フィラグリン

フラッシュ
利用可能な構造
ＰＤＢ	ヒト UniProt 検索: PDBe RCSB
PDB IDコードのリスト
	4PCW
識別子
エイリアス	FLG、ATOD2、フィラグリン
外部ID	オミム: 135940;ホモロジーン: 136751;ジーンカード：FLG; OMA :FLG - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト）
クロ。	染色体1（ヒト）
終わり	152,325,239 bp
RNA発現パターン
	トップの表現
	太ももの皮; ; 腕の皮膚; ; ヒップの皮膚; ; 人間のペニス; ; 外陰部; ; 乳首; ; 腹部の皮膚; ; 食道上皮; ; 口腔; ; 羊水;
	該当なし
	参照表現データの詳細
	該当なし
遺伝子オントロジー
分子機能	カルシウムイオン結合; タンパク質結合; 構造分子活性; 金属イオン結合; 遷移金属イオン結合; 皮膚表皮の構造成分;
細胞成分	中間径フィラメント; ケラトヒアリン顆粒; 細胞内膜小器官; 核; 細胞質; 角質化した封筒; コラーゲン含有細胞外マトリックス;
生物学的プロセス	多細胞生物の発達; ケラチノサイトの分化; 皮膚バリアの確立; 角質化; ペプチド架橋;
	出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
	2312
	該当なし
	ENSG00000143631
	該当なし
	P20930
	該当なし
	NM_002016
	該当なし
	NP_002007
	該当なし
	ウィキデータ
人間の表示/編集

フィラグリン（フィラメント凝集タンパク質）は、上皮細胞のケラチン繊維に結合するフィラメント関連タンパク質です。表皮細胞の終末分化の過程で、大きなプロフィラグリン前駆体タンパク質から10～12個のフィラグリン単位が翻訳後加水分解されます。 ^[3]ヒトでは、プロフィラグリンは、染色体1q21の表皮分化複合体内の S100融合型タンパク質（SFTP）ファミリーの一部であるFLG遺伝子によってコードされています。 ^[4]鯨類と海牛類では、FLGファミリーは機能を失っていますが、後者の系統のマナティは奇妙な例外で、マナティは依然として機能的なFLG遺伝子をいくつか保持しています。^[5]

プロフィラグリン

フィラグリンモノマーは、プロフィラグリンとして知られる350kDaの大きなタンパク質前駆体に縦列に集まっている。表皮では、これらの構造は顆粒層細胞のケラトヒアリン顆粒に存在している。プロフィラグリンは、顆粒層と角質層の間の移行部でタンパク質分解処理を受けて個々のフィラグリンモノマーを生成するが、これはカルシウム依存性酵素によって促進される可能性がある。^[6]

構造

フィラグリンはその一次構造中にヒスチジンが比較的多く含まれているため、等電点が特に高いのが特徴です。 ^[7]また、硫黄含有アミノ酸のメチオニンとシステインも比較的少ないです。

関数

フィラグリンは表皮の恒常性の調節に不可欠です。角質層内では、フィラグリンモノマーが脂質エンベロープに組み込まれ、皮膚バリア機能を担います。あるいは、これらのタンパク質はケラチン中間径フィラメントと相互作用します。フィラグリンはさらに角質層上部で処理され、水分保持を助ける遊離アミノ酸を放出します。 ^[6]

いくつかの研究では、フィラグリンがヒスチジンを分解してトランスウロカニン酸を形成するメカニズムを通じて、皮膚の生理的な酸性pHを維持する上で重要な役割を果たしていると考えられています。^[8]しかし、他の研究では、フィラグリン-ヒスチジン-ウロカニン酸カスケードは皮膚の酸性化に必須ではないことが示されています。^[9]

臨床的意義

フィラグリンをコードする遺伝子の切断変異を持つ人は、重度の乾燥肌、尋常性魚鱗癬、および/または湿疹に非常にかかりやすい。^[10]^[11]

重度の湿疹症例のほぼ50%に、少なくとも1つの変異フィラグリン遺伝子がみられることが示されています。R501Xと2284del4は、非白人では一般的に見られませんが、同様の効果をもたらす新しい変異（3321delAとS2554X）が日本人集団で見つかっています。^{[12]切断変異R501Xと2284del4は、}白人集団で最も一般的な変異であり、白人集団の7〜10%がこれらの変異の少なくとも1つのコピーを保持しています。^[10]

シトルリン化ペプチドのエピトープを認識する関節リウマチの自己抗体はフィラグリンと交差反応する。^[13]

フィラグリン欠損症患者に見られるバリア機能障害も、喘息感受性や増悪の増加につながるようです。^[14]^[15]^{[16]フィラグリン欠損症は、}ORMDL3発現を制御する変異体とともに、喘息の主要なゲノムワイド遺伝的決定因子の1つです。^[17]

乳児期初期には、家庭内での猫との接触によりフィラグリン変異の浸透率が上昇する可能性がある。^[18]

参照

参考文献

^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000143631 – Ensembl、2017 年 5 月
^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
^ Markova NG、Marekov LN、 Chipev CC、Gan SQ、Idler WW、 Steinert PM (1993 年 1 月)。「プロフィラグリンとは、主要な表皮カルシウム結合タンパク質である」。分子細胞生物学。13 (1): 613–25。doi :10.1128/ MCB.13.1.613。PMC 358940。PMID 8417356。
^ Kypriotou M、 Huber M、Hohl D (2012 年 9 月)。「ヒト表皮分化複合体: 角質化エンベロープ前駆体、S100 タンパク質、および「融合遺伝子」ファミリー」。実験皮膚科学 。21 ( 9): 643–9。doi :10.1111/ j.1600-0625.2012.01472.x。PMID 22507538。S2CID 5435031 。
^ Steinbinder, Julia; Sachslehner, Attila Placido; Holthaus, Karin Brigit; Eckhart, Leopold (2024-04-23). 「サイレン類の比較ゲノム解析により、表皮が水生生物に適応する際のフィラグリンとカスパーゼ14の進化が明らかに」。Scientific Reports . 14 (1): 9278. doi :10.1038/s41598-024-60099-2. ISSN 2045-2322. PMC 11039687 . PMID 38653760.
^ ab Ovaere P、Lippens S、Vandenabeele P 、Declercq W (2009 年 9 月)。「表皮におけるセリンプロテアーゼカスケードの新たな役割」。Trends in Biochemical Sciences。34 ( 9): 453–63。doi :10.1016/j.tibs.2009.08.001。PMID 19726197 。
^ Harding CR、 Scott IR（1983年11月）。「ヒスチジンに富むタンパク質（フィラグリン）：表皮分化中の構造的および機能的異質性」。Journal of Molecular Biology。170（3）：651–73。doi ：10.1016/s0022-2836（83）80126-0。PMID 6195345 。
^ Jungersted JM、Scheer H、Mempel M、Baurecht H、Cifuentes L、Høgh JK、Hellgren LI、Jemec GB、Agner T、Weidinger S (2010 年 7 月)。「アトピー性湿疹患者における角層脂質、皮膚バリア機能およびフィラグリン変異」。アレルギー。65 (7): 911–8。土井：10.1111/j.1398-9995.2010.02326.x。PMID 20132155。S2CID 24679127 。
^ Fluhr JW、Elias PM、Man MQ、Hupe M、Selden C、Sundberg JP、Tschachler E、Eckhart L、Mauro TM、Feingold KR (2010 年 8 月)。「フィラグリン-ヒスチジン-ウロカニン酸経路は角質層の酸性化に必須か?」The Journal of Investigative Dermatology。130 (8): 2141–4。doi :10.1038/jid.2010.74。PMC 4548931。PMID 20376063。
^ ab Palmer CN、Irvine AD、Terron-Kwiatkowski A、Zhao Y、Liao H、Lee SP、Goudie DR、Sandilands A、Campbell LE、Smith FJ、O'Regan GM、Watson RM、Cecil JE、Bale SJ、Compton JG、DiGiovanna JJ、Fleckman P、Lewis-Jones S、Arseculeratne G、Sergeant A、Munro CS、El Houate B、McElreavey K、Halkjaer LB、Bisgaard H、Mukhopadhyay S、McLean WH (2006 年 4 月)。「表皮バリアタンパク質フィラグリンの機能喪失型変異体は、アトピー性皮膚炎の主な素因である」。Nature Genetics。38 ( 4 ): 441–6。doi :10.1038/ng1767. PMID 16550169. S2CID 2500278.
^ Weidinger S、Illig T、Baurecht H、Irvine AD、Rodriguez E、Diaz-Lacava A、Klopp N、Wagenpfeil S、Zhao Y、Liao H、Lee SP、Palmer CN、Jenneck C、Maintz L、Hagemann T、Behrendt H、Ring J、Nothen MM、McLean WH、Novak N (2006 年 7 月)。「フィラグリン遺伝子内の機能喪失変異は、アレルギー感作を伴うアトピー性皮膚炎の素因となる」。アレルギーおよび臨床免疫学ジャーナル。118 (1): 214–9。doi :10.1016/ j.jaci.2006.05.004。PMID 16815158 。
^ Nomura T, Sandilands A, Akiyama M, Liao H, Evans AT, Sakai K, Ota M, Sugiura H, Yamamoto K, Sato H, Palmer CN, Smith FJ, McLean WH, Shimizu H (2007 年 2 月)。「尋常性魚鱗癬およびアトピー性皮膚炎の日本人患者におけるフィラグリン遺伝子のユニークな変異」。アレルギーおよび臨床免疫学ジャーナル。119 (2): 434–40。doi :10.1016/ j.jaci.2006.12.646。PMID 17291859 。
^ シェルケンス GA、デ・ヨング BA、ファン・デン・ホーゲン FH、ファン・デ・プッテ LB、ファン・フェンローイ WJ (1998 年 1 月)。「シトルリンは、関節リウマチ特異的自己抗体によって認識される抗原決定基の必須構成要素です。」臨床研究ジャーナル。101 (1): 273–81。土井：10.1172/JCI1316。PMC 508564。PMID 9421490。
^ Basu K、Palmer CN、Lipworth BJ、McLean WH、Terron-Kwiatkowski A、Zhao Y、Liao H、Smith FJ、Mitra A、Mukhopadhyay S (2008 年 9 月)。「フィラグリンヌル変異は、小児および若年成人の喘息増悪の増加と関連している」( PDF )。アレルギー。63 ( 9 ) : 1211–7。doi :10.1111/j.1398-9995.2008.01660.x。PMID 18307574。S2CID 8105444 。
^ Palmer CN、Ismail T、Lee SP、Terron-Kwiatkowski A、Zhao Y、Liao H、Smith FJ、McLean WH、Mukhopadhyay S (2007 年 7 月)。「フィラグリンヌル変異は、小児および若年成人の喘息重症度の増加と関連している」。アレルギーおよび臨床免疫学ジャーナル。120 (1): 64–8。doi : 10.1016/ j.jaci.2007.04.001。PMID 17531295。
^ Henderson J、Northstone K、Lee SP、Liao H、Zhao Y、Pembrey M、Mukhopadhyay S、Smith GD、Palmer CN、McLean WH、Irvine AD (2008 年 4 月)。「フィラグリン変異に関連する疾患の負担: 人口ベースの縦断的出生コホート研究」。アレルギー および臨床免疫学ジャーナル。121 (4): 872–7.e9。doi : 10.1016 /j.jaci.2008.01.026。PMID 18325573。
^ Tavendale R、Macgregor DF、Mukhopadhyay S、Palmer CN (2008 年 4 月)。「ORMDL3 発現を制御する多型は、現在の薬剤では十分にコントロールできない喘息と関連している」。The Journal of Allergy and Clinical Immunology。121 ( 4): 860–3。doi : 10.1016/ j.jaci.2008.01.015。PMID 18395550。
^ Bisgaard H、Simpson A、Palmer CN、Bønnelykke K、McLean I、Mukhopadhyay S、Pipper CB、Halkjaer LB、Lipworth B、Hankinson J、Woodcock A、Custovic A (2008 年 6 月)。「乳児期の湿疹発症における遺伝子環境相互作用: 新生児期のネコへの曝露により増強されるフィラグリン機能喪失変異」。PLOS Medicine。5 ( 6 ) : e131。doi : 10.1371 / journal.pmed.0050131。PMC 2504043。PMID 18578563。

外部リンク

米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)のフィラグリン

[refGRCh38Ensembl-1] GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000143631 – Ensembl、2017 年 5 月

[2] 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。

[3] ^ Markova NG、Marekov LN、 Chipev CC、Gan SQ、Idler WW、 Steinert PM (1993 年 1 月)。「プロフィラグリンとは、主要な表皮カルシウム結合タンパク質である」。分子細胞生物学。13 (1): 613–25。doi :10.1128/ MCB.13.1.613。PMC 358940。PMID 8417356。

[4] ^ Kypriotou M、 Huber M、Hohl D (2012 年 9 月)。「ヒト表皮分化複合体: 角質化エンベロープ前駆体、S100 タンパク質、および「融合遺伝子」ファミリー」。実験皮膚科学 。21 ( 9): 643–9。doi :10.1111/ j.1600-0625.2012.01472.x。PMID 22507538。S2CID 5435031 。

[5] Steinbinder, Julia; Sachslehner, Attila Placido; Holthaus, Karin Brigit; Eckhart, Leopold (2024-04-23). 「サイレン類の比較ゲノム解析により、表皮が水生生物に適応する際のフィラグリンとカスパーゼ14の進化が明らかに」。Scientific Reports . 14 (1): 9278. doi :10.1038/s41598-024-60099-2. ISSN 2045-2322. PMC 11039687 . PMID 38653760.

[Ovaere_2009-6] Ovaere P、Lippens S、Vandenabeele P 、Declercq W (2009 年 9 月)。「表皮におけるセリンプロテアーゼカスケードの新たな役割」。Trends in Biochemical Sciences。34 ( 9): 453–63。doi :10.1016/j.tibs.2009.08.001。PMID 19726197 。

[Harding_1983-7] ^ Harding CR、 Scott IR（1983年11月）。「ヒスチジンに富むタンパク質（フィラグリン）：表皮分化中の構造的および機能的異質性」。Journal of Molecular Biology。170（3）：651–73。doi ：10.1016/s0022-2836（83）80126-0。PMID 6195345 。

[8] Jungersted JM、Scheer H、Mempel M、Baurecht H、Cifuentes L、Høgh JK、Hellgren LI、Jemec GB、Agner T、Weidinger S (2010 年 7 月)。「アトピー性湿疹患者における角層脂質、皮膚バリア機能およびフィラグリン変異」。アレルギー。65 (7): 911–8。土井：10.1111/j.1398-9995.2010.02326.x。PMID 20132155。S2CID 24679127 。

[9] Fluhr JW、Elias PM、Man MQ、Hupe M、Selden C、Sundberg JP、Tschachler E、Eckhart L、Mauro TM、Feingold KR (2010 年 8 月)。「フィラグリン-ヒスチジン-ウロカニン酸経路は角質層の酸性化に必須か?」The Journal of Investigative Dermatology。130 (8): 2141–4。doi :10.1038/jid.2010.74。PMC 4548931。PMID 20376063。

[pmid16550169-10] Palmer CN、Irvine AD、Terron-Kwiatkowski A、Zhao Y、Liao H、Lee SP、Goudie DR、Sandilands A、Campbell LE、Smith FJ、O'Regan GM、Watson RM、Cecil JE、Bale SJ、Compton JG、DiGiovanna JJ、Fleckman P、Lewis-Jones S、Arseculeratne G、Sergeant A、Munro CS、El Houate B、McElreavey K、Halkjaer LB、Bisgaard H、Mukhopadhyay S、McLean WH (2006 年 4 月)。「表皮バリアタンパク質フィラグリンの機能喪失型変異体は、アトピー性皮膚炎の主な素因である」。Nature Genetics。38 ( 4 ): 441–6。doi :10.1038/ng1767. PMID 16550169. S2CID 2500278.

[pmid16815158-11] Weidinger S、Illig T、Baurecht H、Irvine AD、Rodriguez E、Diaz-Lacava A、Klopp N、Wagenpfeil S、Zhao Y、Liao H、Lee SP、Palmer CN、Jenneck C、Maintz L、Hagemann T、Behrendt H、Ring J、Nothen MM、McLean WH、Novak N (2006 年 7 月)。「フィラグリン遺伝子内の機能喪失変異は、アレルギー感作を伴うアトピー性皮膚炎の素因となる」。アレルギーおよび臨床免疫学ジャーナル。118 (1): 214–9。doi :10.1016/ j.jaci.2006.05.004。PMID 16815158 。

[pmid17291859-12] Nomura T, Sandilands A, Akiyama M, Liao H, Evans AT, Sakai K, Ota M, Sugiura H, Yamamoto K, Sato H, Palmer CN, Smith FJ, McLean WH, Shimizu H (2007 年 2 月)。「尋常性魚鱗癬およびアトピー性皮膚炎の日本人患者におけるフィラグリン遺伝子のユニークな変異」。アレルギーおよび臨床免疫学ジャーナル。119 (2): 434–40。doi :10.1016/ j.jaci.2006.12.646。PMID 17291859 。

[13] シェルケンス GA、デ・ヨング BA、ファン・デン・ホーゲン FH、ファン・デ・プッテ LB、ファン・フェンローイ WJ (1998 年 1 月)。「シトルリンは、関節リウマチ特異的自己抗体によって認識される抗原決定基の必須構成要素です。」臨床研究ジャーナル。101 (1): 273–81。土井：10.1172/JCI1316。PMC 508564。PMID 9421490。

[pmid18307574-14] Basu K、Palmer CN、Lipworth BJ、McLean WH、Terron-Kwiatkowski A、Zhao Y、Liao H、Smith FJ、Mitra A、Mukhopadhyay S (2008 年 9 月)。「フィラグリンヌル変異は、小児および若年成人の喘息増悪の増加と関連している」( PDF )。アレルギー。63 ( 9 ) : 1211–7。doi :10.1111/j.1398-9995.2008.01660.x。PMID 18307574。S2CID 8105444 。

[pmid17531295-15] Palmer CN、Ismail T、Lee SP、Terron-Kwiatkowski A、Zhao Y、Liao H、Smith FJ、McLean WH、Mukhopadhyay S (2007 年 7 月)。「フィラグリンヌル変異は、小児および若年成人の喘息重症度の増加と関連している」。アレルギーおよび臨床免疫学ジャーナル。120 (1): 64–8。doi : 10.1016/ j.jaci.2007.04.001。PMID 17531295。

[pmid18325573-16] Henderson J、Northstone K、Lee SP、Liao H、Zhao Y、Pembrey M、Mukhopadhyay S、Smith GD、Palmer CN、McLean WH、Irvine AD (2008 年 4 月)。「フィラグリン変異に関連する疾患の負担: 人口ベースの縦断的出生コホート研究」。アレルギー および臨床免疫学ジャーナル。121 (4): 872–7.e9。doi : 10.1016 /j.jaci.2008.01.026。PMID 18325573。

[pmid18395550-17] Tavendale R、Macgregor DF、Mukhopadhyay S、Palmer CN (2008 年 4 月)。「ORMDL3 発現を制御する多型は、現在の薬剤では十分にコントロールできない喘息と関連している」。The Journal of Allergy and Clinical Immunology。121 ( 4): 860–3。doi : 10.1016/ j.jaci.2008.01.015。PMID 18395550。

[pmid18578563-18] Bisgaard H、Simpson A、Palmer CN、Bønnelykke K、McLean I、Mukhopadhyay S、Pipper CB、Halkjaer LB、Lipworth B、Hankinson J、Woodcock A、Custovic A (2008 年 6 月)。「乳児期の湿疹発症における遺伝子環境相互作用: 新生児期のネコへの曝露により増強されるフィラグリン機能喪失変異」。PLOS Medicine。5 ( 6 ) : e131。doi : 10.1371 / journal.pmed.0050131。PMC 2504043。PMID 18578563。