小児上衣腫

小児上衣腫は、脳室系を覆う放射状グリア細胞から発生すると考えられている点で、成人の上衣腫と性質が似ています。しかし、最もよく影響を受ける遺伝子と染色体、最もよく見られる脳の領域、および患者の予後は、成人の上衣腫とは異なります。神経線維腫症 II 型 (NF2)などの特定の遺伝性疾患を持つ小児は、このクラスの腫瘍に頻繁に罹患することがわかっていますが、確固とした遺伝的関連はまだ確立されていません。小児上衣腫の発生に関連する症状は多様で、嘔吐、頭痛、易刺激性、無気力、歩行の変化など、他の多くの小児脳腫瘍の症状によく似ています。年少児や浸潤性腫瘍の小児では一般的に転帰があまり良くありませんが、腫瘍を完全に除去することが生存と再発の両方にとって最も顕著な予後因子です。

上衣腫は放射状グリア細胞から発生すると考えられている。上衣腫由来の腫瘍球は放射状グリア細胞様表現型を示し、神経幹細胞マーカーCD133およびネスチン、ならびに放射状グリア細胞特異的マーカーRC2および脳脂質結合タンパク質（BLBP/ FABP7 ）を発現する。放射状グリア細胞の特徴を有する腫瘍球は同所性マウス異種移植において腫瘍を形成することから、上衣腫の起源細胞は放射状グリア細胞であることが示唆される。^{[1] [2]}

神経線維腫症II型（NF2）、ターコット症候群B、MEN1症候群など、多くの遺伝性症候群が上衣腫の発症に関連している。しかし、家族性症候群に関連する遺伝子変異は、散発性上衣腫ではほとんど見られない。^[3] たとえば、NF2変異は上衣腫でめったに見られず、MEN1変異は上衣腫の再発例のごく一部でしか見つかっていない。^{[4] [5] [6] [7]}

ERBB2、 ERBB4、およびヒトテロメラーゼ逆転写酵素（ TERT）遺伝子発現は腫瘍細胞の増殖を促進し、腫瘍の攻撃的な挙動に寄与する。 ^{[8] [9] [10]}上皮成長因子受容体（ EGFR） の高発現は^{不良な転帰と相関する。 [9]}キネトコアタンパク質の過剰発現およびメタロチオネインのダウンレギュレーションは、上衣腫の再発と関連している。 ^[11] KIT受容体チロシンキナーゼおよびホスホ-KITは小児上衣腫に存在することが判明しており、これらの腫瘍に関連する血管新生に関与している可能性がある。 ^[12]

比較ゲノムハイブリダイゼーション（CGH）実験では、小児上衣腫は成人上衣腫には見られない多くのゲノム異常を有することが示されています。^[13] さらに、中枢神経系内の異なる部位（脊髄、テント上、テント下）の上衣腫は、染色体、免疫組織化学、遺伝子発現の違いによって区別できます。^[13]

1q染色体の増幅と6q、17p、22qの喪失は、小児脳室上衣腫で最も一般的な染色体の数値的変化である。^{[14] [15] [16]} 1q染色体の増加（1q21.1-32.1）は小児集団でより一般的であり、頭蓋内脳室上衣腫における腫瘍の再発と関連している。さらに、1q25染色体の増加は、無再発生存率および全生存率の独立した予後価値であることがわかっている。 ^[9] 22qの喪失は散発性および家族性症例の両方で発見されており、この部位に腫瘍抑制遺伝子が存在することを裏付けている。 ^{[17] [18]しかし、} 22q の喪失は小児症例よりも成人症例でより一般的である。^{[14] [18] [19]} NF2は22q12.2に位置しているため、上衣腫の発生に関与していると考えられていました。NF2の変異は脊髄型以外の散発性上衣腫ではほとんど見られませんが、 ^{[4] [20]} NF2相互作用遺伝子であるSCHIP1は小児上衣腫で有意にダウンレギュレーションされており、上衣腫の発生におけるNF2経路の役割を支持しています。 ^[21]

小児上衣腫では、さまざまながん遺伝子や腫瘍抑制遺伝子が変異していたり​​、発現が変化していることが判明しています。KIT 受容体チロシンキナーゼとホスホ-KITは、小児上衣腫の発症に関与していると考えられています。^[12] NOTCH1変異は小児上衣腫の約8%で発見されており、^[22] MEN1変異は小児上衣腫で時折発見されます。^[23] MMP2とMMP14も、頭蓋内症例での腫瘍の増殖と進行に関与しているようです。 ^{[24]小児上衣腫でよく変異する}染色体領域である染色体1q25と染色体22q12-q13で、 TPRとCBY1という 2つの候補遺伝子が特定されています。^[25] 1番染色体上のS100A6とS100A4という 2つの追加候補遺伝子の発現も、テント上腫瘍の発達と3歳未満で発生する腫瘍に対応することがわかっていますが、これらの遺伝子が病因においてどのような役割を果たしているかは正確には不明です。^[26]

上衣腫は放射状グリア細胞から発生することが示唆されており、Notch、ソニックヘッジホッグ（SHH）、p53などの神経 幹細胞維持経路が上衣腫の発症に重要であることを示唆している。^[1]

Notchシグナル伝達経路とHOXファミリーの転写因子は、それぞれテント上および脊髄上衣腫でアップレギュレーションされています。 ^{[1]小児上衣腫では、Notch}リガンド、受容体、標的遺伝子（HES1、HEY2、MYC ） の過剰発現、およびNotchリプレッサー（FBXW7）のダウンレギュレーションが認められます。^[22] Notch経路の阻害は、in vitroでの腫瘍の増殖を阻害します。^[22] Notch標的ErbB2はほとんどの上衣腫でアップレギュレーションされており、予後不良と相関しています。^[8]

p53（TP53）変異は小児上衣腫ではあまり観察されないが[ ^27] 、 p53経路は放射線療法抵抗性^[28]および腫瘍進行^{[29]に関与することが示唆されており、おそらく}MDM2の過剰発現を介している。^{[30]さらに、} p53のホモログであるp73（TP73） の上方制御と、p53経路遺伝子p14arf / p16 /INK4A（CDKN2A）の欠失も小児上衣腫で発見されている。^[3]

GLI1、GLI2、STK36などのSHH経路の構成要素の過剰発現は、上衣腫におけるSHH経路の調節異常を示唆している。^{[3]さらに、上衣腫におけるSHH標的}IGFBP2、IGFBP3、IGFBP5 の過剰発現も、小児上衣腫の発症におけるSHHおよびインスリン様成長因子（IGF）シグナル伝達の役割を示唆している。^[31]

内皮細胞の KIT発現は、毛様細胞性星細胞腫または上衣腫の診断時の年齢が若いことと関連していた。 ^{[12]小児上衣腫では} テロメラーゼ活性が認められる。さらに、テロメラーゼの再活性化とテロメアの維持が進行に必要であると思われる。テロメラーゼの相互作用タンパク質であるヌクレオリンの低発現は、転帰の最も重要な生物学的予測因子であることが判明し、低発現はより良好な予後と相関している。^[32]

症状は診断の1～36か月前に現れ、年齢、腫瘍のグレード、および場所によって異なる場合があります。頭蓋内圧の上昇により、嘔吐、頭痛、易刺激性、無気力、歩行の変化が引き起こされる可能性があり、2歳未満の小児では、摂食障害、不随意眼球運動、および水頭症がしばしば顕著になります。 小児患者の約20％に発作が起こります。 ^{[33] [34]}腫瘍が脳脊髄液の流れに重要な場所にある場合は、認知機能 の喪失や突然死さえも起こる可能性があります。小児の上衣腫は、通常脊椎に沿って発生する成人の上衣腫とは対照的に、後頭蓋底に発生することが最も多いです。^{[35]上衣腫は、} CTスキャンでは低密度腫瘤として現れ、T2強調MRI画像では高信号となります。^[36]

上衣腫のグレード分類については依然として大きな議論が続いているが^{[37] 、} WHO 2007分類では上衣下腫（グレードI）、粘液乳頭状上衣腫（グレードI）、上衣腫（グレードII）、および退形成性上衣腫（グレードIII）が主な分類として挙げられている。^[38] この分類体系では、上衣腫グループ内にさらに4つのサブタイプが指定されている。しかし、上衣腫には異なる病態を伴ういくつかのサブタイプが認識されている。これらには、ゆっくりと増殖する傾向があり、脊髄の脊髄円錐-馬尾-終糸領域に限定される粘液乳頭状上衣腫（MEPN） 、頭蓋内、テント下（後頭蓋底）、頭蓋内テント上、および脊髄上衣腫、および上衣下腫が含まれる。報告によれば、位置に基づく分類は分子特性に最も関連しており、根底にある組織特異性の影響を示唆している。^[1]

上衣腫は、正常な上衣細胞を癌細胞に変異させる発癌性イベントによって発生します。最近の証拠は、原発細胞が放射状グリアであることを示唆しています。組織学的に類似した上衣腫腫瘍の間でも、遺伝子変異はかなり異質です。 ^[1]

比較ゲノムハイブリダイゼーション（CGH）実験では、小児腫瘍は成人の上衣腫には見られない多くのゲノム異常を有し、全染色体不均衡の有病率が高いことが示されています。^{[13] [39]}上皮膜抗原は、上衣腫を他の小児中枢神経系腫瘍と区別するのに役立つことが示されています。 ^[40] 神経軸MR画像と腰椎髄液細胞診評価は、腫瘍の播種を判定するための広く受け入れられている方法です。^[41]

腫瘍が疑われると、髄芽腫、びまん性星細胞腫、毛様細胞性星細胞腫、および上衣腫が後頭蓋底腫瘍として鑑別診断に残ります。しかし、毛様細胞性星細胞腫と上衣腫のみがガレクチン-3で陽性に染色されます。^[42] 上衣腫のサブタイプは分子的手段によって絞り込むこともできます。たとえば、粘液乳頭状上衣腫では、HOXB5、PLA2G5、およびITIH2の発現が高いことがわかっています。^[43] 遺伝子発現プロファイリング実験では、 SOXファミリー転写因子の3つのメンバーも髄芽腫と上衣腫を区別する力を持っていることが示されています。^[44]組織学的検査 なしでは、磁気共鳴画像では解剖学的差異が見られないため、グレードIIとグレードIIIの未分化上衣腫を区別することは困難である。^[45]

一般的に、小児頭蓋内上衣腫は成人上衣腫よりも予後不良であり、若年小児患者の上衣腫は年長小児患者の上衣腫よりも予後不良である（^[35]でレビュー）。後頭蓋窩に発生する腫瘍も予後不良であることが示されている。^[46]小児頭蓋内上衣腫におけるTERT の発現は、テロメラーゼ活性および腫瘍進行と相関しており、生存とは負の相関関係にある。^[47]小児上衣腫の場合、タンパク質ヌクレオリンおよびMMP2およびMMP14の発現は無増悪生存率と逆相関することがわかっているが、RTK-1ファミリーメンバーは相関していなかった。^{[24] [32]}腫瘍の微小浸潤は、様々な画像診断法で境界明瞭に見える腫瘍であっても、無増悪生存率および全生存率と逆相関していることも判明した。^[24]染色体6q25.3欠失は小児上衣腫においてさらなる生存率向上をもたらす可能性があることを示唆する証拠もある。 ^[48]

小児上衣腫に対する化学療法はわずかな効果しか得られず、切除の程度が再発と生存における最も顕著な要因となっている。^{[49] [50] [51] [52] [53]}

TERT発現と小児上衣腫の転帰不良との関連性から、一部の研究者はテロメラーゼ阻害が小児上衣腫の有効な補助療法となる可能性を示唆している。さらに、原発性腫瘍分離細胞を用いた試験管内実験のデータでは、テロメラーゼ活性の阻害により細胞増殖が抑制され、DNA損傷因子に対する細胞の感受性が高まる可能性があることが示唆されており^{[54]、原発性腫瘍における高い}テロメラーゼ活性の観察と一致している。^[32]さらに、アプリン/アピリミジンエンドヌクレアーゼ ( APE1 ) は小児上衣腫に放射線抵抗性を付与することが判明しているため、Ap エンド活性の阻害剤は放射線感受性を回復させる可能性もあると示唆されている。^[55]

小児テント下上衣腫のグループでは、放射線療法により5年生存率が大幅に向上することがわかった。^[56]しかし、定位放射線手術の遡及的検討では、以前に切除と放射線治療を受けた患者にはわずかな利益しか得られなかったことがわかった。^[57]他のテント上腫瘍は予後が良好である傾向があるが、テント上未分化上衣腫は最も悪性度の高い上衣腫であり、完全切除も術後放射線照射も早期再発の予防に効果的ではないことがわかった。^[58]

テント下上衣腫の切除後、術前に放射線学的に分類された内側腫瘍よりも外側腫瘍の方が残存腫瘍の可能性が高くなります。^{[59] [60]これらの症例では、}医原性の影響 を避けながら完全切除を助けるために、小脳髄質裂郭清などの特別な技術が提案されています。^[60]再発の監視神経画像は、観察のみの場合よりも患者の生存期間を延長します。^[61]

hTERTとyH2AXは予後と治療への反応を示す重要なマーカーです。hTERTの発現が高く、yH2AXの発現が低いと、治療への反応が悪くなります。これらのマーカーの発現が高い患者と低い患者の両方が中等度の反応を示すグループを構成します。^[62]

5歳以上の5年無病生存率は50～60%です。^[63] 別の報告では、同様に5年生存率は約65%で、無増悪生存率は51%でした。^[64] 10年無病生存率は40～50%です。年齢が若いほど、5年生存率と10年生存率は低かったです。^[63] 2006年に133人の患者を観察した研究では、31人（23.3%）が5年以内に病気の再発を起こしたことがわかりました。^[62]

イメテルスタットなどのテロメラーゼ阻害剤の使用は、他の化学療法と比較して毒性が非常に低いようです。ほとんどのテロメラーゼ阻害剤の唯一の既知の副作用は、用量誘発性好中球減少症です。^[65] 神経心理学的欠損は、切除、^[66] 化学療法、^[67]放射線、および内分泌障害によって生じる可能性があります。^{[68]さらに、小児がんの生存者では}胃腸合併症 の増加が観察されています。^[69]

• 国立がん研究所のウェブサイト
• eMedicineの小児上衣腫
• がん.net
• MedPix イメージングと診断