血行動態反応

血行動態では、身体は身体活動、外部温度、その他の要因に応じて、血流を恒常的に調整し、ストレスを受けた組織に酸素やブドウ糖などの栄養素を供給して組織が機能できるようにする必要があります。血行動態反応( HR ) により、活動中の神経組織に血液を迅速に供給できます。脳は大量のエネルギーを消費しますが、エネルギー基質を蓄える貯蔵庫はありません。脳内の高次プロセスはほぼ絶え間なく発生するため、脳の血流はニューロン、アストロサイト、その他の脳細胞の維持に不可欠です。このニューロン活動と血流の結合は、神経血管結合とも呼ばれます。^[1]

血液が頭蓋組織にどのように運ばれるかを理解するためには、その空間自体の血管解剖を理解することが重要です。脳内の大脳動脈は、軟膜動脈としても知られる小さな細動脈に分かれます。これらは内皮細胞と平滑筋細胞で構成され、これらの軟膜動脈がさらに分岐して脳の奥深くまで進むと、グリア細胞、すなわちアストロサイトと会合します。脳内の細動脈と毛細血管は、物質が容易に拡散しないという点で全身の細動脈と毛細血管とは異なり、血液脳関門（BBB）を形成するためにタイトジャンクションで接続されています。内皮細胞、平滑筋、ニューロン、アストロサイト、および周皮細胞は、脳内で協力してBBBを維持しながら組織に栄養を送達し、頭蓋内空間の血流を調整して恒常性を維持します。これらは機能的な神経血管単位として機能するため、細胞レベルでの相互作用の変化は脳内のHRを損ない、正常な神経機能の逸脱につながる可能性がある。^[2]

HR には、アストロサイト、平滑筋細胞、血管の内皮細胞、周皮細胞など、さまざまな細胞タイプが関与しています。これらの細胞は血管の収縮または拡張を制御し、神経組織に到達できる酸素とグルコースの量を決定します。

アストロサイトは、血管とニューロンの間に介在するという点で独特です。ギャップ結合を介して他のアストロサイトと通信することができ、ニューロンのシナプスと相互作用するエンドフット突起を持っています。これらの突起は、ノルエピネフリン(NE) やグルタミン酸などのさまざまな神経伝達物質を取り込む能力があり、ニューロン環境における 化学的および電気的恒常性を維持するためのさまざまな機能を実行します。

収縮は、NE がシナプス内に配置され、アストロサイト受容体に取り込まれると起こることがin vitro で示されています。NE の取り込みは、細胞内アストロサイトCa ²⁺の増加につながります。これらのカルシウムイオン波がアストロサイトの長さに沿って広がると、ホスホリパーゼ A (PLA ₂ ) が活性化され、次にアラキドン酸が動員されます。これら 2 つの化合物は平滑筋に輸送され、そこでシトクロム P450と反応して20-ヒドロキシエイコサテトラエン酸 (20-HETE) を生成します。これは、まだ解明されていないメカニズムを通じて血管収縮を誘発します。代謝型グルタミン酸受容体(mGluR)のアゴニストも細胞内 Ca ^{2+ を}増加させて収縮を引き起こすことが示されています。^[4]

血管拡張は、一酸化窒素（NO）が内皮細胞から放出され、近くの血管平滑筋に拡散することで起こります。血行動態調査を通じて、NO誘発性血管拡張のいくつかの経路が提案されています。NOは20-HETE合成を阻害し、それがアストロサイトの収縮経路を妨げ、血管拡張につながる可能性があることが示されています。また、NOはアストロサイトのCa ²⁺流入を増幅し、Ca ²⁺依存性カリウムチャネルを活性化し、間質腔にK ^+を放出して平滑筋細胞の過分極を誘発する可能性があるとも提案されています。 ^[4]これに加えて、NOは平滑筋細胞内の環状グアノシン一リン酸（cGMP）レベルの上昇を刺激し、 cGMP依存性タンパク質キナーゼ（PKG）の活性化と平滑筋Ca ²⁺濃度の最終的な低下をもたらすシグナル伝達カスケードを誘発することがすでに示されています。 ^[5]これにより、筋肉の収縮が減少し、その後血管が拡張します。血管が収縮しているか拡張しているかによって、神経組織に到達できる酸素とブドウ糖の量が決まります。

周皮細胞の主な機能は、アストロサイト、平滑筋細胞、その他の頭蓋内細胞と相互作用して血液脳関門を形成し、血管のサイズを調整して神経組織への酸素と栄養素の適切な供給と分配を確保することです。周皮細胞にはコリン作動性(α2) 受容体とアドレナリン作動性(β2) 受容体の両方があります。後者を刺激すると血管が弛緩し、コリン作動性受容体を刺激すると血管が収縮します。

傍分泌活動と酸素利用可能性も周皮細胞の活動を調節することが示されています。ペプチドのアンジオテンシンIIとエンドセリン-1 (ET-1) は周皮細胞に結合し、血管活性です。内皮細胞はエンドセリン-1 の発現を誘導し、NO 産生と血管拡張を引き起こします。実験では_、酸素レベルも周皮細胞の収縮とそれに続く血管収縮を変化させることが実証されています。in vitro では、高酸素濃度は周皮細胞の収縮を引き起こし、高CO2濃度は弛緩を引き起こします。これは、周皮細胞が酸素が必要なときに血管を拡張し、酸素が余っているときに収縮する能力を持ち、代謝活動に応じて組織への血流速度を変更する可能性があることを示唆しています。^[6]

血行動態反応とは、活動中の神経組織に血液を急速に供給することです。この反応の合併症は、急性冠症候群や肺動脈性高血圧症で発生します。これらの合併症は、脳への血流調節の変化、ひいては神経細胞に供給されるブドウ糖と酸素の量の変化につながり、神経系の機能だけでなく、すべての身体系の機能に深刻な影響を及ぼす可能性があります。^[7]

急性感染症、例えば市中肺炎（CAP）は、急性冠症候群（ACS）の引き金となる。ACSは、冠動脈の閉塞によって生じる症状を伴う。この閉塞により、アテローム性動脈硬化性プラークの部位に血栓性合併症が生じる。診断を促す最も一般的な症状は、吐き気や発汗を伴う胸痛である。治療には通常、アスピリン、クロピドグレル、ニトログリセリンが使用され、胸痛が続く場合はモルヒネが使用される。最近の研究では、急性呼吸器感染症がACSの引き金となる可能性があることが示唆されている。これは、次に、大きな血栓形成促進作用および血行動態作用をもたらす。^[7]

これらの効果は凝固によって生じますが、通常、血管内皮では表面の抗血栓因子の発現によって凝固が防がれます。敗血症は内皮細胞の破壊とアポトーシスを引き起こし、その結果、内皮は凝血促進表現型に切り替わります。これにより、血小板の粘着と凝集が促進されます。さらに、プラーク表面の破壊が起こって初めて、これらの血栓促進効果が ACS の発症に重要になると考えられます。敗血症は、血行動態の変化とも大きく関連しています。末梢血管拡張により冠動脈灌流圧が低下し、血圧が低下し、心筋収縮力が低下します。内皮機能不全は冠動脈収縮を引き起こします。これは、カテコールアミンの放出と感染によって引き起こされます。重度の感染症は、心筋代謝要求の増加と低酸素症につながります。神経組織が十分な酸素を奪われると、活動中の神経組織に対する血行動態反応の効果は低下します。これらの障害はすべて、冠動脈プラークの破裂と血栓症によりACSの可能性を高めます。全体的に、ACSはアテローム性動脈硬化症による冠動脈の損傷によって引き起こされるため、ACSの一次予防はリスク要因を制御してアテローム性動脈硬化症を予防することです。これには、健康的な食事、定期的な運動、コレステロール値の制御が含まれます。^[7]

肺高血圧症（PAH）は、通常複数のメカニズムによって引き起こされる小肺動脈の疾患です。これには、肺炎、寄生虫感染症、血管収縮を引き起こすコカインやメタンフェタミンなどの違法薬物、その他多数が含まれます。一酸化窒素やプロスタサイクリンなどの血管作動性メディエーターは、血管収縮薬の過剰発現とともに、血管緊張に影響を及ぼすだけでなく、血管リモデリングを促進します。PAH は肺動脈の血圧上昇を伴い、息切れ、めまい、失神、まれに喀血、その他多くの症状を引き起こします。PAH は重篤な疾患となる可能性があり、運動耐容能の低下、最終的には心不全につながる可能性があります。PAH には、肺につながる血管と肺内の血管の血管収縮が関与しています。その結果、心臓は肺に血液を送り出すのが困難になり、血管は最終的に線維化を起こします。心臓の作業負荷が増加すると右心室が肥大し、肺から送り出される血液が減少し、心臓の左側に送られる血液が減少します。このすべての結果として、心臓の左側は体の他の部分に十分な酸素を送り出すのが困難になり、血行動態反応の効果が低下します。血行動態反応が損なわれると、PAH 患者の運動能力が低下します。PAH の進行性運動中の血行動態機能障害の重症度は、心肺運動負荷試験 (CPET) やインピーダンス心電図(ICG) を使用して記録できます。さらに、現在肺動脈性高血圧症を治す方法はありませんが、この病気の患者には生存期間と生活の質を延ばすための治療オプションがあります。これらの治療のいくつかには、基礎療法、カルシウムチャネル遮断薬、プロスタサイクリン療法が含まれます。基礎療法では、利尿療法を開始することで、右心不全患者の臨床的改善を劇的に改善することができます。これにより右室前負荷が軽減されます。さらに、この治療に反応する患者に高用量のカルシウムチャネル遮断薬を投与すると、生存期間が延長し、肺血行動態が改善されます。カルシウムチャネル遮断薬は右室肥大の退縮をもたらします。一方、プロスタサイクリン療法は血管平滑筋の弛緩を誘導することで生存期間を延長します。これにより環状AMP（cAMP）の産生が刺激され、平滑筋細胞の成長が抑制されます。^[8]

全体的に、肺動脈圧と急性冠症候群は、神経組織の低酸素症を引き起こす多くの疾患のうちのほんの一部であり、その結果、血行動態反応が悪化し、神経細胞死につながります。長期にわたる低酸素症は、アポトーシスを介して神経細胞死を引き起こします。機能不全の血行動態反応では、膜の脱分極による活動神経組織は、血流阻害の結果として、信号を伝播するために必要なエネルギーを欠いています。これは、体の多くの機能に影響を及ぼし、深刻な症状につながる可能性があります。

この病気では、脳内にアミロイドβタンパク質が蓄積します。これは最終的に血行動態反応の低下と脳内の血流減少につながります。この脳血流減少は、酸素とグルコースの不足により神経細胞を死滅させるだけでなく、脳のアミロイドβを除去する能力も低下させます。健康な脳では、これらのタンパク質断片は分解され、排除されます。アルツハイマー病では、断片が蓄積して硬くて不溶性のプラークを形成し、血流を減少させます。このアミロイドβの蓄積には、血清反応因子（SRF）とミオカルディンという2つのタンパク質が関与しています。^[9]これら2つのタンパク質が一緒になって、血管の平滑筋が収縮するかどうかを決定します。SRFとミオカルディンは、アルツハイマー病患者の脳でより活発です。これらのタンパク質が活発になると、LRP-1を阻害するSREBP2をオンにします。LRP-1は、脳がアミロイドβを除去するのに役立ちます。そのため、SRFとミオカルディンが活性化すると、アミロイドβタンパク質が蓄積し、最終的には血管が収縮して脳内の血流が減少することになります。^[10]

脳卒中や外傷による脳血管の循環低下は、虚血と呼ばれる症状を引き起こす可能性があります。一般的に、脳への血流低下は、血栓症による血管の部分的または完全な閉塞、全身循環（および結果として脳）の低血圧、または心停止の結果である可能性があります。脳血管系の血流低下により、ニューロンとグリア細胞によって生成された代謝老廃物が蓄積し、それらへの酸素とグルコースの供給が減少する可能性があります。その結果、細胞のエネルギー不足、ニューロンとグリア膜の脱分極、浮腫、および過剰な神経伝達物質とカルシウムイオンの放出が発生する可能性があります。^[11]これは最終的に細胞死に至ります。細胞は、代謝に必要な栄養素の不足と、正常な細胞小器官の機能を損なうフリーラジカルと過剰なイオンに満ちた有毒な脳環境に屈するからです。

脳活動の変化は、それらの領域の血流の変化と密接に関連しており、これを理解することは、人間の脳機能のマッピングに役立つことが証明されています。臨床現場での血行動態反応の測定は、特に活動的な領域と非活動的な領域を互いに区別して示す脳の画像を作成するために使用できます。これは、神経疾患の診断や手術前の計画に役立つツールです。機能的 MRIとPET スキャンは、血行動態反応を使用して脳機能をマッピングする最も一般的な手法です。医師はこれらの画像化手法を使用して、脳の解剖学的構造を調べ、脳のどの特定の部分が特定の高次機能を処理しているかを判断し、変性疾患の影響を評価し、さらには脳の外科的治療を計画します。

機能的磁気共鳴画像法（fMRI）は、神経活動に関連した脳の血行動態反応を測定するために使用される医療用画像技術です。^[12] これは、脳機能を測定するために最も一般的に使用されるデバイスの1つであり、臨床現場での実施コストは比較的安価です。神経活動の開始により、局所血管ネットワークにおける一連の生理学的変化が系統的に起こり、脳組織あたりの脳血液量（CBV）の変化、脳血流速度の変化、および酸素ヘモグロビンと脱酸素ヘモグロビンの濃度の変化が含まれます。前述の血行動態反応の各要素の変化に対応する機能信号を拾うことができるさまざまなfMRI技術があります。最も一般的な機能画像信号は、主に脱酸素ヘモグロビンの濃度に対応する血中酸素レベル依存信号（BOLD）です。^[13] BOLD効果は、脳の一部でニューロンの活動が増加すると、その領域への脳血流量も増加し、これが血行動態反応の基礎となるという事実に基づいています。この血流量の増加により、その特定の領域における酸素化 ヘモグロビンと脱酸素化ヘモグロビンの比率が増加します。酸素化ヘモグロビンと脱酸素化ヘモグロビンの磁気特性の差により、fMRIイメージングでは、どのニューロンが活動していて、どのニューロンが活動していないかの効果的なマップを作成できます。簡単に言うと、脱酸素化ヘモグロビンは常磁性で、酸素化ヘモグロビンは反磁性です。反磁性血液（酸素ヘモグロビン）は磁気共鳴（MR）信号に干渉しにくく、これにより、ニューロン活動が増加している領域でのMR信号が改善されます。ただし、常磁性血液（脱酸素ヘモグロビン）は局所磁場を不均一にします。これにより、この領域で放出される信号の位相がずれ、観測されるMR信号に破壊的な干渉を引き起こします。したがって、脱酸素ヘモグロビンの量が増えると、信号は少なくなります。神経活動は最終的に、脱酸素ヘモグロビンの濃度の減少に対応する局所MRシグナル伝達の増加につながります。^[14]

fMRI が健康な脳の血流の正常さを検出するのに使用できるのであれば、変性疾患を患った脳の問題を検出するのにも使用できます。血行動態反応を使用する機能的 MRI は、脳卒中やアルツハイマー病などの変性疾患が脳機能に与える影響を評価するのに役立ちます。fMRI が使用できるもう 1 つの方法は、脳の手術計画です。外科医は fMRI を使用して、脳の最も活発な領域と、思考、発話、動作などの重要な機能に関係する領域の血流を検出できます。このように、脳のマッピングによって人の生命に不可欠な領域が示されるため、脳の手術の危険性が低くなります。血行動態反応は fMRI と臨床使用に不可欠です。血流の研究を通じて、脳の解剖学を調べ、脳の手術を効果的に計画し、変性脳疾患の原因を結び付けることができるためです。^[15]

安静時のfMRIは、特定のタスクを実行していないときの脳領域の相互作用を評価することを可能にする。^{[16]これは、}デフォルトモードネットワークを 示すためにも使用される。

PETスキャンまたは陽電子放出断層撮影スキャンも、脳画像診断にfMRIと併用されます。PETスキャンは、ブドウ糖摂取による血行動態的または代謝的に活動している脳領域を検出できます。これにより、脳のどの部分でも血流や代謝を観察できます。血流の増加やブドウ糖摂取の増加によって活性化した領域は、PET画像で増加した信号として視覚化されます。^[17]

PET スキャンを開始する前に、患者にはグルコースや酸素などのトレーサーにタグ付けされた放射性薬剤が少量注入されます。したがって、PET スキャンの目的が脳の活動を調べることである場合、FDGまたはフルオロデオキシグルコースが使用される薬剤になります。FDG は、グルコースでタグ付けされた放射性フッ素の複合体です。脳の特定の部分がより活発になると、より多くのグルコースまたはエネルギーが必要になり、より多くの FDG が吸収されます。このグルコース摂取量の増加は、PET 画像で信号の増加として検出できます。PET スキャナーがこの機能を提供するのは、放射性トレーサーからの陽電子が脳内の電子と衝突したときに放出されるエネルギーを測定するためです。放射性トレーサーが分解されると、より多くの陽電子が生成され、PET スキャンで信号が増加します。^[18]

• 神経血管結合のアニメーション