10-2474 イギリス

10-2474 イギリス

臨床データ
投与経路	オーラル
法的地位
法的地位	米国： 治験薬
識別子
IUPAC名 3-(1-(シクロヘキシル(メチル)カルバモイル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリジン 1-オキシド
CAS番号	1233855-46-3
パブケム CID	46831476
国際連合食糧農業機関（IUPHAR）	9001
ケムスパイダー	41628677
ユニ	5AP1ZW859M
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID901009325
化学および物理データ
式	Ｃ１６Ｈ２０Ｎ４Ｏ２
モル質量	300.362 グラムモル−1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像
笑顔 CN(C(=O)n1cnc(-c2ccc[n+]([O-])c2)c1)C1CCCCC1
InChI InChI=1S/C16H20N4O2/c1-18(14-7-3-2-4-8-14)16(21)19-11-15(17-12-19)13-6-5-9-20(22)10-13/h5-6,9-12,14H,2-4,7-8H2,1H3 キー:DOWVMJFBDGWVML-UHFFFAOYSA-N

BIA 10-2474は、ポルトガルの製薬会社Bial-Portela & Ca. SAが開発した実験的な脂肪酸アミド加水分解酵素阻害剤です。ヒトのエンドカンナビノイドシステムと相互作用します。^{[1]この薬は、}不安障害からパーキンソン病まで、さまざまな病状の治療、多発性硬化症の慢性疼痛、癌、高血圧、または肥満の治療のために開発されていました。^[2]この薬の臨床試験は2016年1月にフランスのレンヌで行われ、1人の男性死亡を含む5人の参加者に影響を与える重篤な有害事象が発生しました。 ^{[1] [3] [4] [5]}この分子の急性神経毒性を引き起こした根本的なメカニズムは不明です。^{[6] [7]}

BIA-10-2474の化学名は、3-(1-(シクロヘキシル(メチル)カルバモイル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリジン1-オキシドである。^{[8] BIA-10-2474は、}中枢神経系および末梢組織（つまり、脳と脊髄以外の体の残りの部分）の神経伝達物質アナンダミドのレベルを上昇させる脂肪酸アミド加水分解酵素（FAAH ）の長時間作用型阻害剤である。^{[1] [8]}

正常な組織では、酵素FAAHがアナンダミドやその他のエンドカンナビノイド 神経伝達物質を分解し、痛みを和らげ、食事や睡眠パターンに影響を与える可能性があります。FAAH阻害剤は、不安障害、アルコール依存症、痛み、吐き気など、さまざまな神経系 障害の治療薬として提案されています。^{[9] [10]}

ポルトガルの製薬会社Bialは、 FAAH酵素阻害剤に関する複数の特許を保有している。^{[11] [12]} BIA 10-2474の構造と合成は、 2008年12月に遡るBialの特許ファミリー の一部である「化合物362」としてBialの特許に開示されている。^[13]

この特許では、BIA 10–2474 に関する限定的な詳細、主にFAAH 活性への影響を評価するための数百の候補化合物それぞれのスクリーニング試験結果が開示されています。化合物 362 (つまり、BIA 10–2474) については、ラットの脳でのin vitro試験でわずかな FAAH 阻害のみが示されましたが、化合物 362 を 3 mg/kg 経口投与されたマウスでは、8 時間後に脳と肝臓組織の両方で FAAH 活性が正常レベルの 2% 未満でした。カンナビノイドによって影響を受ける他の酵素 (モノアシルグリセロールリパーゼと肝臓カルボキシルエステラーゼ)の阻害は、少数の化合物の生物学的選択性のスクリーニングとして実行されましたが、化合物 362 は含まれていませんでした。^{[13]これらの結果は}ハイスループットスクリーニングデータのみであり、分子の標的に対する阻害または結合の効力を表す阻害濃度（IC50）や阻害定数（Ki）値などのより決定的なデータは含まれていません。^[14]

国立医薬品食品衛生研究所（ANSM）は、この化合物のラットIC50は1.1～1.7マイクロモルであり、これはファイザーが開発した別のFAAH阻害剤による阻害に必要な濃度の200倍（つまり、はるかに弱い）であると報告した。そのため、ANSMは、この分子を「エンドカンナビノイドFAAHに対する特異性が比較的低い化合物」と表現した。^[15]同じ報告書で、ANSMはまた、この阻害剤は製造元のBialが主張するように 可逆的ではなく、不可逆的であるとも指摘した。

化学構造の発表は化学者の間で大きな関心を呼び、BIA 10-2474と生体内標的との間の結合相互作用の可能性に関する評価をオンラインで共有する人もいました。^{[14] [16]}標準的なソフトウェアモデリングパッケージを使用した少なくとも1つの分析では、FAAHがBIA 10-2474の主な標的として浮上したものの、他の多くのタンパク質も同様に高い評価を得ていることがわかりました。これらの他の標的には、ヒストン脱アセチル化酵素、マクロファージ刺激タンパク質受容体、ホルモン感受性リパーゼが含まれていました。^[17]

BIA 10-2474の毒性につながる正確な作用機序は不明であるが、ANSM委員会の最終報告書では、その機序は「他のセリン加水分解酵素の阻害、またはイミダゾールピリジン脱離基による有害な影響」の2つのうちの1つである可能性が高いと結論づけている。また、この脱離基は「多くの脳タンパク質が結合する可能性のあるイソシアネートを生成する可能性がある」と理論づけられている。^[6] 2017年の研究論文では、BIA 10-2474のオフターゲット活性がニューロンの脂質代謝に影響を与える可能性があることが示唆されている。^[7]

同社の声明によると、FAAH阻害剤の開発プロジェクトは2005年にBial社によって開始され、この化合物の研究は2009年に前臨床のin vitroおよびin vivo薬理学的および毒性学的評価から始まった。^[1]フランスの医薬品規制当局（ANSM）は、新聞Le Figaroが（より新しい）バージョンを漏らした後、臨床試験プロトコルのバージョン^{[8] [18]を公開した。 [19] [20]このプロトコルは}、ヒト初回投与試験をサポートすることが期待される可能性のある薬力学、薬物動態、および毒性学的研究の完全なパッケージと思われるものの概要を示している。製造業者のBial社は、フランスの企業秘密に関する法律を理由に、治験薬概要書と製品書類（治験薬書類、IMPD）の公開を求める規制当局の要請を拒否した。^[18]

試験後にフランスの医薬品規制当局によって設置された専門委員会は、ビアル社に対して一連の前臨床問題の説明を求めた。^[15]

動物薬力学の点では、試験プロトコルには、BIA 10-2474 の生物学的活性が、痛みの治療における予測的有効性のモデルでテストされたことが報告されています。「BIA 10-2474 は、マウスのフォルマリン足テストおよびテイルフリックテストで、時間と用量依存的に鎮痛/抗炎症活性を示しました。BIA 10-2474 はまた、マウスのフォルマリン足テストおよびテイルフリックテストで、外因性アナンダミドの鎮痛効果を著しく増強しました。」言い換えれば、BIA 10-2474 は、2 つの異なるテストを使用してマウスの鎮痛剤として機能し (「鎮痛/抗炎症」効果)、神経伝達物質アナンダミドを投与されたマウスでは、BIA 10-2474 は痛みを麻痺させる効果も改善しました (「鎮痛」効果)。^[8] ANSMの専門委員会は、これはヒト試験を開始するには不十分な根拠であり、鎮痛剤としてのBIA 10-2474のさらなる証拠が必要であるとの見解を示した。^[15]委員会の最終報告書では、実際には元のホルマリン足研究報告書にはガバペンチン比較対象の追加データが記載されていたが、これは研究者向けパンフレットでは省略されていたと指摘されている。^[6] ANSMの最終報告書では、「これらの試験で使用された用量は大きく異なり（0.3～10 mg/Kg）、用量効果曲線をトレースしたり、有効用量を推定したりすることは不可能である（これは驚くべき欠点である）」と述べられている。^[6]

動物の薬物動態に関しては、放射性標識したBIA 10-2474 を投与されたラットとイヌでは、投与後最大 1 日間血液中に薬物が検出されました(経口または静脈内投与)。経口バイオアベイラビリティは報告されていません。BIA 10-2474 の末端半減期(血液中の残留) は、ラットでは 45 時間 (経口) または 4 時間 (静脈内投与)、イヌでは 104 時間 (経口) または 52 時間 (静脈内投与) でした。著者らは、ヒトでの半減期の予測を行っていません。研究したすべての種 (ラット、マウス、イヌ、サル) で、総投与量の約 3 分の 2 が尿中に、約 5 分の 1 が糞便中に排出され、残りは高度に代謝されました。BIA 10-2474 の代謝は72 時間までに基本的に完了しました。主な代謝物は記載されていません。これらの研究では、半減期を計算するために検出可能な放射能の総量を使用しており、そのうち代謝物による割合は評価されていません。^[8]

フランス保健省の社会問題監察総監（IGAS）による予備報告書では、ラットの経口投与と静脈内投与の半減期の違いについて言及し、繰り返し投与したヒトに見られる有害事象を考慮すると、これは「蓄積のメカニズム」を示している可能性があると述べた。^[21]また、経口投与されたBIA 10-2474のヒトへの蓄積は、ANSM専門委員会によって審査された試験自体の薬物動態データによって裏付けられている。この分子は40～100 mgの投与量で非線形の薬物動態を示し、排泄経路が飽和状態になり、蓄積につながったことを示唆している。^[15]

ANSM委員会の最終報告書では、この薬は人間に対して、狭い濃度範囲で「阻害なしからほぼ完全な阻害まで」非常に急峻な用量効果曲線を示したと指摘されている。^[6]また、報告書では、レンヌ試験の臨床データに基づき、BIA 10-2474による完全な阻害は非常に長時間作用し、試験対象者の血液中で検出されなくなる時点をはるかに超えて持続することも判明した。

このプロトコルでは、 2 つの種 (ラット、イヌ) における安全性薬理学研究と 4 つの種 (マウス、イヌ、サルにおける 13 週間の亜慢性研究、ラットにおける 26 週間の慢性研究) における反復投与毒性研究の概要が示されています。注目すべきことに、いずれの研究でも有害事象はほとんど観察されず、経口無毒性量(NOAEL) はラットの 10 mg/kg/日からサルの 75 mg/kg/日の間で変動しました。著者らは、これらがこれらの研究でテストされた最大用量であると示唆していますが、明確ではありません。著者らはまた、最大 300 mg/kg/日の用量を研究したCNS安全性薬理学研究で使用された動物モデルでは有意な影響は報告されていません。プロトコルでは、26 週間のラット NOAEL に対するヒトの等価用量として 100 mg のヒト NOAEL を指定していますが、これをどのように計算したかについては説明されていません。しかし、提示された要約には、研究対象として選択された動物種の関連性（つまり、人間との生理学的および遺伝学的類似性、および研究薬の作用機序）の評価は含まれていません。 ^[8]この分子がチンパンジーで研究されたという初期の報告は誤りであることが判明しました。^{[4] [22] [23]}

2016年3月にANSMが招集した公聴会で、ビアル社は、明らかに広範囲にわたる動物毒性試験（および動物種の数）は臨床開発の開始が遅れたためであり、第I相試験には必要のない試験がすでに完了していたと明らかにした。ANSM委員会は、同社が分子の耐性に疑問を抱いていたために試験が実施されたという証拠は見つからなかった。^[6]

プロトコルに特に欠けていたのは、受容体占有率の計算、生体内リガンド結合飽和レベルの予測、標的親和性の測定、または第 I 相研究の欧州ガイドラインで示唆されている非標的結合相互作用の評価（ガイドラインで概説されているように BIA 10-2474 が「特別な考慮」を必要とすると考えられるかどうかによる）でした。^{[8] [24]}これらの問題について、フランスの規制当局の専門家委員会は、同社の IC50 データに基づき、ヒトでは 1.25 mg の投与量で完全な FAAH 阻害が達成されるはずだったと指摘しました。実際、この試験では必要量の最大 80 倍（100 mg BIA 10–2474）の投与量がテストされました。^[15] ANSM 委員会は、製造業者 Bial に対して非標的酵素親和性に関するデータも要求しました。

プロトコル要約では研究中に動物の死亡は報告されていないが、ANSM専門委員会は、実際には用量漸増研究中に数匹のサルが死亡または安楽死させられたと報告しており、Bial社からの説明は保留中である。また、13週間の犬の研究では、肺病変のために2匹の動物が安楽死させられたが、どちらも最高用量群であった。^{[15] [25]}これらの動物の死亡はいずれも試験プロトコルに記載されていない。^[8]

ビアル社が臨床試験認可申請の際に、これらの動物実験での有害所見をバイオトライアル社またはANSMのどちらに開示したかは明らかではない。^[26]

治験計画書に示された調査結果は、後にレンヌで観察されることになる事象の種類と重篤性について何ら説明していない。^[15] 2016年2月にフランス保健大臣が発表したIGAS調査の予備報告書によると、フランスでは治験依頼者が前臨床データすべてをANSMに開示する法的義務はないことが判明した。大臣はこれを改善の機会と表現した。^[27]しかし、IGAS報告書は、これまでの調査では前臨床データに基づいてANSMが治験を承認したことに瑕疵を指摘する理由は見つかっていないとコメントしている。^[21]

ANSM委員会の最終報告書は、前臨床研究に関して「TSSCが研究したデータのいかなる側面も、ヒトへの投与を禁忌とする可能性のある兆候を構成しなかった」と結論付けた。しかし、報告書は続けて、ビアルの研究者向けパンフレットを批判した。「パンフレットには多くの間違い、不正確さ、図の反転、または原資料の不正確な翻訳が含まれており、いくつかの点で理解を困難にしている。この文書の規制上の重要性を考えると、これは非常に驚くべきことである。」^[6]

2015年、契約研究機関であるバイオトライアルは、健康なボランティアを対象に、神経障害性疼痛を調査するための副次的評価項目を伴うBIA 10-2474の初めてのヒト 試験を開始した。 ^[6]この研究は、2015年6月26日にフランスの規制当局ANSMによって承認され、 2015年7月3日にブレスト地域倫理委員会によって承認された。 ^[3]試験プロトコルは、ANSMによって別のバージョンが公開される前に、ル・フィガロ^{[20]によって漏洩された。 [8] [18]}製造元のバイオトライアルは、フランスの企業秘密に関する法律を理由に、治験薬概要書と製品書類（治験薬書類）の公開を求める規制当局の要請を拒否した。^[18]

この研究は「健康なボランティアにおけるBIA 10-2474の安全性、忍容性、薬物動態および薬力学プロファイルを調査するための、二重盲検、ランダム化、プラセボ対照、食品相互作用を含む単回および複数回漸増投与試験」と題された。この試験は2015年7月9日にレンヌ市の単一センターで開始され、18歳から55歳の男女128人の健康なボランティアの募集を開始した。研究の参加者は1,900ユーロを受け取る代わりに、バイオトライアルの施設に2週間滞在し、その間に10日間薬を服用して検査を受けることが求められた。^{[2] [28]}研究薬は3つの異なる強度（0.25、2.5、10 mg）のカプセルとして提供された。プロトコルでは、研究の4つの異なる部分を説明している。

• 単回投与量上昇部分
• 摂食状態と絶食状態を評価するためのクロスオーバー部分（単回投与または複数回投与のいずれか）
• 複数回投与の上昇部分
• 異なるチャレンジエージェントを用いたBIA 10-2474とプラセボの効果を評価するための薬力学部分^[8]

プロトコルでは、最初の3つのパートは二重盲検法で実施されるが、薬力学パートはオープンラベル法で実施されると規定されている。プロトコルによれば、投与量レベルとグループ数は増加するか、またはまだ定義されておらず、最初の投与で観察されたものに依存する（適応型試験設計と呼ばれるアプローチ）。したがって、鍵となる多回投与パートの詳細の多くは、試験プロトコルには含まれていない。^[8]これらの詳細の欠如は、ANSMが投与量の詳細を発表する前に、科学者やメディアから批判された。[ ^{29] [30 ]}英国統計学会は特に批判的で、「試験の研究設計について明確な統計的留保がある」と述べ、プロトコルには、TGN1412事件を受けて、このような状況で重篤な有害事象が発生するのを防ぐために推奨されたリスク評価などの機能が欠けていると述べた。^[30]

研究の単回投与部分については、プロトコルでは8人のボランティアからなる8つのグループ（3:1にランダム化）が、BIA 10-2474を0.25、1.25、2.5、5.0、10、20、40、100 mgの単回投与を受けることになっており、最大耐用量に達しなかった場合はグループが追加される可能性がある。^[8]開始用量の根拠を説明する中で、プロトコルの著者は次のように結論付けている。

毒性試験では標的臓器は特定されず、試験された最高用量でも有害な臨床所見はほとんど観察されなかった。[臨床試験の]単回漸増用量部分では、0.25 mgの開始用量がヒトへの初回投与として安全であると判断された。[8]

プロトコルでは、最初の単回投与コホートの最初の2人の被験者に、最初の投与量をセンチネル投与として、つまり初日に0.25 mgのBIA 10-2474またはプラセボのいずれかを投与し、その後24時間待ってから他の5:1被験者を治療することとしている。前述の段階で安全性の懸念が生じなかった場合、他のすべての単回投与および複数回投与群は、投与者間の間隔を10分空けて投与されることになっていた。^[8]

研究の複数回漸増投与部分では、プロトコルでは 8 人のボランティアからなる 4 つのグループ (3:1 のランダム化) が計画されており、各ボランティアは異なる投与量レベルで 1 日 1 回、10 日間経口投与される。しかし、プロトコルではこれらのグループの投与量は定義されておらず、これは試験の単回投与部分の結果に基づいて決定されるとされている。有害事象が観察されたかどうかに応じて、最大 8 グループまでの追加投与グループが追加される可能性がある。著者らは、それにもかかわらず、開始投与量は単回投与グループで特定された最大耐量(MTD) の 33% (または MTD に達しない場合は最大投与量の 33%) を超えないことを指摘している。^[8]

実際に行われた研究の詳細は、フランスの機関（ANSM）によって発表されています。単回投与部分の投与群はプロトコルに記載されているとおりで、追加のグループは実施されませんでした。クロスオーバー部分では、12人の被験者のグループに40 mgの単回投与が行われました。多回投与量漸増部分では、BIA 10-2474の投与量は2.5、5.0、10、20、50 mgで、それぞれ8人のボランティアのグループ（3：1のランダム化）に1日1回10日間投与されました。重篤な有害事象は50 mg投与群で観察されました。^{[4] [31]}

ANSM専門委員会は、FAAHの完全な阻害は1.25mgの投与量で達成されるはずであると報告しまし た^{[15] 。}

完全かつ長期的なFAAH阻害を引き起こすと推定される用量の80倍（100mg）を試験する計画を立てることは不当であると思われる。[15] 

さらに、ANSM 委員会は、20 mg と 50 mg の用量コホート間のギャップは、研究の単回投与部分からの外挿に基づいて実質的に 1 用量をスキップしており、50 mg への進行は大きすぎる飛躍であると指摘しました。試験自体の被験者データを検討した結果、委員会は、BIA 10-2474 は 40 ～ 100 mg の用量で非線形の薬物動態を示し (つまり、分子はより高い用量で蓄積しているように見えた)、おそらく排出メカニズムが飽和状態になったと指摘しました。したがって、1 日 50 mg の投与は、完全な阻害を達成するために必要な量の 40 倍であり、実際にはこの用量レベルでは蓄積が起こりました。^[15]

ビアル社とレンヌ大学病院によると、重篤な副作用が発現するまでに、116人の被験者が登録され、治験中に84人のボランティアが薬を投与されたが、重篤な副作用は報告されなかった。^{[1] [4] [5]}単回投与部分（BIA 10-2474最大100 mg）、食後vs.絶食部分、および多回投与部分の最初の4つの投与群は、それぞれ2015年に完了していた。特筆すべきは、BIA 10-2474 20 mgを1日1回10日間連続投与しても、投与を受けた6人のボランティアに重篤な副作用は見られなかったことである。^{[18] [31]}

BIA 10-2474試験の最も高い多用量群の8人のボランティアへの投与は2016年1月6日に開始された。参加者のうち6人は1日50mgの薬を投与され、2人はプラセボを投与された。^{[1] [4]}最初の被験者は投与5日目（1月10日）の夕方に病気になった。翌日、他の被験者は午前8時に6回目の投与を受け、その日のうちに試験は中断された（1月11日）。^{[31] [32]}

研究の複数回投与部分の5番目の投与量レベル（10日間にわたり1日50 mg）が5日間実施されていたとき、最初のボランティアが病気になり、2016年1月10日の夜に脳卒中のような症状でレンヌ大学病院に入院した。^[33]翌日、男性は昏睡状態に陥り、その後まもなく脳死と診断された。^{[4] [5] [31] [34] [35]}病院によると、男性は2016年1月17日の正午に死亡した。^[5]同じ投与グループの他の5人のうち4人も1月10日から13日の間に入院し^{[33] 、}死亡した男性と同様の傷害を負っており、脳MRIで深部出血および壊死性病変が見られた。MRIの所見は、重症度は大きく異なるものの、影響を受けた個人の海馬と橋に見られ、同じ形であった。 ^[15] バイオトライアル社は1月11日に研究を中止し、ANSMと地域倫理委員会の両方に1月14日に通知されました。^{[1] [3]}

入院した男性は全員、治験の段階的漸増投与の最高用量を投与されたグループに属していた。レンヌ大学病院センターの神経科医、ピエール＝ジル・エダン教授は、フランス保健大臣との記者会見で、神経症状を示した4人のうち3人は「すでに最善の状況でも不可逆的な障害が生じる恐れがあるほど重篤な臨床像を呈している」と述べ、炎症を抑えるためにコルチコステロイドを投与されていた。^[33]グループの6人目の男性は副作用は見られなかったが、2016年1月15日に観察のために入院した。^{[35] [36] [28]}副作用なく投与を受けた他の治験ボランティアは、さらなる検査のために戻ってくるよう求められた。^[3]

死亡した男性は、後に地元メディアによって、ブルターニュ 地方モルビアン県ギリエのアーティストで4児の父であるギヨーム・モリネ（49歳）であると特定された。^[37]男性の兄弟ローラン・モリネによると、モリネ氏はスタンバイとして採用され、レンヌに行った際は投与されるとは思っておらず、別のボランティアが脱落したためBIA 10-2474を投与されただけだったという。モリネ氏の家族によると、当初は臨床試験とは無関係の脳卒中を起こしたと聞かされていたが、すぐにそうではないことが判明したという。^[38]モリネ氏の家族は、重要な情報がビアル/バイオトライアル社によって隠蔽されたことに異議を唱え、過失致死訴訟を起こしたと報じられている。^{[39] [40]}

レンヌでの事件は2016年1月15日に公表され^{[1] [3] [4]}、フランスのメディア^{[41] [42] [43]、}国際的に主流のニュース^{[44] [45] [ 46] [47] 、科学メディア[48] [49] [50]}で広く報道された。これらの報道はすべて、この事件と、 2006年に第1相試験中に6人のボランティアが生命を脅かす薬物反応を発症したロンドンのノースウィックパークでのTGN1412試験との比較を描いていた。^[51]

ネイチャー誌は、ビアル社のスサナ・ヴァスコンセロス広報担当の言葉を引用し、治験は「すべての国際基準に従い、試験と前臨床試験を完了して」実施され、「当社はこの状況の原因を徹底的かつ徹底的に突き止めることに尽力している」と伝えた。^[52]また、ビアル社は治験計画の無許可公開を非難し、科学者やメディアによるこの事件の原因に関するさまざまな憶測を批判した。^[29] 2016年7月、ビアル社のアントニオ・ポルテラ取締役は、同社がこの分子の開発を永久に中止する決定を下したことを確認した。^[53]

同誌はCROバイオトライアルの社長兼最高経営責任者であるジャン＝マルク・ガンドン氏にもコメントを求めたが、同氏は「ネイチャーからの質問にすぐには答えられない。患者を救うことに集中しており、会社としては後で答える」と述べた。^[54]バイオトライアルは「この治験は国際規制とバイオトライアルの手順、特に緊急時の手順に完全に準拠して実施された」という立場を表明した。^{[55] [56]}

2016年3月時点で、ビアル社がバイオトライアル社に、いくつかの研究でサルやイヌが死亡したことを含む動物実験の有害結果を開示したかどうかは不明のままである。バイオトライアル社のフランソワ・ポーセル社長は、ル・フィガロ紙に次のように語ったと伝えられている。「私たちは、トラック1台分のデータに基づいた15ページにわたる試験概要を受け取りました。そのデータから、人間に投与する投与量を考慮すると、心配することは何もありませんでした。」^[26]

フランス国立医薬品安全庁（ANSM）は調査を開始し、治験施設の査察はすでに開始していると発表した。^{[3] [50]}また、FAAH阻害薬に関する既存のデータをすべて検討するため、薬理学者、毒物学者、神経学者からなる専門委員会も結成された。 ^{[18]レンヌの治験施設を訪れ、犠牲者の家族と話をしたフランスの}マリソル・トゥレーヌ保健相は、この事件を「例外的に重大な事故」と呼び、社会問題監察総監（IGAS）を通じて調査し、3月末に最終報告書を提出することを約束した。[ ^{4] [27] [50]パリの}検事総長室が、レンヌの憲兵隊と法務省環境公衆衛生局の協力を得て、公衆衛生執行部門を通じて不本意な傷害の疑いの可能性を調査すると発表した後、司法調査も開始された。^[50]

医療事故補償を担当するONIAM（国立医療事故補償局）は、過去15年間の臨床試験中に発生した事故は記録によるとわずか10件であり、それらのケースはレンヌの事故よりも「はるかに軽微な結果」をもたらしたと述べた。^[57]

当局からの初期報告では、脳損傷の原因はBIA 10-2474の作用機序と試験で使用された投与量による可能性が高いと示唆されていた。^{[15] [21]} ANSMのドミニク・マーティン事務局長は、2016年3月7日にANSM専門家委員会の初期調査結果が公表された後、「原因は明らかに分子である」と述べた。^[58]

2016年5月、フランスの保健大臣は、フランスにおける臨床試験に関するいくつかの新たな措置を発表した。その中には、ANSM内にヒト初回投与試験および初期段階の研究を審査するための専門家グループを設置することが含まれていた。^[59]

社会問題総監察庁（IGAS）は2016年2月5日に予備報告書を発表した。^[21]フランス保健大臣は、被験者の1人の死亡原因が特定されていないことを示唆し、バイオトライアルは3つの大きな問題で失敗したと主張した。最初の被験者が入院した時点で研究を中止し、他の5人に薬が投与されないようにすべきだったこと、事件は4日後ではなく1月10日に直ちに報告されるべきだったこと、他のすべての被験者に研究継続の希望を尋ねる通知を直ちに行うべきだったこと。^{[27] [60]}保健大臣はさらに、治験実施計画書の規定の多くが曖昧すぎて明確さが足りなかったこと、ボランティアの薬物使用習慣に関する適格基準をより明確にすべきだったこと、スポンサーがANSMにすべての前臨床データを開示する法的要件はなかったことを指摘した。大臣は、今回のような重篤で予期せぬ有害事象が発生した場合、フランスでのすべての臨床試験では、残りの試験参加者の再同意が明示的に求められると発表した。^[27]ブレストの研究倫理委員会である人間保護委員会（CPP）は、ビアル社に大麻やその他の向精神物質の摂取に関する除外基準を求めた。^[61]

バイオトライアルはウェブサイトで詳細な回答を発表し、保健省からの発表前に報道でこの報告を知ったことに失望を表明した。^[32]同社は、最初のボランティアが重篤な有害事象を起こしたことが明らかになり次第治験を中止し、1月10日時点の男性の初期症状は軽度であったため1月11日には治験施設に戻ることが予想されたため、すべてのボランティアの再同意は得られなかったと述べた。CHUは1月11日午前10時にバイオトライアルに対し、男性は脳卒中を起こした可能性が高いと通知し、その時点で治験は中止されたが、脳卒中が治験薬と関係があるかどうかは不明である。これは、他のボランティアに追加の投与が行われた後（同日午前8時）であった。バイオトライアルの声明では、11日午前10時の治験中止から3日後の14日の当局への通知までの時間についてはコメントしていない。^[32]

この問題を調査するために任命されたANSM委員会の最終報告書は、2016年4月に次のように結論づけています。 「現在までで最も可能性の高い仮説は、分子が他の脳細胞構造に結合することによる特有の毒性であるというもので、(1)標的酵素に対する特異性の低さ、(2)（少なくとも人間では）完全かつ持続的なFAAH阻害をもたらす量よりもはるかに高い用量を複数回使用すること、(3)脳内で徐々に蓄積する可能性があり、これは間違いなくBIA 10-2474の特定の薬物動態特性に関連している」^[6]

委員会はまた、臨床試験の設計が「事故に大きく寄与した可能性が高い」と批判し、最多の多用量群への投与では、最新の投与群から新たに得られた薬物動態データが考慮されておらず、また考慮できなかったため、有害事象の発生時に投与量を調整する機会がなかったと指摘した。投与量増加レベル（20～50～100 mg）の選択は、10 mg群の薬物動態データに基づいており、50 mg投与群のデータ（非比例投与動態を明確に示していたはず）は、100 mg多用量群への投与開始時にはまだ入手できなかった。^[6]

委員会は6つの勧告を行い、欧州および国際規制当局に検討を要請しました（以下に簡単に転載します）。

• 人間における有効性を予測する薬理学的活性の正当性と実証は、二次的なものとはみなされません。薬理学的研究は、（適切な場合）用量効果曲線を確立し、実際の将来の治療効果を合理的に予測するのに十分である必要があります。
• 臨床面接と認知テストによる神経心理学的評価は、「中枢神経系」向性を持つ薬剤の第 1 相試験におけるボランティアのスクリーニング、参加、臨床モニタリング中の評価の必須部分である必要があります。
• すべてのヒト初回投与および第 1 相試験プロトコルでは、必要がない限り、試験中にすでに曝露したボランティアから収集されたデータに応じて、ボランティアで試験される投与量を調整できるようにする必要があります。
• ヒトへの初回投与試験および第 1 相試験中は、ボランティアの安全が、実用的、経済的、または規制上の考慮事項よりも優先される必要があります。
• ヒト初回投与試験および第 1 相試験における用量漸増戦略では、一般的な臨床的および薬理学的感覚に基づく考慮事項を考慮する必要があります。
• 委員会は、現在進行中または過去に実施されたヒト初回臨床試験および第1相臨床試験のデータへのアクセスについて、欧州および国際レベルで議論が開始されることを望んでいる。^[6]

欧州医薬品庁（EMA）の広報担当者は2016年1月に「EU当局は結果を注意深く検討し、臨床試験参加者の健康を守るためにさらなる対策が必要かどうかを判断する。EU当局が全体像を把握するまで、EUガイドラインの改訂が必要かどうかを言うことはできない」と述べた。^[62]その後、2016年7月に、同庁はヒト初回臨床試験の主要ガイドラインの改訂を提案した。最後の重要な改訂は、2006年のTGN1412臨床試験で被験者に同様に悲惨な影響が出たのを受けて発表された。^[63] EMAは、この提案は、レンヌで実施されたような「単一の臨床試験プロトコル内で臨床開発の複数のステップ」を伴う複雑な試験によって生じるリスクに対処することを目的としていると述べた。^[64]

ビアル社のFAAH阻害剤プログラムに1億1000万ユーロの資金を提供した欧州投資銀行は、この事件について同社と連絡を取っていたが、「現段階でEIB融資の回収を検討するのは時期尚早だ」と述べた。^[65]

米国食品医薬品局は、 ANSMおよびEMAと連絡を取り合っているとの声明を発表し、 FAAH阻害剤を薬物クラスとして調査していると発表した。「FDAは、米国で調査中のFAAH阻害剤に関する安全性情報を収集し、検討しているところです。FDAはスポンサーと協力して臨床試験の参加者の安全を確保し、適切な規制措置を講じます。」その後、2016年8月に、同局はさらに声明を発表した。「入手可能な情報に基づき、BIA 10-2474は、脂肪酸アミドヒドロラーゼ（FAAH）阻害剤と呼ばれるクラスの他の薬物には及ばない独特の毒性を示すことを当局は発見しました。」^[66]

ドイツの医薬品規制当局である連邦医薬品・医療製品研究所（BfArM）は1月19日、FAAH阻害剤の臨床試験はドイツでは実施されていないが、これまでに7件の同様の試験を承認しており、重大な事故もなく完了したとの声明を発表した。^[67]

レンヌ大学病院は、研究に参加していた残りのボランティアの最新情報を提供し、治療を担当した専門家は、2016年11月にニューイングランド医学ジャーナルに病気になったボランティアについて記述した医療レポートを発表しました。^[68]公開された医療レポートでは、有害事象について「急性で急速に進行する神経症候群（その）主な臨床的特徴は、頭痛、小脳症候群、記憶障害、意識障害」と説明しました。著者らは、「観察された毒性効果は薬物の蓄積に関連している。この仮説は、40～100 mgを超える用量でのBIA 10-2474の非線形薬物動態によって裏付けられている」と見解を示しており、ANSMの専門家委員会の報告にも記載されています。しかし、著者らは死亡した男性の死後解剖の情報へのアクセスを許可されていませんでした。^[68]

最高用量群の生存者 5 名とその他の試験参加者のうち、

• 最高線量群の生存者のうち、重篤な神経損傷を負った2人は2016年1月18日に自宅近くの介護施設に退院し、3人目は20日に退院した。^{[69] [70]} 2016年1月26日現在、これらの男性のうち1人は外来患者として治療を受けており、1人は併発疾患を発症してまだ退院しておらず、3人目は自宅に帰れるほど回復していた。^[71]最後の患者は2016年1月21日に自宅に退院できるほど回復していた。^[72] 5人の生存者全員は2016年2月末にレンヌの病院で追跡評価を受ける予定であった。^[27]
• 病院はBIA 10-2474を投与された他の84人のボランティアに連絡を取り、2016年1月に75人のボランティアを再検査したが、臨床的または放射線学的異常は見つからなかった。 ^{[27] [71]} ANSMはこれら84人のボランティアを調査し、MRIで脳の異常の証拠と、治験中または治験後に経験した神経学的症状の報告を探した。^[73] 2016年11月に発表されたANSMの報告書は、これらの個人で報告された所見は、より広い集団における典型的な発生率と一致しており、最高用量グループで見られる特徴とは類似していないと結論付けた。
• 観察のために入院した最高線量群の参加者は、症状もMRI検査でも所見も出ず、2016年1月18日に帰宅した。^[74]この被験者は2016年11月時点で無症状のままであった。^[68]
• 公表された医療報告書によると、最高用量群の生存者のうち少なくとも2人は、2016年11月時点でも「残存記憶障害」と「残存小脳症候群」という症状に苦しみ続けている。^[68] 2016年12月、ロンドンで開催された英国薬理学会の会議で、ビアル社の代表者は、最高用量を投与された症状のある生存者4人が神経学的副作用に苦しみ続けていることを確認した。^[75]

2016年3月の報道では、最高用量群の参加者で、サルト県ラ・フレーシュ出身のプロの写真家、ステファン・シュブハン氏（42）の状態が報じられている。シュブハン氏は「寝つきが悪く、悪夢を見て、常に物が二重に見え、歩行が困難で、10分以上立っているとめまいと吐き気に襲われる」ため、再び働けるかどうかわからないという。シュブハン氏は、以前の臨床試験に参加したことはあるが、この場合は後に明らかになった動物の死亡について知らされておらず、知っていたら参加に同意しなかっただろうと述べた。医師らはシュブハン氏に対し、今後6～12か月で回復することを期待しているが、結果がどうなるかは分からないと伝えた。^[26] 2023年、シュブハン氏は、別れるつもりだったパートナーと子供たちの母親を2019年に殺害しようとした罪で有罪判決を受け、懲役30年の刑を言い渡された。

フランス法では、すべての臨床試験参加者は、1988年の臨床研究における人物保護に関するユリエ法によって保護されている。したがって、BIA 10-2474試験参加者は、金銭的補償を受ける権利と、民事および刑事訴訟を起こす権利が​​ある。 ^[76]ギヨーム・モリネの家族は、2016年1月下旬に過失致死訴訟を起こした。^{[39] [40]}

メルク、ファイザー、ジョンソン・エンド・ジョンソン、サノフィ、ヴェルナリスなどの他の製薬会社は、これまでにも他のFAAH阻害剤を臨床試験に導入しているが、そのような有害事象は経験していない（それぞれ、MK-4409、^{[77] [78]} PF-04457845、JNJ-42165279、^[79] SSR411298、V158866）。^{[10] [80] [81]} URB-597やLY-2183240などの関連酵素阻害化合物は、デザイナードラッグとして違法に販売されている。^{[82] [83] [非一次情報源が必要] [より良い情報源が必要]}

レンヌでの事件を受けて、ヤンセンは自社のFAAH阻害剤JNJ-42165279の第2相臨床試験2件の投与を一時停止すると発表し、その決定の見出しを「同クラスの異なる薬剤の安全性問題に伴う予防措置」とした。ヤンセンは、現在までにJNJ-42165279の臨床試験で重篤な有害事象は報告されていないと強調した。ヤンセンは、この投与停止は自主的なものではあるものの、FDAの要請によるものかどうかは明らかにしなかった。^[84]この投与停止は、BIA 10-2474研究に関する詳細情報が得られるまで有効のままとなる予定だった。^{[更新が必要]}

ファイザーは以前、変形性関節症の痛みや外傷などの適応症でFAAH阻害剤PF-04457845を開発していた。レンヌでの事件後、広報担当者は「当社[ファイザー]は第2相試験で変形性関節症の痛みに対するFAAH阻害剤の可能性を探りましたが、有意な有効性は見られませんでした。FAAH阻害剤は最近、心的外傷後ストレス障害で評価されていましたが、この試験はビジネス上の理由で2015年に中止されました。当社はこの分野で現在進行中の試験はありません」とコメントした。^[85]

サノフィはうつ病の治療薬としてFAAH阻害剤候補SSR411298も開発していた。しかし、2016年1月に広報担当者は「この酵素を標的とした開発中のプロジェクトはない」と述べた。^[85]

• Pubchem 化合物概要 Open Chemistry Database
• BIA 10-2474 に関連する分子の詳細 化学ブログ投稿では、BIA 10-2474 の構造について考察しています
• BIA 10-2474 の神経毒性メカニズムの計算予測 バイオテクノロジー企業が BIA 10-2474 の副作用を評価
• バイアル研究開発パイプライン
• ヒト用医薬品の臨床試験 欧州医薬品庁
• バイオトライアル契約研究機関
• レンヌ大学病院 (Centre Hospitalier Universitaire de Rennes)