乳児筋線維腫症

乳児筋線維腫症（IMF）は、150,000人から400,000人に1人の割合で見つかる稀な腫瘍です。しかし、主に乳児や幼児に発生する線維性結合組織由来の腫瘍としては最も一般的なものです。IMF腫瘍は遠隔組織に転移しないという意味で良性ですが、内臓に発生した場合は予後が悪く、特に新生児や幼児では命を脅かす可能性があります。^[1]この疾患は、 1954年にアーサー・パーディ・スタウトによって先天性全身線維腫症として初めて記述され、彼はこれを線維腫症^{という言葉に改名しました。 [3]}

IMF 腫瘍は、3 つの臨床パターンで発生します。1)孤立性 IMF 腫瘍 (筋線維腫とも呼ばれます) は、自然に退縮することが多く、深刻な問題を引き起こすことはほとんどありません。2 )多発性腫瘍 (内臓の関与なし) は、多数の (つまり、数十から 100 を超える) IMF 病変で構成され、そのほとんどは皮膚と皮下組織にあり、内臓には存在せず、自然に退縮する可能性があり、深刻な問題を引き起こすことはほとんどありません。3 )多発性腫瘍 (内臓の関与あり) (全身性筋線維腫症とも呼ばれます) は、自然に退縮することはまれで^[1]、内臓以外の組織の多数の IMF 病変と、生命を脅かす可能性のある 1 つ以上の内臓腫瘍で構成されます。^{[4] [5]}

乳児性筋線維腫症の腫瘍の一部は、この疾患の強い家族歴を持つ個人に発生します。これらの家族性症例は、PDGFRBまたはNOTCH3遺伝子の変異に関連しています。^[6]しかし、ほとんどの IMF 症例にはこの疾患の家族歴はありませんが、腫瘍細胞にPDGFRB遺伝子変異が見られます。これらの変異は、家族性PDGFRB遺伝子変異で発生するものと類似しています。^[6]これらの遺伝的変異に関係なく、すべての IMF 腫瘍は、見た目が穏やかで良性の (つまり、悪性ではない)筋線維芽細胞、つまり結合組織で最も一般的な細胞型である線維芽細胞に見られるさまざまな特徴と、平滑筋細胞に見られるさまざまな特徴が混ざり合った細胞で構成されています。^[4]

IMF 腫瘍の治療は、腫瘍の数、場所、および各個人に見られる遺伝子異常によって異なり、多くの場合、複数の治療レジメンが含まれます。孤立性腫瘍の患者は通常、これらの腫瘍の多くが自然に退縮することを期待して観察によって治療されます。^[7]重要な領域に位置する単一の腫瘍 (頭蓋内腫瘍など) および適切な観察期間内に退縮しない腫瘍は、多くの場合、外科的切除によって治療されます。複数の腫瘍 (内臓の関与を含む) および外科的にアクセスできない生命を脅かす IMF 腫瘍は、化学療法薬、放射線療法、または特定のPDGFRB遺伝子変異を伴う腫瘍では、この変異遺伝子のタンパク質産物に特異的に作用する薬剤の 1 つまたは組み合わせによって治療されています。^[1]

IMF腫瘍は通常、無痛性で、よく被包され、ゴム状から硬く、自由に動くものから固定されたものまで様々な形態の腫瘤である。^[8]出生時に最大60%の症例で明らかであるが^[4]、一般的には生後1年以内に診断されるまで^{[9]発見されない。 [8]}年長乳児や幼児（10歳未満）^[4]に稀に見られ、年長児や成人（85歳でIMFと診断された患者が1人いる）にも稀に見られる。^[10]腫瘍は、肌色の丘疹または結節、プラーク（最大直径が10 mm以上の平坦な頂部の丘疹）、有茎性の石灰化腫瘤、または潰瘍化した壊死性腫瘤となることがある。^[4]これらの腫瘍のほとんどは直径1 cm未満であるが^[4]、直径5.2 cmなど、それよりかなり大きい場合もある。^[1]英語文献に記載されている少なくとも9件のIMF症例は、胎児スペクトログラムおよび/または磁気共鳴画像の所見に基づいて胎児に診断されました。^{[7] [11]}内臓または深部組織のIMF腫瘍は、腫瘍による空間充填および圧迫効果により、臓器および/または深部組織の損傷の重篤または生命を脅かす徴候および症状を呈する場合があります。^[9]

IMF患者の中には、IMF腫瘍の家族歴がある人もいます。現在（2021年）までに、20家族が2つのPDGFRB遺伝子の1つにさまざまな生殖細胞系列（つまり遺伝性）変異を保有していると報告されています。これらの変異はすべて機能獲得型変異（つまり、変異遺伝子の産物が過剰に活性化する）であり、不完全浸透の常染色体優性遺伝でした。これらの変異遺伝子の家族性キャリアとして特定された36人のうち、4人はIMFの病歴がなく、3人は孤立性IMFを発症し、29人は多発性腫瘍（内臓の関与なし）または多発性腫瘍（内臓の関与あり）IMFを発症し、2人が死亡しました。これらの個人のほとんどは、乳児期または幼少期にIMFと診断されました。^[6]その後の研究では、家族歴のないIMF患者の最大70% ^[12]が、腫瘍組織の細胞内の2つのPDGFRB遺伝子の1つに変異を抱えていることが判明しました。これらの変異は体細胞変異（つまり、受胎後にのみ発生する非遺伝性変異）であり、家族性症例で見られるものと同一または類似しています。^{[4] [13]}家族性および非家族性の変異PDGFRB遺伝子は、IMFの発症および/または進行に寄与する、非常に過剰に活性化した血小板由来成長因子受容体ベータ（つまり、PDGFβ受容体）タンパク質を生成します。^{[14] [15]}

2 つのNOTCH3遺伝子のうちの 1 つに変異がみられることが、常染色体優性遺伝による IMF の単一家族で報告されています。^[1]この家族のメンバーのうち 9 人は IMF と変異を患っていましたが、7 人は IMF も変異も患っていませんでした。^[16]この家族の変異したNOTCH3遺伝子は、過剰に活性化した神経原性遺伝子座 notch ホモログ タンパク質 3 産物を生成し、細胞培養研究ではPDGFRB遺伝子産物である PDGFβ 受容体の発現を増加させるため、このNOTCH3変異はPDGFRB変異遺伝子と同様に、すなわち PDGFβ 受容体の数を増加させ、したがって全体的な活性を増加させることにより、IMF の発症および/または進行を促進する可能性があります。^[16] NOTCH3遺伝子変異の IMF 発症頻度と発症への寄与を定義するには、さらなる研究が必要です。^[6]

孤立性IMF腫瘍は、全IMF症例の50～74%を占める。^[6]これらの腫瘍は、頭頸部（篩骨洞/上顎洞、側頭下窩、舌、硬口蓋、耳の後ろ、または側頭骨など）の周囲組織に浸潤する腫瘤を呈することが多い。また、肩甲骨/腋窩、腰、下腿の軟部組織/骨などの他の部位に生じることもまれである。さらに、膵臓^[1] 、脾臓、肺^[7]、心臓[ ^1]などの内臓に生じることもまれである。孤立性IMF腫瘍は、多くの場合（さまざまな研究で症例の25～61% ^[7]）、自然に退縮する。^[17]

多発性腫瘍（内臓を侵さない）は、通常、皮膚、筋肉、前頭眼窩などのさまざまな領域に位置する、主に小さな腫瘍の数十から数百個として発生します。^[8]これらの腫瘍は内臓を侵さず、良性の経過をたどることが多く、自然に退縮することもあります。^[4]

多発性腫瘍（内臓転移あり）は、通常、多発性腫瘍（内臓転移なし）と同じ部位に数十から数百の腫瘍として発生しますが、消化管、上気道、心臓^[4]、肝臓、小脳^[1]、直腸^[5] 、脳の頭頂 皮質^{[18] 、肺 [ 7]}などの1つ以上の内臓にも発生します。この形式のIMFは、特に消化管、心臓、肺に腫瘍がある場合に、他の形式よりも罹患率と死亡率がはるかに高く [8]、生後数週間から4か月の間に乳児で死亡するケースが30～70%あります^{[ 4} ] [ ^{9 ]}死亡は通常、腫瘍が重要な臓器や組織（血管など）を圧迫することによって発生します。^[9]しかし、重篤な症状を伴わず、治療せずに観察され、時間の経過とともに腫瘍のすべてまたはほぼすべてが自然に退縮した、複数の腫瘍（内臓の関与を含む）のまれな症例があります。^[1]

IMF 腫瘍組織の顕微鏡組織病理学的分析では、通常、毛細血管の内側を覆う紡錘形細胞と、突出した「枝角形」の血管空間の周囲に配置された円形から楕円形の細胞からなる中央ゾーンの繰り返しパターンが示され、そのすべてがクラスター化した平滑筋様細胞の周辺ゾーンに囲まれています。2 つのゾーンの相対的な割合は、腫瘍のさまざまな領域内および腫瘍間で異なる場合があります。免疫組織化学分析では、紡錘形細胞が平滑筋アクチン、カルポニン、およびまれにデスミンタンパク質を強く発現していることが示されています。^[4]

遺伝性IMFの20家族は、2つのPDGFRB遺伝子の1つに変異があることが示されています。PDGFRB遺伝子は、染色体5の長腕（または「q」腕）のバンド32にあります。^[19] PDGFRB遺伝子変異のある20家族のうち、15家族はp.Arg561Cys変異を持っていました。この変異は、遺伝子産物タンパク質であるPDGFβ受容体のN末端から始めて番号付けした561番目のアミノ酸位置で、アミノ酸Arg、つまりアルギニンがアミノ酸シスチンに置き換わるものです。残りの4家族は、p.Pro560Leu（Pro =プロリン、Leu =ロイシン）、p.Arg561Ser（Ser =セリン）、p.Lys567Glu（Lys =リジン、Glu =グルタミン酸）のいずれかを持っていました。またはこのタンパク質のp.Pro660Thr（Thr=トレオニン）変異。保因者家族のNOTCH3遺伝子（ 19番染色体の短腕（または「p」腕）のバンド13.12に位置する^[20]）変異はp.Leu1519Proであった。p.Arg561Cys、p.Pro560Leu、p.Arg561Ser、およびp.Lys567Glu変異はIMFの発症および/または進行に寄与していると考えられているが、p.Pro660Thr PDGFRB遺伝子変異とp.Leu1519Pro NOTCH3 p.Leu1519Pro遺伝子変異は、その臨床的意義をより明確に判断するためにさらなる研究が必要である。^[6]

PDGFRBの体細胞遺伝子変異は、孤立性IMF腫瘍患者の29％、多発性腫瘍（内臓転移あり）と多発性腫瘍（内臓転移なし）IMF患者の68％で発見されています。これらの症例の約50％では、これらの体細胞変異は家族性IMFで見られるものと同じで、残りの症例では遺伝子の他の部位に変異がありました。^[6]これらの他の体細胞変異部位には、p.Asp850Val（Asp =アスパラギン酸、Val =バリン）が2例、p.Asn666Lys（Asn =アスパラギン、Lys =リジン）が2例、および同時発生の二重変異（1例ではp.Arg561CytとAsp666Lys、もう1例ではp.Trp566Arg（Trp =トリプトファン）とAspN666Lys）が含まれました。 3つの症例では複数の遺伝子部位に関係するより複雑な変異が見られ、そのうち2つではp.Asn666Lys変異遺伝子が他の変異と組み合わせて見られました。^[9]

PDGFRB遺伝子産物であるPDGFβ受容体は、通常、線維芽細胞^[21]および血管平滑筋細胞を含む間葉系起源の他の細胞で高度に発現している。^[9] PDGFβ受容体のチロシンキナーゼが活性化されると、ホスファチジルイノシトール-3キナーゼ、STATタンパク質、ホスホリパーゼCγ、GRB2などの細胞シグナル伝達タンパク質を刺激し、その結果、親細胞の成長、増殖が促進され、異常に長期間生存する。PDGFβ受容体遺伝子はプロトオンコゲン、すなわち変異すると癌を引き起こす腫瘍タンパク質を形成する可能性がある正常な遺伝子である。^[9]研究によると、IMFのPDGFRB変異タンパク質は恒常的に過剰に活性化しており、チロシンキナーゼ阻害剤イマチニブはp.Arg561Cysおよびp.Asn666Lys変異体、およびp.Arg561Cyt + Asp666Lysおよびp.Trp566Arg + AspN666Lys二重変異体の活性を阻害しますが、p.Asp850Val変異体は阻害しません。他の2つのチロシンキナーゼ阻害剤、ダサチニブとポナチニブは、p.Asp850Val変異体のチロシンキナーゼ活性を阻害します。 [9]限られた初期研究では、これらの阻害剤が重症のIMFの治療に有効であることが示唆されています。 [ ^{9 ]}

IMF腫瘍は、その臨床所見と肉眼的外観に基づき、特に複数の腫瘍を伴う症例では、広範囲の良性および悪性の丘疹、結節、および腫瘍性病変と混同される可能性がある。しかし、2ゾーン組織病理の存在、疾患の家族歴、および上記のPDGFRB遺伝子変異の存在は、ほぼ常にIMFの決定的な指標である。IMFと古典的な中芽腎腫は、組織病理が非常に類似しているため、同じ疾患であると示唆されてきた。しかし、中芽腎腫の腫瘍細胞は、IMF腫瘍細胞とは異なり、サイクリンD1およびベータカテニンタンパク質を発現するため、IMF腫瘍とは非常に異なる細胞起源である可能性が高い。^{[22] [23]} 乳児指線維腫症は主に手指と足指に発生する腫瘍であり、IMFの一種と考えられてきた。しかし、その腫瘍は、IMFとは明らかに異なる臨床所見と組織病理を呈する。^[24]世界保健機関（2020年）は、乳児指線維腫症を良性線維芽細胞性腫瘍および筋線維芽細胞性腫瘍のカテゴリー内の良性腫瘍として再定義し、したがってIMFとは異なるものとした。^[25]

IMF の最適な治療法を定義するための対照研究はありません。以下は、IMF 腫瘍の 3 つのカテゴリに対して現在広く使用され推奨されている治療法と、これらの治療法の結果を示しています。

孤立性IMF腫瘍は、通常、ゆっくりと成長し、症状はほとんどないか全くなく、診断後18～24か月以内に自然に退縮することが多い。これらの腫瘍には、注意深い経過観察戦略が一般的に用いられる。重大な組織損傷を引き起こし、重要な領域に位置し、生命を脅かす孤立性IMF腫瘍は、外科的切除によって治療されるか、または外科手術が不適切と判断された場合は、次の多発性腫瘍（内臓浸潤を伴う）の項で示されるように、薬物療法および/または放射線療法によって治療される。 ^[6]腫瘍の診断が疑わしい場合にも、外科的切除が用いられる。^[10]まれに、進行性IMF腫瘍が退縮後に再発し、さらなる観察および/または治療が必要となることがある。^[6]全体として、孤立性IMFのほぼすべての症例の予後は良好から極めて良好である。^[4]

多発性腫瘍（内臓浸潤なし）も自然に退縮する可能性があり、局所組織に浸潤した場合でも予後良好から優良となる。しかし、多発性IMF腫瘍を呈する新生児は、特に内臓腫瘍が存在するかどうか、したがって多発性腫瘍（内臓浸潤あり）が適切な診断であるかどうかを判断するために、画像診断を含む徹底的な検査を受ける必要がある。^[4]多発性腫瘍（内臓浸潤なし）の治療は、孤立性IMF腫瘍の治療と同様である。^[10]

多発性腫瘍（内臓転移を伴う）の患者は、多数の腫瘍を有し、そのうちの 1 つまたは複数が重要な内臓に位置し、しばしば重要な内臓を損傷し、生命を脅かす可能性がある。腫瘍の 1 つが重要な臓器にあり、重篤な症状を伴う症例は、外科的切除でうまく治療されている。単一の症状を伴う腫瘍の外科的切除が良い選択肢ではない症例や、複数の内臓腫瘍を伴う症例は、非外科的方法で治療される。これらの腫瘍は通常、従来の全身化学療法に反応し、腫瘍のサイズが縮小する。これらの反応は通常、治療開始から数週間後にのみ観察される。^[10]これらの症例をうまく治療した化学療法レジメンには、低用量：^[4] ビンクリスチン+ダクチノマイシン、ビンブラスチン+メトトレキサート、^[6]ビンブラスチン +グルココルチコイド、プレドニゾロンなどがある。ビンクリスチン＋アクチノマイシンD＋グルココルチコイドのプレドニゾンの併用^[1]、およびビンクリスチン＋ダクチノマイシン＋シクロホスファミドの併用^[5]。サイトカインであるインターフェロンαも、これらの症例の少なくとも1つで単剤治療として使用されている。^{[1]多発性腫瘍（内臓浸潤を伴う）も、これらの薬剤と併用した外科的切除、および/または}放射線療法単独またはこれらの薬剤との併用で治療されている。^{[1] [7]}

最近では、チロシンキナーゼ阻害剤がPDGFRB関連IMF症例の治療に使用されている。 ^[7]イマチニブまたはイマチニブと2番目のチロシンキナーゼ阻害剤であるソラフェニブの併用は、いくつかの症例の治療に成功しており^{[1] [ 6 ]}、化学療法とイマチニブの併用は、生命を脅かすIMFのいくつかの症例の治療に成功している。研究は、1)チロシンキナーゼ阻害剤はPDGFRBオンコタンパク質の感受性に基づいて選択する必要がある（例えば、イマチニブ耐性p.Asp850Val PDGFRB遺伝子変異を有する患者の治療にはダサチニブまたはポナチニブを使用する必要がある^[9]）。2) PDGFRB遺伝子変異が定義されていない場合にイマチニブを最初の選択肢とし、イマチニブに反応しない症例にダサチニブまたはポナチニブを使用する必要がある。^[1]および3)新生児や乳児に使用するための阻害剤の正確な投与量は明確に定義されておらず、重篤な副作用があるため、難治性で生命を脅かすIMF腫瘍にのみ考慮されるべきである。^{[4] [9]}

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