ジョー・キャメロン

ジョー・キャメロン（1948年生まれ、75～76歳）は、患者PFS としても知られ、痛みを感じず、不安やその他の否定的な感情をほとんどまたは全く経験しないスコットランド人女性である。^{[6] [3] [1] [4] [2] [5]}

彼女には2つの変異があり、1つは脂肪酸アミド加水分解酵素（FAAH）をコードする遺伝子に、もう1つはFAAH発現を調節する疑似遺伝子FAAH-OUTに変異があり、この2つが彼女の症状の原因であると考えられています。^{[6] [2] [3] [5] FAAHは}アナンダミドのようなエンドカンナビノイドの代謝に関与する酵素です。^{[7] [8] [9] [3] [5]}キャメロンはアナンダミドやその他のエンドカンナビノイドのレベルが高いです。^{[6] [3] [5]}

彼女の症例は2019年に初めて症例報告として発表され 、その後主流メディアで広く取り上げられました。^{[3] [1] [4] [5]彼女の症例は、疼痛および精神疾患の治療のための}医薬品（具体的にはFAAH阻害剤）の開発を促しました。^{[3] [5] [10]}

キャメロンは66歳の時、重度の手の変形性関節症のために僧帽筋切除 術を受けた際にこの病気であると診断された。^{[3] [4] [5]}この病気により親指が変形し、ペンをきちんと持てなくなったが、キャメロンは痛みを感じていないと報告している。^{[3] [4] [5]また、彼女は重度の}股関節変形性関節症を発症し、その結果、他人に気づかれる片側だけの歩行異常となったが、これも痛みを感じていないと報告している。^{[3] [4] [5]}彼女はその前年、65歳の時に股関節置換手術を受けていた。 ^{[3] [5]}僧帽筋切除術からの回復は通常、非常に痛みを伴い、「耐え難い」ものである。^{[3] [4] [5]キャメロンは}麻酔科医のデヴジット・スリヴァスタヴァ医師に、この手術には鎮痛剤は必要ないだろうと保証したが、スリヴァスタヴァ医師は懐疑的だった。^{[3] [1]}

驚くべきことに、キャメロンさんは回復中に痛みを感じず、鎮痛剤も必要としなかった。^{[11] [3 ] [5 ]}彼女の痛みの評価は0/10で、パラセタモール（アセトアミノフェン、タイレノール）のみが投与されたが、この薬は看護師によってすべての患者に日常的に投与されていた。 [ ^{3 ] [5 ]}彼女の驚くべき痛みのなさが、スリヴァスタヴァによる更なる調査につながった。^{[3] [5] 彼女の}カルテを調べたところ、彼女は股関節置換術でもほとんど痛みがないと報告しており、その際、彼女の痛みのスコアは術後の夜に1回0/10または1/10だった。 [3] ^{[5]スリヴァスタヴァは、}鎮静後に意識を取り戻すのが困難な患者に対して麻酔科医が使用する、通常は非常に痛みを伴う手技をキャメロンが許可するまで、やや懐疑的だった。^[3]この手技では、眼窩の内側の縁を強く押す^[3]キャメロンは、この処置による痛みは感じず、代わりに圧迫感だけを感じた。^[3]その時点で、スリヴァスタヴァは、彼女の痛みの欠如の原因を解明するために、世界中から集まった著名な科学者のチームを巻き込んだ研究プロトコルを開発した。 ^{[3] [5]}

キャメロンは、出産、骨折、数多くの火傷や切り傷を含め、生涯にわたって痛みを感じなかったと主観的に述べている。 ^{[11] [3] [1] [5]彼女は、肉の焼ける匂いがしたり、自分の体に血が見えたりするまで、火傷やその他の怪我に気づかないことが多かった。 [3] [1] [5]}彼女の火傷や切り傷も、傷跡がほとんど残らず、あるいは全く残らずに、すぐに治ったようだった。^{[3] [5]}スコッチボネットチリペッパーを食べると、 「心地よい輝き」だけが残った。^[1]研究者らは、彼女を火傷させたり、ピンで刺したり、出血するまでピンセットで挟んだりするなど、痛みを誘発する試みを行ったが、痛みは生じなかった。^{[3] [5]}痛みを感じなかったことに加え、キャメロンは性格的に幸せで、友好的で、おしゃべりで、楽観的で、思いやりがあり、家族に対して非常に愛情深く愛情深いと評された。 [ ^{3] [1] [12] [2] [5]}さらに、彼女は不安、抑うつ、心配、恐怖、パニック、悲しみ、恐怖、そして一般的に否定的な感情が欠けていました。 [ ^{3] [1] [2] [5]彼女はまた、軽度の}記憶喪失と物忘れの長い病歴を報告しました。^{[2] [5]}キャメロンはまた、股関節置換手術後に投与されたオピオイドモルヒネによって引き起こされる特徴的な激しい吐き気と嘔吐を経験しました。 ^{[2] [5]}

遺伝子検査の結果、彼女はFAAH遺伝子（rs324420; C385A; Cアレル頻度 74%、A アレル頻度 26%）において、酵素の活性低下とアナンダミドレベルの上昇、ならびに痛みに対する感受性、恐怖、不安の減少に関連する一般的な低形質一塩基多型（SNP）のヘテロ接合性であることが明らかになりました。[ 13 ^{] [3] [2] [5]}この多型は人口に共通しているため、これだけでは彼女の症状を説明できませんでした。^{[3] [5]} FAAHの変異に加えて、キャメロンは偽遺伝子と重複する FAAH の下流のヘテロ接合性微小欠失を示しました。^{[13] [3] [2] [5]この新しい偽遺伝子は}FAAH-OUTと命名され、長い非コード RNA （lncRNA）をコードする可能性が高いと考えられました。^{[13] [2] [5]}脳や脊髄の背根神経節を含む組織で広く発現していることが判明した。^[5]研究者らは、微小欠失がFAAHの発現を低下させることでFAAHの正常な機能を無効にしているという仮説を立てた。^{[3] [5]}

循環血中のエンドカンナビノイド濃度を測定したところ、アナンダミド（N-アラキドノイルエタノールアミン、AEA）濃度は1.7倍に増加し、オレオイルエタノールアミド（OEA）とパルミトイルエタノールアミド（PEA）濃度はいくつかのコントロールと比較して約3倍に上昇していることが明らかになりました。^{[13] [3] [5]}逆に、FAAHではなくモノアシルグリセロールリパーゼ（MAGL）と呼ばれる別の酵素によって主に代謝されるもう1つのエンドカンナビノイドである2-アラキドニルグリセロール（2-AG）濃度は、コントロールと比較してほとんど変化しませんでした。 ^[5] FAAHノックアウトマウスの研究では、アナンダミドやその他のエンドカンナビノイドの脳内濃度がいくつかの領域で10～15倍に増加しており、これはこれらの動物の鎮痛および抗不安の表現型とよく相関していることがわかりました。^[14]アナンダミドのようなエンドカンナビノイドは、CB1_受容体やCB2受容体などのカンナビノイド受容体の作動薬です。 ^{[12]これら}_の受容体は、大麻に含まれるΔ9-^{テトラヒドロ}カンナビノール（THC）などの植物性カンナビノイドと同じ分子標的です。^[12]

キャメロンの息子もFAAH-OUT微小欠失のヘテロ接合性を持っていたが、 FAAH多型性は低形成性ではなく、痛みに対する感受性の低下はより軽度で、部分的な低下のみであった。^{[8] [3] [1] [5]}彼の心理的および感情的特徴は記述されていない。^[5]

前述の遺伝学的および生化学的知見にもかかわらず、キャメロンのFAAHおよびFAAH-OUTの変異が彼女の症状にどの程度関与しているかは完全には明らかではない。^{[3] [5]}したがって、FAAH発現の低下は、考えられる原因の1つに過ぎないと言われている。^{[6] [3] [5]}

研究チームによるその後の研究では、キャメロンのFAAH-OUT関連疼痛無感覚の分子基盤が、遺伝子発現の変化を含めて特徴づけられた。^{[13] [2] [15] [16]}彼らは、彼女のFAAH-OUT微小欠失がFAAHの発現を低下させたことを確認した。^{[13] [2] [15]}さらに、キャメロン由来の線維芽細胞における脳由来神経栄養因子（BDNF）発現の劇的な増加など、彼女のポジティブな気分と低い不安レベルを説明するのに役立つ可能性のある変化を発見した。 ^{[2] [16]}全身性FAAH阻害は、マウスの海馬におけるBDNFレベルを約25％増加させることがわかっている。^[2]受容体トロポミオシン受容体キナーゼB （TrkB）を介してシグナル伝達するBDNFは、うつ病の予防と抗うつ作用に深く関与している。^{[17] [18] [19] [20] [2]}

キャメロンの症例は、痛みやうつ病や不安症などの精神疾患の治療を目的としたFAAH阻害剤の医薬品開発と転用への関心を高めるのに役立っています。^{[3] [5] [10]} FAAH阻害剤は様々な医療用途に向けて開発が進められており、いくつかは臨床試験に至っていますが、2023年現在、市場に出回っているものはありません。^{[8] [14] [21] [22]}最も進んでいる薬剤候補はJNJ-42165279で、不安障害や広汎性小児発達障害（自閉症スペクトラム障害など）の治療薬として第2相臨床試験に至っており、不安性うつ病の治療薬としても研究されています。^{[22] [23]}しかし、痛み、不安症、うつ病の治療におけるFAAH阻害剤の臨床試験はこれまでのところ、成功していないか期待外れの結果となっています。^{[13] [9] [7] [22]これらの研究の結果は、キャメロンの症例や}動物モデルで観察された結果（これらの薬剤は非常に効果的）から示唆されるものよりも低いものであった。 ^{[13] [8] [9]}これらの食い違いの潜在的な理由としては、動物と人間の種の違い、動物モデルの予測妥当性の欠如、前臨床研究と臨床試験の設計の違い、その他さまざまなことが考えられる。^[9]

• SM（患者）

• プロフィール: The Far Out Initiative - Astral Codex Ten (スコット・アレクサンダー)