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| 名前 | |
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| IUPAC名
3,3′,4′,5,5′,7-ヘキサヒドロキシフラボン
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| 体系的なIUPAC名
3,5,7-トリヒドロキシ-2-(3,4,5-トリヒドロキシフェニル)-4 H -1-ベンゾピラン-4-オン | |
| その他の名前
カンナビセチン
ミリセトール ミリシチン | |
| 識別子 | |
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3Dモデル（JSmol）
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| ケムスパイダー |
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| ドラッグバンク |
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| ECHA 情報カード | 100.007.695 |
| EC番号 |
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| ケッグ |
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パブケム CID
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| ユニ |
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CompTox ダッシュボード ( EPA )
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| プロパティ | |
| Ｃ15Ｈ10Ｏ8 | |
| モル質量 | 318.237 グラムモル−1 |
| 密度 | 1.912 g/mL |
| 危険 | |
| GHSラベル: | |
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| 警告 | |
| H315、H319、H335 | |
| P261、P264、P271、P280、P302+P352 、P304 + P340 、P305+P351+P338、P312、P321、P332+P313、P337+P313、P362、P403+P233、P405、P501 | |
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。
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 インフォボックス参照
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ミリセチンは、抗酸化作用を持つポリフェノール化合物のフラボノイド類に属します。[1]一般的な食物源[2]としては、野菜（トマトを含む）、果物（オレンジを含む）、ナッツ、ベリー類、お茶[3]、赤ワインなどがあります。[4]
ミリセチンは、フィセチン、ルテオリン、ケルセチンと構造的に類似しており、フラボノイドのフラボノールクラスの他のメンバーと同じ機能を多く持つことが報告されています。[3]ミリセチンの1日あたりの平均摂取量は食事によって異なりますが、オランダでは平均23 mg /日であることが示されています。[5]
ミリセチンは、親化合物であるタキシフォリンから（+）-ジヒドロミリセチン中間体を経て生成され、さらに処理されてラリシトリン、そしてシリンゲチンを形成します。これらはどちらもフラボノイドのフラボノール類に属します。[6]ジヒドロミリセチンはサプリメントとしてよく販売されており、部分的なGABA A受容体増強剤やアルコール使用障害（AUD）の治療薬としての機能については議論があります。ミリセチンは、別のフラボノールであるケンフェロールから直接生成することもできます。 [6]
出典
酸化特性
抗酸化物質
抗酸化物質は果物や野菜に含まれる分子で、ある種のがんや心血管疾患を予防することが実証されています。生体分子や細胞構造は、活性酸素種(ROS) の存在と活性により酸化ストレスを受ける可能性があります。•OH、•O 2 −、H 2 O 2などの ROS は、細胞の代謝プロセス (好気呼吸)中に生成されます。ROS は脂質、DNA、タンパク質に損傷を与える可能性があります。
このような損傷が徐々に、しかし着実に蓄積すると、血栓症、糖尿病、持続性炎症、癌、動脈硬化症など、多くの疾患や症状の発症につながる可能性があります。ミリセチンを含むフラボノイドは、ROSを除去し、最終的にROSを生成する細胞内遷移金属イオンをキレート化することができます。[3]
ミリセチンは他の抗酸化物質の効果も高めます。ミリセチンはグルタチオンS-トランスフェラーゼ（GST）という酵素を誘導します。GSTは細胞をフリーラジカルから保護することで、酸化ストレスから細胞を保護すると考えられています。試験管内研究では、ミリセチンがGST活性を大幅に高めることが示されています。[3]
酸化促進剤
複数の研究により、ミリセチンは環境に応じて自動酸化される傾向があるため、酸化促進剤として作用する可能性があることも実証されています[引用が必要]。シアン化物が存在すると自動酸化が促進され、細胞損傷を引き起こす副産物特性であるスーパーオキシドが生成されることがわかっています[引用が必要]。しかし、アジ化ナトリウム、スーパーオキシドディスムターゼ、カタラーゼはミリセチンの自動酸化を阻害することがわかっています。[1]
ミリセチンは、 Fe 2+または Fe 3+ − EDTAおよび過酸化水素との反応を通じてヒドロキシラジカルの生成を増加させる能力において、酸化促進剤としても作用する可能性がある[要出典] 。結果として生じるヒドロキシラジカルは DNA の劣化と関連付けられることが多いが、ウシおよびヒト血清アルブミンを用いた試験管内研究では、この損傷に対する広範な保護が示されているため、生体内で分析した場合にこの損傷が有意であるかどうかについては疑問がある。[1]
ミリセチンの酸化促進能力は、フリーラジカルと過酸化物の除去剤であるグルタチオンの再生を担うグルタチオン還元酵素に対する阻害剤として作用する能力にも見られます。[1]
健康への潜在的な影響
抗発癌物質
ミリセチンは、細胞を発癌性突然変異から守る効果もあります。ミリセチンは、発癌性の高い化合物であるベンゾ(a)ピレンなどの多環芳香族炭化水素によって引き起こされる皮膚腫瘍形成のリスクを軽減します。ミリセチンは、腫瘍誘発剤と腫瘍促進剤を皮膚に塗布した後、マウスモデルで皮膚腫瘍の形成を予防しました。より生化学的レベルでは、マウスにミリセチンを局所的に塗布すると、表皮皮膚細胞に固有のDNAとタンパク質へのベンゾ(a)ピレンの結合が阻害されることが示されました。[1]
ミリセチンは、エイムス試験で示されるように、遺伝子変異の作用を阻害することも示されています。この試験では、ミリセチンは、変異誘発の防止効果が低かった他の化合物（ベンゾ(a)ピレン 4, 5-オキシド、ベンゾ(a)アントラセン、クリセン、ベンゾ(c)フェナトレンのベイ領域ジオールエポキシド）と比較して、特定の発がん性多環芳香族炭化水素（ベンゾ(a)ピレン、ジベンゾ(a,h)ピレン、ジベンゾ(a,i)ピレン）によって引き起こされる変異誘発の防止に効果的であることが示されました。[1]このデータは、ミリセチンがすべての多環芳香族炭化水素、またはより特定のベンゾ(a)ピレンのサブクラスの発がん活性を一方的に低減できるわけではないことを示しています。ミリセチンの正確な生化学的活性はまだ完全には解明されていません。明らかに、ミリセチンが示す抗発癌作用には多面的で複雑なシステムが関与しており、それが同じサブファミリーのすべての発癌物質に等しく当てはまるわけではない。
変異原
ミリセチン自体が変異原性物質として作用することも示されています。ミリセチンは、サルモネラチフス菌の特定の株のゲノムにフレームシフト変異を引き起こす可能性があります。[1]一般的に、生化学構造研究では、フラボノイド構造が生物系内で互変異性化し、活性変異原となる可能性があることが示されています。[1]
DNAとの相互作用
ミリセチンはDNA と相互作用すると酸化促進化合物として作用します。試験管内モデルを用いた研究では、ミリセチンが DNA の分解を引き起こすことが示されています。さらに、ミリセチンは Fe 3+および Cu 2+の存在下でこの DNA 分解を激化させます。抗酸化物質のカタラーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、マンニトール、アジ化ナトリウムと Cu 2+の組み合わせは、ミリセチンの DNA 分解活性を高めました。ミリセチンはDNA 損傷を引き起こす活性酸素種を生成することが示されています。 [1]
ミリセチンは、濃度に応じて DNA に対して異なる酸化作用を示すことが実証されています。ミリセチンなどのポリフェノールは、Fe 3+を還元（電子を供与）することができます。したがって、この反応では、鉄カチオンの酸化度の低い（より還元された）形態である Fe 2+と、ミリセチンの還元度の低い（より酸化された）形態が生成されます。[1]これにより、ミリセチンは酸素と錯体を形成し、生化学的に DNA 分子を標的とすることができます。ミリセチンの濃度が高くなるほど、DNA 損傷の速度が低下することが示されています。[1]これが起こる理由に関する現在の仮説は、ミリセチンが鉄（Fe）をキレート化する能力（ミリセチンリガンドが鉄と 2 つ以上の配位結合を形成する）に起因すると考えられます。これらのin vitro研究は、ヒトモデルと直接相関することはできず、外挿すべきではありません。
ミリセチンは、大きな細胞内生体分子の生化学的効能と結合能力にも影響を与えます。ミリセチンは、ウイルス逆転写酵素、細胞DNA ポリメラーゼ、細胞RNA ポリメラーゼを阻害することが示されています。[1]細胞 DNA ポリメラーゼの阻害は、細胞のゲノム複製能力と細胞周期の進行に危険な影響を及ぼす可能性があります。細胞 RNA ポリメラーゼの阻害は、細胞が DNA と RNA を転写および翻訳して細胞にとって重要なタンパク質を生成する能力に有害な影響を及ぼす可能性があります。研究者は、ミリセチンが 2 つの異なる方法で RNA ポリメラーゼ経路に干渉する能力があることを発見しました。大腸菌では、ミリセチンはGTP基質と RNA ポリメラーゼの結合を競合的に阻害しました。T7バクテリオファージでは、ミリセチンは DNA テンプレートと RNA ポリメラーゼの結合を競合的に阻害しました。[1]
抗ウィルス薬
ミリセチンは、モロニーマウス白血病ウイルス、ラウシャーマウス白血病ウイルス、ヒト免疫不全ウイルスなど、多くのウイルスに対して抗ウイルス活性を示すことが確認されている。ウイルスの増殖に対するミリセチンの効果は、逆転写酵素の適切な機能を阻害するミリセチンの能力の結果であると考えられている。ミリセチンは、ラウシャーマウス白血病ウイルスの逆転写酵素の競合阻害剤であり、ヒト免疫不全ウイルスの部分的な競合剤として特定された。 [1]ミリセチンに導入されたHIV-1株の活性に関する調査では、抗ウイルス効果はHIV-1インテグラーゼの阻害に由来することを示唆しているが、阻害は非特異的であるという疑いがある。[8]抗ウイルス効果が観察されたミリセチンおよびその他のフラボノイドの構造分析では、3,4'遊離ヒドロキシル基が阻害の原因である可能性が高いことが示されている。[1]
抗血栓薬
ミリセチンなどのポリフェノールは、酸化ストレスによる血小板の活性化/凝集を防ぐ可能性があります。したがって、抗酸化物質の摂取は抗血栓機能を果たす可能性があります。過酸化ラジカルを中和し、PTGS1経路を介してトロンボキサンの生成に影響を与えることで保護を提供することに加えて、ミリセチンなどのポリフェノールは、他の血小板活性化経路を標的とし、フィブリノーゲンが血小板表面受容体に結合する能力を制限する可能性があります。[9]
抗糖尿病薬
いくつかの試験管内試験および動物試験では、ミリセチンの抗糖尿病作用が示されていますが、臨床試験の証拠は説得力に欠けています。このフラボノイドは、ラットのヒラメ筋と肝臓の細胞だけでなく、脂肪細胞のグルコースを取り込む能力を高めることで、低血糖作用を持つことが実証されています。[1] [10]このインスリン様作用は、ミリセチンとGLUT4との直接的または間接的な相互作用の結果であると仮定されていますが、この効果が正確にどこから来るのかを詳述する具体的な結論は分析によって得られていません。糖尿病を患っているラットの肝細胞では、ミリセチンがグリコーゲン合成酵素1の活性を高めることが観察されています。アフリカツメガエルの卵母細胞で行われた試験では、ミリセチンは糖の吸収におけるグルコーストランスポーター2（ GLUT2 ）の機能を介してグルコースとフルクトースの輸送を調節すると考えられています。さらに、ラットにミリセチンを毎日注射するとインスリン感受性が増すことがわかっており、糖尿病のよくある原因であるインスリン抵抗性の治療または予防にミリセチンを使用できる可能性を示しています。C2C12として知られるマウスの筋芽細胞株では、ミリセチンによる治療はグルコースの取り込みを増加させただけでなく、脂肪生成も促進しましたが、これはテストされた他のどのバイオフラボノイドでも見られなかった結果です。[10]
ミリセチンは人間に対して中立以上の効果を持つとは結論付けられていないが、北ブラジルでは糖尿病の伝統的な薬として使われており、フィンランドの移動診療所健康調査では、食事に平均以上の量のミリセチンを含む人の2型糖尿病リスクの低下と相関関係がある可能性があると仮説が立てられている。しかし、米国の女性の健康研究などの研究ではこれらの結果が確認されていないため、リスクの違いが実際にミリセチンに起因するものなのか、人種的背景や参加者間の食事の不一致などの他の変数を完全に制御できないことによる結果なのかは疑問である。[10]
また、ミリセチンの炎症、酸化ストレス、高脂血症に対する効果などの他の特性は、糖尿病から生じる他の臨床的問題を軽減または予防するのに役立つ可能性があることを示す証拠もあります。[10]
抗動脈硬化薬
ミリセチンなどのフラボノイドを含む抗酸化物質は、高コレステロールに関連する動脈硬化であるアテローム性動脈硬化症のリスクを軽減するとよく言われています。しかし、生体内研究は不足しており、試験管内研究は矛盾しており、この主張を裏付けるものではありません。この主張は、マクロファージによるLDLの取り込みを増やすというミリセチンの提案された能力に基づいており、理論的にはアテローム性動脈硬化症を予防するはずです。ミリセチンのこの理論的な作用は、実験データによって裏付けられていません。[11]また、ミリセチンは、LDLの酸化を防ぐ強力なフラボノイド抗酸化物質として、身体の局所的な炎症反応を遅らせ、最初の脂肪線条の出現とアテローム性動脈硬化症の発症を遅らせる能力があるかもしれないと提案されています。[12]
ミリセチンに関するメカニズムは特に証明されていないが、果物や野菜が豊富で抗酸化物質が豊富な食事は、動脈硬化を含む心血管疾患のリスク低下と相関している。[13] [14]
神経保護剤
ミリセチンは酸化ストレス因子からニューロンを保護するのに効果的であることも示されています。研究者らは、酸化ストレス因子として過酸化水素（H 2 O 2 ）で処理されたPC12細胞がアポトーシスによる細胞死を経験することを示しました。ミリセチンで処理すると、これらの酸化ストレスを受けた細胞は統計的に有意に細胞生存率が増加しました。[15] ミリセチンは酸素ラジカル消去能力だけでなく、固有の特定の細胞生存能力も持っていることが示唆されています。酸素ラジカル消去で知られている他の分子（ビタミンEとボルディン）は、ミリセチンや他の生化学的に関連する分子ほど効果的に細胞モデルを酸化ストレスと最終的な細胞死から保護しませんでした。[15]
抗炎症
ミリセチンは、他のリポキシゲナーゼおよびシクロオキシゲナーゼ阻害剤フラボノイドとともに、カラギーナンやクロトン油による浮腫を軽減する能力によって実証された、顕著な抗炎症特性を有するとされている。 [1]ミリセチンの抗炎症性は、炎症中に起こるサイトカイン の増幅産生を阻害する能力にある。RAW264.7を含むさまざまな種類のマクロファージ細胞、およびヒト滑膜肉腫細胞での試験では、インターロイキン-12やインターロイキン-1βなどの数種類のサイトカインが、それらの産生に関与する転写因子およびメディエーターのダウンレギュレーションを介して阻害されることが実証された。[10]他の研究では、ミリセチンの抗炎症性は、さまざまなキナーゼを阻害し、その結果として腫瘍壊死因子アルファ の機能を阻害することで炎症シグナル経路に干渉することにも依存している可能性があることが示唆されている。[10] [16]
抗血小板凝集作用
ミリセチンへの曝露は、アデノシン二リン酸、アラキドン酸、コラーゲン、血小板活性化因子（PAF）によって引き起こされるウサギ血小板凝集の阻害を引き起こした。ウサギ血小板におけるPAFの特定の受容体結合を阻害した。この化合物はトロンビンと好中球エラスターゼに対して活性があることが判明した。さらに、プロスタサイクリン刺激による血小板アデノシン3',5'-環状一リン酸（cAMP）レベルの上昇はミリセチンによって刺激された。[17]
免疫調節作用
ミリセチンの前臨床免疫調節特性は、現在ますます広く知られるようになっています。[18]ミリセチンは、ビーズに固定された抗CD3および抗CD28モノクローナル抗体に結合して、マウスモデルにおけるTリンパ球刺激を防ぐ可能性があることが発見されました。この研究で説明されているT細胞に対するミリセチンの阻害効果は、細胞外H 2 O 2産生を介して媒介されると説明されました。NF-B結合活性の阻害を通じて、これらの天然化合物は、マウスの主要マクロファージおよびRAW264.7単球細胞株におけるリポ多糖類（LPS）誘発性インターロイキン（IL）-12産生を著しく減少させることが報告されました。 [19]ミリセチンは、50 Mの濃度で、ラットの別々の大動脈輪で上皮層収縮反射を引き起こしました。 [20]この物質は、培養されたウシ内皮細胞における細胞質非結合カルシウムの合成を誘導します。ミリセチンは、ホルボール12-ミリステート13-アセテート（PMA）とイオノマイシンを毎日投与して刺激されたマウスEL-4 T細胞からのIL-2タンパク質の放出を抑制した。[21]
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