその分解を促進します。[24]
癌の場合
ショウジョウバエでは、Hippoシグナル伝達経路には、Salvador（Sav）、Warts（Wts）、およびHippo（Hpo）タンパク質キナーゼが関与するキナーゼカスケードが関与している。[25] Hippoシグナル伝達経路に関与する遺伝子の多くは腫瘍抑制因子として認識されているが、Yki/YAP/TAZは癌遺伝子として特定されている。YAP/TAZは癌細胞を癌幹細胞に再プログラムすることができる。[26] YAPは、乳癌、大腸癌、肝臓癌など、一部のヒトの癌で上昇していることがわかっている。[27] [28] [29]これは、最近明らかにされた接触阻害を克服するYAPの役割によって説明できるかもしれない。接触阻害は、 in vitroおよびin vivoでの正常細胞の基本的な増殖制御特性であり、細胞が合流[30] （培養中）に達するか、体内で最大限の空間を占めて互いに接触すると増殖が停止する。この特性は癌細胞では通常失われており、制御不能な増殖を可能にします。[31]実際、YAPの過剰発現は接触阻害に拮抗します。[32]
腫瘍抑制遺伝子として認識されている経路成分の多くは、ヒトの癌で変異している。例えば、Fat4の変異は乳癌で発見されており[33] 、 NF2は家族性および散発性神経鞘腫で変異している。[34]さらに、いくつかのヒト癌細胞株はSAV1およびMOBK1Bタンパク質の変異を引き起こしている。[35] [36]しかし、Marc KirschnerとTaran Gujralによる最近の研究では、Hippo経路成分がこれまで考えられていたよりも癌において微妙な役割を果たしている可能性があることが実証されている。Hippo経路の不活性化は、化学療法の滞留を促進することにより、FDA承認の15種類の抗癌剤の効果を高めた。[37]別の研究では、Hippo経路キナーゼLATS1/2がマウスの癌免疫を抑制することがわかった。[38]しかし、すべての研究がHippoシグナル伝達の発癌促進における役割を支持しているわけではない。例えば、肝細胞癌では、 AXIN1変異がHippoシグナル伝達経路の活性化を引き起こし、癌の進行を促進することが示唆されていましたが、最近の研究ではそのような効果は検出できないことが実証されました。[39]したがって、癌のプロセスにおけるHippoシグナル伝達の正確な役割は、さらなる解明を待っています。
薬物ターゲットとして
ベンチャー支援を受けた腫瘍学の新興企業2社、Vivace TherapeuticsとGeneral Biotechnologiesの子会社Nivien Therapeuticsは、Hippo経路を標的としたキナーゼ阻害剤の開発を積極的に進めている。 [40]
人間の臓器の大きさの調節
心臓は、哺乳類の発生過程で最初に形成される臓器です。適切な大きさで機能的な心臓は、生涯を通じて極めて重要です。傷害や疾患により心筋細胞が失われると心不全につながり、これがヒトの罹患率および死亡率の主因となります。残念ながら、成人の心臓の再生能力には限界があります。Hippo 経路は、最近特定されたシグナル伝達カスケードであり、細胞増殖の抑制、アポトーシスの促進、幹細胞/前駆細胞の運命の調節、および状況によっては細胞サイズの制限によって、臓器サイズの制御において進化的に保存された役割を果たします。研究では、この経路が心筋細胞の増殖と心臓サイズの調節において重要な役割を果たしていることが示されています。Hippo 経路を不活性化するか、またはその下流のエフェクターである Yes 関連タンパク質転写コアクチベーターを活性化すると、心臓再生が改善されます。 Hippo経路のいくつかの既知の上流シグナル、例えば機械的ストレス、Gタンパク質共役受容体シグナル伝達、酸化ストレスは心臓生理学において重要な役割を果たすことが知られている。さらに、Yes関連タンパク質は複数の転写メカニズムを通じて心筋細胞の運命を制御することが示されている。[41] [42] [43]
遺伝子名の混乱
Hippo TAZ タンパク質は、Hippo 経路とは無関係の遺伝子 TAZ とよく混同されるので注意してください。遺伝子 TAZ は、タンパク質 tafazzin を生成します。Hippo TAZ タンパク質の正式な遺伝子名は WWTR1 です。また、MST1 と MST2 の正式な名前は、それぞれ STK4 と STK3 です。バイオインフォマティクスのすべてのデータベースでは、正式な遺伝子記号が使用されており、PCR プライマーやsiRNAの商用ソースも正式な遺伝子名で呼ばれています。
要約表
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