魚の低酸素症

魚類は水中環境で大きな酸素変動にさらされています。これは、水本来の特性により、酸素濃度に顕著な空間的および時間的差異が生じる可能性があるためです（酸素化と水中を参照）。魚類は、酸素が枯渇した環境で恒常性と生物機能を維持するために、さまざまな行動的、生理学的、細胞的反応で低酸素状態に反応します。低酸素状態にさらされたときに魚類が直面する最大の課題は、代謝エネルギーバランスを維持することです。魚類が消費する酸素の95%は、ミトコンドリア電子伝達系を介して栄養素の化学エネルギーを放出するATP産生に使用されるためです。^[1]したがって、低酸素状態での生存には、枯渇した環境からより多くの酸素を確保し、ミトコンドリアでのATP産生の減少による代謝への影響を打ち消すための協調的な反応が必要です。

魚の低酸素耐性は、さまざまな方法で表すことができます。一般的に使用される表現は、臨界酸素_分圧（P _crit）で、これは、魚が安定した酸素消費率（M O 2 ）を維持できる最低の水酸素分圧（P O 2 ）です_。 [ _{2 ]}したがって_、 P _critの低い^魚_は、 P _critの高い魚よりも低酸素耐性が高いと考えられます。しかし、P _{crit は}低酸素耐性を表すためによく使用されますが、 低酸素 P _{O 2 sで環境の酸素}を取り込む能力をより正確に表し、嫌気性解糖と代謝抑制が低酸素耐性に大きく寄与することを考慮していません（以下を参照）。それでも、P _{crit は}魚の低酸素耐性と密接に関連しており、^[3]その理由の1つは、一部の魚が嫌気性代謝と代謝抑制よりも好気性代謝の使用を優先するためです。^[4]そのため、低酸素耐性の指標として広く使用されています。^[5]

魚の低酸素耐性は、背腹平衡を失う前に特定の低酸素 P _{O 2}で過ごせる時間 (LOE までの時間と呼ばれる)、または P _{O 2 が一定速度で常酸素状態から無酸素状態に減少したときに平衡を失う P O 2 (} LOE までの P O 2 と呼ばれる)_{として表すこと}もできます。したがって、LOE までの時間の値が高いほど、または LOE までの P _{O 2}の値が低いほど、低酸素耐性が向上していることを意味します。いずれの場合も、LOE は好気性代謝、嫌気性代謝、代謝抑制など、低酸素耐性に寄与するすべての要素を組み込んでいるため、全体的な低酸素耐性をより包括的に表しています。

哺乳類には酸素を感知する構造として関係すると考えられる構造がいくつかありますが、哺乳類が環境性低酸素症に陥ることはめったにないため、これらの構造はすべて大動脈または体内の低酸素症を検出するために配置されています。これらの構造には、頸動脈小体の I 型細胞^[6]、肺の神経上皮小体^[7]、一部の中枢ニューロンと末梢 ニューロン、血管平滑筋細胞が含まれます。魚類では、神経上皮細胞 (NEC) が主要な酸素感知細胞として関係しています。^[8] NEC は、これまでに研究されたすべての硬骨魚類で確認されており、多くの分類群の魚類で高度に保存された構造であると考えられます。NEC は、フィラメント沿い、鰓耙の末端、鰓板全体など、いくつかの異なる構造内のすべての 4 つの鰓弓にも見られます。ゼブラフィッシュの鰓弓内には、運動神経線維経路と感覚神経線維経路の両方の2 つの別々の神経経路が特定されています。^[9] 神経上皮細胞は鰓全体に分布しているため、動脈血酸素と環境酸素の両方を検知するのに理想的な位置にあることが多い。^[10]

神経上皮細胞 (NEC) は、膜電位の変化を利用して神経伝達物質を放出し、近くの細胞に信号を伝達するため、ニューロンのような化学受容器細胞であると考えられています。ゼブラフィッシュの鰓の NEC が環境または大動脈の低酸素状態に接触すると、外向きの K ⁺ 「リーク」チャネルが阻害されます。これらの K ⁺チャネルが酸素不足によってどのように阻害されるかは不明です。なぜなら、「酸素不足」に対する直接的な結合部位はまだ知られておらず、低酸素状態に対する全細胞およびイオンチャネルの反応のみが存在するためです。K ⁺ 「リーク」チャネルは、細胞の静止膜電位で開いている 2 つの孔ドメインのイオンチャネルであり、細胞の平衡静止膜電位を設定する上で重要な役割を果たします。 ^[11] この「リーク」チャネルが閉じると、K ^{+ は}細胞から自由に流出できなくなり、NEC の膜電位が上昇し、細胞は脱分極します。この脱分極により、電位依存性 Ca ²⁺チャネルが開き、細胞外Ca ^{2+ が}濃度勾配に沿って細胞内に流れ込み、細胞内 Ca ²⁺濃度が大幅に増加します。細胞内に入った Ca ^2+は小胞放出機構に結合し、小胞上のt-スネア複合体と NEC 細胞膜上のs-スネア複合体の結合を促進し、シナプス間隙への神経伝達物質の放出を開始します。

シナプス後細胞が感覚ニューロンである場合、そのニューロンの発火率の増加により、統合のために中枢神経系に信号が伝達されます。一方、シナプス後細胞が結合柱細胞または血管平滑筋細胞である場合、セロトニンは血管収縮を引き起こし、より多くの毛細血管床の募集を通じて、これまで使用されていなかったラメラが募集され、ラメラあたりのガス交換のための総表面積が増加します。^[12]

魚類では、低酸素信号は舌咽神経（脳神経 IX）と迷走神経（脳神経 X）によって脳に運ばれ、処理されます。第一鰓弓は舌咽神経（脳神経 IX）によって支配されますが、4 つの弓はすべて迷走神経（脳神経 X）によって支配されます。舌咽神経と迷走神経は両方とも、感覚神経線維を脳と中枢神経系に運びます。

哺乳類モデル生物を用いた研究により、化学受容器細胞における酸素感知の位置については、膜仮説とミトコンドリア仮説という 2 つの主な仮説が立てられています。膜仮説はマウスの頸動脈小体について提唱され、^[13]酸素感知はイオンバランスによって開始されるプロセスであると予測しています。ミトコンドリア仮説もマウスの頸動脈小体について提唱されていますが、低酸素症の合図として酸化リン酸化および/または活性酸素種(ROS) 生成のレベルに依存しています。具体的には、酸素感受性 K ^+電流はH ₂ O ₂およびNADPH オキシダーゼ活性化 によって阻害されます。^[14] 研究に使用された種に応じて、これらの仮説の両方に証拠があります。ゼブラフィッシュの鰓の神経上皮細胞については、細胞の内容物を除去した後の低酸素症に反応する能力があるため、「膜仮説」を支持する強力な証拠があります。しかし、生物には酸素を感知する部位が複数あるという証拠はありません。

多くの低酸素環境は無酸素症のレベルに達することはなく、ほとんどの魚はさまざまな生理学的および行動的戦略を使用してこのストレスに対処することができます。空気呼吸器官（ABO）を使用する魚は、酸素含有量が非常に変化する環境に生息する傾向があり、水中呼吸をサポートするのに十分な酸素がないときは空気呼吸に頼っています。^[15] すべての硬骨魚類は何らかの形の浮き袋を持っていますが、その多くは空気呼吸ができず、水面でより多くの酸素を含んだ水を供給するために水面呼吸に頼っています。しかし、硬骨魚類の多くの種は絶対水中呼吸者であり、これらの表面呼吸行動のいずれも示しません。

通常、急性低酸素症は、硬骨魚類において過換気、徐脈、鰓血管抵抗の上昇を引き起こします。^{[16]しかし、}血圧 のこれらの変化が酸素摂取量に及ぼす利点は、最近のニジマスの研究では裏付けられていません。^[17]急性低酸素症反応は単なるストレス反応であり、初期の研究で発見された利点は、環境への 順応後にのみ生じる可能性 があります。

低酸素症は正常な行動を変化させることがある。^[18]卵に酸素を供給するための親の行動は、低酸素症の影響を受けることが多い。例えば、酸素が不足すると、扇ぐ行動（卵の近くで泳いで卵の上に水の流れを作り、酸素を一定量供給する）が増加することが多い。これは、トゲウオ^{[19] [20]、}ハゼ^{[21] [22]}、クマノミ^[23]などで確認されている。ハゼは、卵が捕食されるリスクが高まるにもかかわらず、巣の開口部を大きくすることもある。^{[24] [25]} レインボーシクリッドは、低酸素症の時期に、酸素がより多く存在する水面近くに稚魚を移動させることが多い。^[26]

酸素が不足しているときに生き残るための行動適応には、活動レベルの低下、水面呼吸、空気呼吸が含まれます。

酸素レベルが下がると、魚は最初は低酸素地帯から脱出しようと動きを活発にするが、最終的には活動レベルを大幅に下げ、エネルギー（したがって酸素）需要を減らす。大西洋ニシンはまさにこのパターンを示している。^[27]低酸素状態で活動レベルを下げる魚類の他の例としては、ヒラメ、^[28]グッピー、^[29]スジネコザメ、[ ^30]胎生のウナギザメなどがある。^{[31]鰓をラムベンチレーションする}サメ の中には、鰓に水を取り込むために低酸素状態で遊泳速度を上げるものもいる。^[32]

環境中の溶存酸素レベルの低下に対応して、魚は水柱の表面まで泳ぎ上がり、比較的溶存酸素レベルが高い水の最上層で呼吸します。この行動は水面呼吸（ASR）と呼ばれます。^[33]酸素は空気から水中に拡散するため、空気と接触している水の最上層にはより多くの酸素が含まれます。これはよどんだ水にのみ当てはまります。流水ではすべての層が混ざり合い、水柱全体の酸素レベルは同じです。ASRが頻繁に発生する環境の1つは潮だまりで、特に夜間に発生します。^[34]干潮時に海から切り離されるということは水が更新されないことを意味し、プール内に魚が密集するということは酸素が急速に枯渇することを意味します。また、夜間に光がないということは酸素を補充するための光合成がないことを意味します。 ASRを行う潮だまりの種の例としては、潮だまりカジカ^{[35] [36]}、イトヨ^[37]、マミチョグ^{[38] [39]}などがあげられる。

しかし、ASR は潮間帯の環境に限定されるものではありません。よどんだ水域に生息する熱帯および温帯の魚種のほとんどは、低酸素状態で ASR を起こします。^[40]ある研究では、北米の大平原に生息する空気呼吸しない魚類 8 科 26 種を調査し、そのうち 4 種を除くすべての魚種が低酸素状態で ASR を起こしたことがわかりました。^[41]別の研究では、テトラからバルブ、シクリッドまで、ペットとしてよく見られる熱帯魚 24 種を調査し、すべての魚種が ASR を起こしたことがわかりました。^[42] ASR が起こる珍しい状況としては、冬季、氷で覆われた湖、水と氷の境界面、または氷の下に閉じ込められた気泡の近くなどが挙げられます。^{[43] [44] [45]}

いくつかの種は、平らな頭や上向きの口などの形態的適応を示し、水面を割ることなくASRを行うことができる（空中捕食者に発見されやすくなる）可能性がある。^[46]一例はマミチョグで、上向きの口は水面で摂食していることを示唆しているが、摂食習慣は特に水面に限定されるものではない。南米の種であるタンバキでは、低酸素状態にさらされると、数時間以内に下唇の内側に追加の血管が発達し、ASR中に酸素を取り込む能力が向上する。^{[47]一部の}逆さナマズのように、逆さまに泳ぐことも魚類がASRを行うのに役立つ可能性がある。^[48]

いくつかの種は、ASR中に口の中に気泡を保持することがあります。これは浮力を助け、エラに向かう途中で気泡の上を通過する水の酸素含有量を増加させる可能性があります。^[49]浮力コストを削減する別の方法は、水面近くで支えとなる岩や植物の上でASRを行うことです。

ASRは重度の低酸素状態にある魚の生存に重大な影響を及ぼします。^{[50]例えば、}ショートフィン・モーリーでは、極度の低酸素状態にさらされている間にASRを実行できた個体の生存率は、ASRを実行できなかった魚の生存率と比較して約4倍高くなりました。^[51]

酸素の必要量が多い場合には、ASRをより頻繁に行う必要がある。セイルフィンモーリーでは、妊娠している雌（この種は胎生魚）は、同じ低酸素レベル下で、約50％の時間をASRに費やしているのに対し、妊娠していない雌ではわずか15％しかASRに費やしていない。^[52]

空気呼吸は、水面の空気を「飲み込む」ことで、大気から直接酸素を取り出すことです。空気呼吸は、より頻繁に低酸素状態にさらされた魚類で進化しました。また、空気呼吸を行う種は、低酸素状態でも空気呼吸を行わない種よりも低酸素状態に対して耐性がある傾向があります。^[53]

空気呼吸する魚には、主に通性呼吸と非通性呼吸の 2 種類があります。通性呼吸の魚は、常酸素条件下では水面から空気を呼吸しなくても生き残ることができます。しかし、非通性呼吸の魚は、鰓が水から十分な酸素を取り出せないため、通常の溶存酸素レベルでも水面で呼吸しなければなりません。

多くの空気呼吸をする淡水硬骨魚類は、鰓の機能を維持しながら空気から酸素を効果的に抽出するためにABOを使用しています。ABOは、胃腸管、ガス嚢、迷路器官が改変されたものです。^[54]血管が発達しており、空気から酸素を抽出するための追加の手段を提供します。^[55]魚類は、保持された酸素を貯蔵するためにもABOを使用します。

ASRと空中呼吸はどちらも魚が水柱の上部まで移動する必要があり、この行動は水面近くに生息する空中捕食者や他の魚食動物による捕食リスクを高めます。 ^[55]浮上時の捕食リスクの増加に対処するために、一部の魚は群れでASRまたは空中呼吸を行い^{[54] [56]、}捕食リスクを「希釈」します。魚が空中捕食者の存在を視覚的に検出できる場合、魚は浮上を控えるか、検出されにくい場所（濁った日陰の場所など）で浮上することを好みます。^[57]

鰓のリモデリングは、ご​​く少数の魚種でのみ起こり、層間細胞塊（ILCM）の蓄積または除去を伴います。低酸素状態への反応として、一部の魚は鰓をリモデリングして呼吸表面積を増やすことができ、金魚などの一部の種は、わずか8時間で層表面積を2倍にします。^[58]呼吸表面積の増加は、代謝コストの増加とのトレードオフとして生じます。なぜなら、鰓は、呼吸ガス交換、酸塩基調節、窒素排泄、浸透圧調節、ホルモン調節、代謝、環境感知など、多くの重要なプロセスにとって非常に重要な場所だからです。 ^[59]

フナは、低酸素状態に応じて鰓繊維を再構築できる種の一つである。フナの層間細胞は有糸分裂活性が高く、低酸素状態と温度の両方の影響を受ける。^[60] 冷水（15℃）ではフナのILCMはより多いが、温度が25℃に上昇すると、低酸素状態の場合と同様にILCMは除去される。金魚では、温度が7.5℃から15℃に上昇したときに、同様の鰓 形態の変化が見られる。 ^[61] この違いは、これらの魚が通常見られる温度条件によるものかもしれないし、ストレスのかかる温度でイオンバランスが失われるのを防ぐための根本的な保護メカニズムがあるのか​​もしれない。温度も鰓の再構築速度に影響する。例えば、低酸素状態で20℃の場合、フナは6時間でILCMを完全に除去できるが、8℃では同じプロセスに3～7日かかる。^[60] ILCMはおそらくアポトーシスによって除去されるが、魚が高温で低酸素という二重のストレスに直面すると、鰓ラメラが物理的劣化によって失われる可能性がある。鰓ラメラを覆うことで、内向き拡散のための表面積を制限することで、常酸素状態ではフナのような種を寄生虫や環境毒素から保護する一方で、ヘモグロビンの酸素結合親和性が極めて高いため酸素輸送を維持する可能性がある。^[60]

高地の青海湖に生息する近縁種であるハダカコイも、低酸素状態に反応して鰓を改造することができる。常酸素状態より95%低い酸素レベルに反応して、ILCMのアポトーシスにより、わずか24時間後には鰓表面積が最大60%増加する。^[62]しかし、これには浸透圧調節の大きなコストがかかり、細胞質内のナトリウムと塩素のレベルが10%以上低下する。^[62]鱗のないコイによる低酸素への形態学的反応は、これまでに報告されている脊椎動物の中で最も速い呼吸表面改造である。^[63]

魚は水中の低酸素症に対抗するためにさまざまな戦略を講じますが、低酸素ストレスからの脱出が不可能な場合、酸素の抽出と供給を維持することが生存に不可欠な要素になります。^[64]南極の氷魚を除いて、ほとんどの魚は赤血球内のヘモグロビン（Hb）を使用して化学的に結合し、環境から抽出した酸素の95％を作業組織に供給します。組織への酸素の抽出と供給を維持することで、低酸素ストレス下でも活動を継続でき、これはヘマトクリットとヘモグロビンの結合特性という2つの異なる血液パラメータの変化によって部分的に決定されます。

一般に、ヘマトクリットは血液中の赤血球（RBC）の数であり、魚種によって大きく異なります。クロカジキなどの活動的な魚はヘマトクリットが高くなる傾向がありますが、^{[65]一方、}ホシガレイなどの活動の少ない魚はヘマトクリットが低くなります。^[66]ヘマトクリットは、短期（急性）または長期（慢性）の低酸素状態への曝露に応じて増加する可能性があり、血液が運ぶことができる酸素の総量（血液の酸素運搬能力とも呼ばれます）の増加につながります。^[67]ヘマトクリットの急性変化は、循環しているストレスホルモン（カテコールアミンを参照）が脾臓の受容体を活性化し、赤血球を血液中に放出することによって生じます。^[68]慢性低酸素状態への曝露中、ヘマトクリットを上昇させるメカニズムは脾臓とは無関係であり、エリスロポエチン（EPO）による腎臓のホルモン刺激によって生じます。エリスロポエチンに反応してヘマトクリットの上昇が見られるのは約1週間後であるため、低酸素症誘導因子（HIF）の遺伝的制御下にある可能性が高い。^[69] ヘマトクリットの上昇は、血液がより多くの酸素を運ぶことができることを意味し、低酸素症の際には有利となる可能性があるが、血液中の赤血球数の増加は、特定の不利な点につながることもある。第一に、ヘマトクリット値が高いと血液の粘性が高まり（特に冷水の場合）、心臓系が血液を送り出すのに必要なエネルギー量が増える。第二に、鰓弓を通過する血液の通過時間と酸素の拡散速度によっては、ヘマトクリット値の上昇により、環境から血液への酸素の移動効率が低下する可能性がある。^[65]

低酸素環境下でも酸素供給を維持するための別のメカニズムは、血液の親和性を高めることです。血液中の酸素含有量は PaO 2 と関連しており_、酸素平衡_曲線(OEC) を使用して表されます。無顎類を除く魚類ヘモグロビンは、_酸素結合の協同性を示す四量体であり、S 字型の OEC を持ちます。

ヘモグロビンの酸素への結合親和性は、P50（ヘモグロビンが酸素と50%結合する酸素分圧）と呼ばれる測定値を使用して推定され、非常に変化する可能性があります。^{[70]ヘモグロビンの酸素に対する親和性が弱い場合、P50が高いと言われ、したがって魚が生息できる環境は、比較的高い環境PO} ₂の環境に制限されます。逆に、P50の低い魚のヘモグロビンは酸素に強く結合するため、低酸素または変動するPO ₂環境から酸素を抽出する際に明らかに有利です。親和性の高い（P50の低い）ヘモグロビンを使用すると、低酸素障害に直面したときに換気が減り、したがってエネルギー要件が減ります。^{[65]ヘモグロビン（Hb-O} ₂ ）の酸素結合親和性は、一連のアロステリックモジュレーターによって制御されます。低酸素障害下でのHb-O ₂親和性を制御するために使用される主なモジュレーターは次のとおりです。

1. 赤血球pHの上昇
2. 無機リン酸の相互作用の低減

ニジマスや他の様々な硬骨魚類では、赤血球pHの上昇はβアドレナリンNaの活性化に起因する。⁺
/H⁺
循環カテコールアミンを介して赤血球膜上の交換タンパク質（BNHE）を分解する。 ^{[71]このプロセスにより、赤血球の内部pHは}H⁺
そしてNaの内側への移動^+
[72]赤血球をアルカリ化すると、ボーア効果によってHb-O ₂親和性が増加する。Na⁺
イオンとNaの補償的活性化⁺
/K⁺
赤血球内のイオン平衡を維持するための-ATPase は細胞内ATPの着実な減少をもたらし、Hb-O ₂親和性の増加にも役立つ。^[73] Na⁺
運動により、赤血球の浸透圧が上昇し、浸透圧による水分の流入と細胞膨張を引き起こす。細胞内容物の希釈により、ヘモグロビンと無機リン酸の空間的分離がさらに起こり、再びHb-O ₂親和性を高める。^[65] 潮間帯の低酸素耐性のある三尾魚（Tripterygiidae科）種は、細胞内アシドーシスを利用しているようで、従来の酸化リン酸化を「回避」し、低酸素状態で蓄積する可能性が高い（乳酸アシドーシスとATP加水分解を介して）細胞質のプロトンプールを使用して、ミトコンドリアATP合成を直接促進する。^[74]

ほぼすべての動物の赤血球には、2種類以上のHbが存在します。複数のHbアイソフォーム（アイソフォームを参照）は、外温動物では特に一般的ですが、特に変動する温度と酸素供給の両方に対処する必要がある魚類では一般的です。ヨーロッパウナギから分離されたHbは、陽極アイソフォームと陰極アイソフォームに分けることができます。陽極アイソフォームは酸素親和性が低く（P50が高い）、ボーア効果が顕著ですが、陰極アイソフォームはpH効果がほとんどないため、低酸素耐性を付与すると考えられています。 ^[75] 初期段階から低酸素または常酸素条件下で育てられたアフリカシクリッドのいくつかの種を対照として、Hbアイソフォームを比較しました。その結果、低酸素状態で育った個体に特有のHbアイソフォームがあることが実証されました。^[76]

電子伝達系を通じた ATP 生成の減少に対処するために、魚は代謝要求を抑制しながら嫌気性エネルギー生成手段 (嫌気性代謝を参照) を活性化する必要があります。嫌気性 ATP 生成の効率は限られているため、代謝抑制によってエネルギー需要を減らす能力は低酸素状態での生存を確実にするために不可欠です。

酸素を最終電子受容体として使用する好気呼吸は、水中で呼吸する魚類すべてにとって極めて重要である。魚類は酸素が不足すると、ATPを生成するための他の方法が必要となる。そのため、低酸素症の発症時に好気性代謝から嫌気性代謝への切り替えが起こる。ATP 生成の代替経路として、解糖および基質レベルのリン酸化が使用される。^[77] しかし、これらの経路は好気性代謝よりもはるかに効率が悪い。例えば、同じ基質を使用する場合、嫌気性代謝におけるATPの総収量は好気性代謝の15倍低い。このレベルのATP生成では高い代謝率を維持するのに十分ではないため、魚類の唯一の生存戦略は代謝要求を変えることである。

代謝抑制とは、代謝率を基礎代謝率（外温動物では標準代謝率と呼ばれる）以下に調節的かつ可逆的に低下させることである。^[1]これにより魚のATP利用率が低下し、魚の有限の嫌気性燃料貯蔵量（グリコーゲン）の使用率が低下するため、極度の低酸素状態（P _crit P _{O 2} s以下）での生存時間が延長される。代謝抑制は有害な嫌気性最終生成物（乳酸およびプロトン）の蓄積率も低下させ、魚への悪影響を遅らせる。

魚類が代謝率を抑制するために用いるメカニズムは、行動的、生理学的、生化学的レベルで起こる。行動的には、運動、摂食、求愛、交尾の減少により代謝率が低下する。^{[78] [79] [80]}生理学的には、成長、消化、生殖腺の発達、換気努力の減少により代謝率が低下する。^{[81] [82]}そして生化学的には、糖新生、タンパク質合成および分解速度、細胞膜を介したイオンポンプの減少により代謝率がさらに標準代謝率以下に低下する。^{[83] [84] [85]}これらのプロセスの減少によりATP使用率が低下するが、代謝抑制がATP使用またはATP供給の初期の減少によって誘発されるかどうかは不明である。

魚類における代謝抑制の使用の普及については、十分に調査されていない。その理由の1つは、低酸素状態に曝露された魚類の代謝率は、抑制された代謝率も含めて、直接熱量測定によってのみ正確に測定することができ、この技術が魚類に用いられることはほとんどないからである。^{[86] [87]}熱量測定を用いた数少ない研究では、一部の魚種は低酸素/無酸素状態で代謝抑制を用いる（例：金魚、ティラピア、ヨーロッパウナギ）一方、他の種は用いない（例：ニジマス、ゼブラフィッシュ）ことが明らかになっている。^{[88] [89] [90] [91] [1]}代謝抑制を用いる種は、用いない種よりも低酸素状態に耐性があり、これは代謝抑制が低酸素耐性を高めることを示唆している。これと一致して、孤立したイトヨの個体群間の低酸素耐性の違いは、代謝抑制の使用の違いから生じているようで、より耐性のあるイトヨは代謝抑制を使用している。^[92]

低酸素状態によって引き起こされる代謝抑制が可能な魚は、標準代謝率に比べて代謝率が 30% ～ 80% 低下します。^{[93] [94] [95] [90]}これは代謝率の完全な停止ではないため、代謝抑制は低酸素状態での生存を延長することしかできず、無期限に維持することはできません。低酸素状態への曝露が十分に長く続くと、魚はグリコーゲン貯蔵量の枯渇や有害な嫌気性最終産物の過剰蓄積に屈します。さらに、代謝抑制状態に伴うエネルギー範囲の大幅な制限は、魚が捕食者回避や繁殖などの重要なタスクを完了できないことを意味します。おそらくこれらの理由から、金魚はほとんどの低酸素環境で好気性代謝の使用を優先し、極端な無酸素状態の場合に限り代謝抑制を行います。^[90]

タンパク質合成速度の低下に加え、低酸素耐性のある魚類の一部は、ホチャチカのイオンチャネル停止仮説を利用してエネルギーを節約しているようです。この仮説は、次の 2 つの予測を立てています。

1. 低酸素耐性動物はもともと膜透過性が低い
2. 低酸素状態（イオンチャネル停止）では膜透過性がさらに低下する^{[96] [97]}

最初の予測は真実である。爬虫類と哺乳類の膜透過性をNa+およびK+イオンで比較すると、爬虫類の膜は5倍も漏れが少ないことがわかった。^[98] 2番目の予測は実験的に証明するのがより困難であったが、間接的な測定により、低酸素状態にあるウナギとマスの肝細胞でNa+/K+-ATPase活性が低下することが示された。^{[99] [100]}低酸素状態 にさらされたフナの脳ではNa+/K+ ATPase活性が低下しないことから、結果は組織特異的であると思われる。^[101] 証拠は限られているが、イオンチャネル停止により、生物は大量のATPを消費することなくイオンチャネルの濃度勾配と膜電位を維持することができる。

低酸素状態にある魚にとっての制限要因は、嫌気性代謝のための発酵性基質の利用可能性である。基質がなくなると、ATP の生成は停止する。内因性グリコーゲンは、長期エネルギー貯蔵分子として組織内に存在している。これはグルコースに変換され、その後、解糖系の出発物質として使用される。低酸素状態での長期生存に重要な適応は、生物が大量のグリコーゲンを貯蔵する能力である。コイ、金魚、メダカ、オスカーなど、多くの低酸素耐性種は、組織中に最大のグリコーゲン含有量（300～2000 μmol グリコシル単位/g）を含むのに対し、ニジマスなどの低酸素に敏感な魚のグリコーゲン含有量はわずか 100 μmol グリコシル単位/g である。^[102] 組織に貯蔵されるグリコーゲンが多いほど、その組織が解糖を受けて ATP を生成する能力が高いことを示す。

嫌気性経路がオンになると、グリコーゲン貯蔵が枯渇し、酸性の老廃物が蓄積する。これはパスツール効果として知られている。低酸素耐性の魚が直面する課題は、有意なパスツール効果を生じさせずに嫌気的にATPを生成する方法である。代謝の低下とともに、一部の魚は乳酸の蓄積を避ける形質を適応させている。例えば、低酸素耐性が非常に高いフナは、無酸素水で何ヶ月も生き残れるように進化した。重要な適応は、筋肉内で乳酸をエタノールに変換し、それをエラから排泄する能力である。^[103] このプロセスはエネルギーコストが高いが、低酸素水での生存には不可欠である。

低酸素状態に晒された様々な魚種を対象に行われたDNA マイクロアレイ研究では、遺伝子レベルでは魚が低酸素状態に反応して、酸素輸送、ATP 生成、タンパク質合成に関わる遺伝子の発現を変化させることが示されている。低酸素状態に晒されたマッドサッカーの肝臓では、ヘモペキシン、ヘムオキシゲナーゼ 1、フェリチンなどのヘム代謝に関わる遺伝子の発現に変化が見られた。^[104]鉄の隔離と代謝の変化は、低酸素状態が赤血球生成を誘発し、ヘモグロビン合成の需要が増加し、酸素の摂取と輸送が増加したことを示唆しているのかもしれない。通常は筋肉組織にのみ存在するミオグロビンの発現増加は、低酸素状態に晒された後、ゼブラフィッシュのえら^[105]やコイの筋肉以外の組織^[106]でも観察されており、魚の組織全体で酸素輸送が増加したことを示唆している。

低酸素状態に曝露された魚類を対象としたマイクロアレイ研究では、通常、代謝のスイッチ、すなわち好気性代謝に関与する遺伝子の発現の減少と嫌気性代謝に関与する遺伝子の発現の増加が示されています。低酸素状態に曝露されたゼブラフィッシュの胚では、コハク酸脱水素酵素、リンゴ酸脱水素酵素、クエン酸シンターゼなどのクエン酸回路に関与する遺伝子の発現が減少し、ホスホグリセリン酸ムターゼ、エノラーゼ、アルドラーゼ、乳酸脱水素酵素などの解糖に関与する遺伝子の発現が増加しました。^[107]タンパク質合成の減少は、生物全体の代謝抑制のためのATP需要を減少させるための、低酸素状態に対する重要な反応です。低酸素曝露後のマッドサッカーの筋肉^[104]や成体ゼブラフィッシュの鰓^{[105]では、}伸長因子2やいくつかのリボソームタンパク質などのタンパク質合成に関与する遺伝子の発現が減少することが示されている。

哺乳類の研究では、低酸素症誘導因子（HIF）が低酸素症に対する遺伝子発現変化の重要な制御因子であることが示されている^[108] 。しかし、魚類のHIFと低酸素症に対する遺伝子発現変化との直接的な関連はまだ見つかっていない。入手可能な魚類、四肢動物、および鳥類のHIF-αおよびβ配列の系統発生解析によると、哺乳類に存在する両方のサブユニットのアイソフォームは魚類にも存在する。魚類内では、HIF配列は近くに集まっており、四肢動物や鳥類の配列とは区別されている。^[1]また、入手可能な魚類のHIF-αおよびβ配列のアミノ酸解析によると、哺乳類のHIF機能に重要であることが示されているすべての機能ドメインが含まれている^{[1]。これには、}基本ヘリックスループヘリックス（bHLH）ドメイン、Per-ARNT-Sim（PAS）ドメイン、および酸素依存性分解ドメイン（ODD）が含まれており、これによりHIF-αサブユニットは酸素レベルに対して敏感になる。^[108]魚類、四肢動物、鳥類のHIF配列の進化的類似性、および重要な機能ドメインの保存は、魚類と哺乳類種の間でHIFの機能と調節が類似していることを示唆している。また、哺乳類には見られない魚類に存在する新しいHIFメカニズムの証拠もある。哺乳類では、HIF-αタンパク質は継続的に合成され、酸素条件の変化によって翻訳後に調節されるが^{[109] 、異なる魚種ではHIF-α} mRNAレベルも低酸素に反応することがわかっている。低酸素耐性のソウギョでは、低酸素曝露後にすべての組織でHIF-1αおよびHIF-3α mRNAの大幅な増加が観察された。^{[110]同様に、}大西洋ニベの卵巣では、短期および長期の低酸素状態の両方でHIF-1αおよびHIF-2αのmRNAレベルが低酸素に反応した。 ^[111]

• 藻類の大量発生
• 富栄養化
• 魚の死
• 低酸素症（環境性）