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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | HES1、HES-1、HHL、HRY、bHLHb39、hes ファミリー bHLH 転写因子 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 139605; MGI : 104853;ホモロジーン: 38067;ジーンカード：HES1; OMA :HES1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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転写因子HES1（hairy and enhancer of split-1）は、Hes1遺伝子によってコードされるタンパク質であり、ショウジョウバエのhairy遺伝子の哺乳類相同遺伝子である。[5] [6] HES1は、Hes遺伝子ファミリー（HES1-7）の7つのメンバーの1つである。Hes遺伝子は、転写を抑制する核タンパク質をコードしている。[7]
このタンパク質は、転写因子の基本ヘリックスループヘリックス（bHLH）ファミリーに属します。これは、転写にbHLHタンパク質を必要とする遺伝子の転写抑制因子です。このタンパク質は、標準的なエンハンサーボックス（Eボックス）ではなくNボックスプロモーター領域に結合するヘリックス中断タンパク質を含む特定のタイプの基本ドメインを持っています。[6] bHLHファミリーのメンバーとして、胚発生における細胞増殖と分化に影響を与える転写抑制因子です。[7] HES1は、負のフィードバックループを介して自身の発現を制御し、約2時間周期で振動します。[8]
構造
Hes 遺伝子には、転写機能を付与する 3 つの保存ドメインがあります。bHLH ドメイン、オレンジ ドメイン、および WRPW モチーフです。Hes 遺伝子は、基本的な DNA 結合領域の中央にプロリン残基がある点で他の bHLH 因子と異なります。このプロリンは、Hes タンパク質に独自の DNA 結合能力を与えると考えられています。ほとんどの bHLH 因子は、標的遺伝子のプロモーター領域に存在する E ボックス コンセンサス シーケンス (CANNTG) に結合しますが、Hes 因子はクラス C サイトまたは N ボックス (CACNAG) に優先的に結合します。[7]オレンジ ドメインは、bHLHヘテロダイマーパートナーの選択を制御する役割を果たします。[9] C末端WRPW ドメインは転写を阻害します。[10]
インタラクション
他のHESタンパク質と同様に、Hes1は、ショウジョウバエのgrouchoの相同遺伝子であるトランスデューシン様E(spl) (TLE)遺伝子およびGroucho関連遺伝子(Grg)によってコードされるコリプレッサーと相互作用することが示されています。[11]ショウジョウバエのGrouchoはヒストン脱アセチル化酵素をリクルートすることで転写を阻害するため、Hes-Groucho複合体はクロマチンを無効にすることで転写を積極的に阻害すると考えられます。Hesタンパク質は、 Hey1やHey2などのbHLHリプレッサーともヘテロ二量体を形成し、このプロセスによっても転写が阻害されます。Hes因子は、ショウジョウバエのプロニューラル遺伝子の哺乳類相同遺伝子であるTcfe2aとしても知られるE47やAscl1としても知られるMash1などのbHLH活性化因子ともヘテロ二量体を形成します。 E47-HesおよびMash1-Hesヘテロ二量体複合体はDNAに結合できないため、転写を抑制する。[7] Hes1はTLE2 [12]およびサーチュイン1 とも相互作用する。[13]
HES1と幹細胞
HES1 は、特定の幹細胞と前駆細胞の維持に影響を及ぼします。具体的には、HES1 は bHLH 活性化因子を抑制することで分化のタイミングに影響を及ぼし、バイナリー細胞の運命を決定します。HES1 は、神経系と消化器系の両方で大きな役割を果たすことが示されています。HES1 は、Notch シグナル伝達経路を介して、これら 2 つのシステムに部分的に影響することが示されています。
神経の発達
HES1は神経上皮細胞と放射状グリア細胞の両方で発現しており、どちらも神経幹細胞です。Hes1の発現は、 Hes5の発現とともに、胎生10.5日目の胚の大部分を覆います。[14]この時点以降、Hes1の発現は脳室下帯に限定されます。 HES1ノックアウト（KO）マウスでは、Mash1が代償的に上方制御され、神経新生が促進されます。 実際、Hes1、Hes3、およびHes5遺伝子の発現が抑制されると、前神経遺伝子の発現が増加し、神経新生が促進される一方で、神経幹細胞は早期に枯渇します。 逆に、これらのHES遺伝子が過剰発現すると、神経新生が抑制されます。[15]したがって、HES1遺伝子は神経幹細胞の生成ではなく、維持にのみ関与しています。
さらに、HES1は神経幹細胞を2つの分化経路のうちの1つに導くことができます。HES1はPax6を発現する神経幹細胞を維持できますが、Pax6陰性の細胞をアストロサイトの分化運命に導きます。[16] DNAメチル化などのエピジェネティック修飾も、HES1の分化を指示する能力に影響を与えます。アストロサイト特異的遺伝子のプロモーター領域にあるHES1標的部位の脱メチル化は、アストロサイトの分化を早めます。[15] Hes1発現の振動特性も、分化運命を決定する役割を果たしています。分化シグナルを受け取ったHES1高発現胚性幹細胞は中胚葉運命を採用することが多く、分化シグナルを受け取ったHES1低発現細胞は神経細胞に分化しました。これらの結果は定量PCRによって確認され、HES1高発現細胞はBrachyuryとFgf5（どちらも中胚葉細胞型で高発現）の発現レベルが高く、 Nestinなどの神経細胞で発現している遺伝子のレベルが比較的低いことが示された。対照的に、HES1低発現細胞は神経誘導に関与する遺伝子の発現レベルが高く、中胚葉分化に関与する遺伝子の発現レベルが低いことが示された。[17] HES1レベルの循環は、Neurogenin2（Ngn2）とDll1の振動を制御することにより、神経前駆細胞の維持にも寄与する。[18] Hes1レベルは、中枢神経系のさまざまな部分で異なる周波数で変動します。HES1は境界で継続的に高レベルで発現しますが、コンパートメントでは変動します。これは、HES1レベルの交互が中枢神経系の解剖学的要素間の特性の違いを引き起こす可能性があることを示唆しています。[7]
Notch経路との相互作用
HES1はNotchシグナル伝達経路でも重要な役割を果たしている。[19] Notchシグナル伝達がない場合、RBPJはHES1の発現を阻害する。しかし、Notchシグナルが細胞内で処理された後、細胞膜はNotchの細胞内ドメインを放出し、それが核に移動してRBPJと結合する。結合により構造変化が起こり、コリプレッサーが解離し、コアクチベーターが結合できるようになる。新しい活性化複合体はHES1の発現を促す。Notchシグナル伝達はHES1の発現を活性化する。HES1は少なくともNotchリガンドであるDll1、Jagged1（Jag1）、およびNeurogenin-2を標的とすることが示されている。[15] , [17] Dll1は他のNotchリガンドと同様に神経分化を誘導することが示されており、Dll1のHES1結合は神経分化を阻害し、神経幹細胞と神経前駆細胞の維持につながる。[20] Notchシグナル伝達は腸陰窩細胞でも起こる。過剰活性化されたNotchは分泌細胞の種類（すなわち、杯細胞、腸内分泌細胞、およびパネート細胞）の数の減少を引き起こす。Notch発現コントローラーであるRbpsuhを除去することによってNotch経路を削除すると、ほぼ杯細胞のみが生成されます。[21]
消化器系
HES1は消化管の細胞の分化決定に影響を及ぼすことが示されています。膵臓前駆細胞では、HES1の発現が、外分泌細胞の分化を制御するPtf1aと、ランゲルハンス島を形成する内分泌細胞の分化を促進するNgn3の発現を阻害します。[7]マウスの発達中の腸でHes1が欠如すると、 Math1（腸分泌細胞の生成に必要なタンパク質）の増加が促進され、杯細胞、腸内分泌細胞、パネート細胞が増加します。マウスとゼブラフィッシュでHes1が欠失すると、余分な杯細胞と腸内分泌細胞が生成されますが、腸管上皮細胞はほとんど生成されません。[7] 、[21]肝前駆細胞は、肝細胞と胆管上皮細胞の2つの異なる細胞タイプに分化します。Hes1の発現が低い場合、肝細胞は正常に形成されるが、胆管は完全に欠落している。 [22]この表現型は、 Jagged1の変異を特徴とするアラジール症候群に似ている。したがって、Hes-Notch相互作用は消化器官の発達にも役割を果たしている。
参考文献
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さらに読む
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における HES1+タンパク質、+ヒト