一過性受容器電位チャネル

一過性受容体電位チャネル（TRPチャネル）は、主に多くの動物細胞の細胞膜上に位置するイオンチャネルのグループです。これらのほとんどは、2つの大きなグループに分類されます。グループ1には、 TRPC（「C」は標準の略）、TRPV（「V」はバニロイドの略）、TRPVL（「VL」はバニロイド様の略）、TRPM（「M」はメラスタチンの略）、TRPS （ 「S」はソロメラスタチンの略）、TRPN（「N」は機械受容体電位Cの略）、TRPA（「A」はアンキリンの略）が含まれます。グループ2は、 TRPP（「P」は多嚢胞性の略）とTRPML（「ML」はムコリピンの略）で構成されています。^{[1] [2]}酵母チャネルや、非動物に存在するグループ1とグループ2のチャネルなど、分類があまり明確でない他のTRPチャネルも存在します。^{[2] [3] [4]}これらのチャネルの多くは、痛み、温度、さまざまな種類の味、圧力、視覚などのさまざまな感覚を媒介します。体内では、いくつかのTRPチャネルは顕微鏡的な温度計のように機能すると考えられており、動物では暑さや寒さを感知するために使用されています。^[5]一部のTRPチャネルは、ニンニク（アリシン）、唐辛子（カプサイシン）、ワサビ（アリルイソチオシアネート）などのスパイスに含まれる分子によって活性化されます。他のチャネルは、メントール、樟脳、ペパーミント、冷却剤によって活性化されます。さらに、大麻（THC、CBD、CBN）またはステビアに含まれる分子によって活性化されるものもあります。一部は浸透圧、体積、伸縮、振動のセンサーとして機能します。ほとんどのチャネルはシグナリング脂質によって活性化または阻害され、脂質依存性イオンチャネルファミリーに寄与します。^{[6] [7]}

これらのイオンチャネルは、ナトリウム、カルシウム、マグネシウムなどの陽イオンに対して比較的非選択的な透過性を持っています。

TRP チャネルは、ショウジョウバエであるショウジョウバエのいわゆる「一過性受容体電位」変異体 ( trp変異体) 系統で最初に発見されたため、その名前が付けられました (下記のショウジョウバエ TRP チャネルの歴史を参照)。その後、TRP チャネルは脊椎動物で発見され、多くの細胞タイプと組織で普遍的に発現しています。ほとんどの TRP チャネルは、細胞内に N 末端とC 末端を持つ 6 つの膜貫通ヘリックスで構成されています。哺乳類の TRP チャネルは、さまざまな刺激によって活性化および制御され、体全体で発現しています。

動物のTRPスーパーファミリーには現在9つのファミリーが提案されており、2つのグループに分かれており、各ファミリーには多数のサブファミリーが含まれています。^[2]グループ1にはTRPC、TRPV、TRPVL、TRPA、TRPM、TRPS、およびTRPNが含まれ、グループ2にはTRPPとTRPMLが含まれます。TRPYと呼ばれる追加のファミリーがあり、これは常にこれらのグループのどちらにも含まれるわけではありません。これらのサブファミリーはすべて、6つの膜貫通セグメントを持つ分子感知非選択性カチオンチャネルであるという点で類似していますが、各サブファミリーは独特であり、互いに構造上の相同性はほとんどありません。この独特さにより、TRPチャネルが体全体で持つさまざまな感覚知覚および調節機能が生じます。グループ1とグループ2の違いは、グループ2のTRPPとTRPMLの両方が、S1膜貫通セグメントとS2膜貫通セグメントの間にはるかに長い細胞外ループを持っていることです。もう一つの特徴は、グループ1のサブファミリーはすべてN末端細胞内アンキリンリピート配列、C末端TRPドメイン配列、またはその両方を含むのに対し、グループ2のサブファミリーはどちらも含まないことです。^[8]以下はサブファミリーのメンバーとそれぞれの簡単な説明です。

TRPA は「アンキリン」の略で、N 末端付近に大量のアンキリン反復配列があることから名付けられました。^[12] TRPA は主に求心性疼痛受容神経線維に存在し、疼痛シグナルの増幅や冷痛過敏症と関連しています。これらのチャネルは、疼痛に対する機械的受容体であると同時に、イソチオシアネート (マスタード油やワサビなどの刺激性化学物質)、カンナビノイド、全身および局所鎮痛剤、シナマルデヒドなど、さまざまな化学物質によって活性化される化学センサーであることが示されています。^[13]

TRPA1 はさまざまな動物で発現していますが、脊椎動物以外にもさまざまな TRPA チャネルが存在します。TRPA5、painless、pyrexia、waterwitch は TRPA 系統群内の異なる系統分岐であり、甲殻類と昆虫でのみ発現していることが証明されています。 ^[8]一方、HsTRPA は waterwitch の膜翅目特異的複製として発生しました。^[14] TRPA1 や他の TRP チャネルと同様に、これらは多くの感覚システムでイオンチャネルとして機能します。TRPA または TRPA1 のようなチャネルも、系統学的に異なる系統群としてさまざまな種に存在しますが、これらはあまりよく理解されていません。^[10]

TRPC は、C が「標準」の意味で、TRP チャネルの名の由来となったショウジョウバエTRPに最も近いことから名付けられました。TRPC チャネルの系統発生は詳細には解明されていませんが、動物の分類群全体に存在します。TRPC2 はマウスでのみ発現することがわかっており、ヒトでは疑似遺伝子と見なされているため、ヒトで発現している TRPC チャネルは実際には 6 つしかありません。これは、TRPC2 がフェロモンを検出する役割を担っているためで、マウスはヒトに比べてフェロモンを検出する能力が優れています。TRPC チャネルの変異は、腎臓の巣状分節性糸球体硬化症とともに呼吸器疾患と関連付けられています。 ^{[13]すべての TRPC チャネルは、}ホスホリパーゼ C (PLC) またはジアシルグリセロール(DAG)のいずれかによって活性化されます。

TRPML（MLは「ムコリピン」の略）は、神経発達障害であるムコリピドーシスIVに由来する。ムコリピドーシスIVは、1974年に乳児の目の異常に気づいたERバーマンによって初めて発見された。^[18]これらの異常はすぐに、TRPML1イオンチャネルをコードするMCOLN1遺伝子の変異と関連付けられるようになった。TRPMLはまだ十分に特徴付けられていない。知られている3つの脊椎動物のコピーは、いくつかの例外（アフリカツメガエルなど）を除いて、顎のある脊椎動物に限定されている。^[17]

TRPM（Mは「メラスタチン」）は、良性母斑と悪性母斑（黒色腫）の比較遺伝子解析中に発見されました。 ^[12] TRPMチャネル内の変異は、二次性低カルシウム血症を伴う低マグネシウム血症と関連しています。TRPMチャネルは、TRPM8の場合のように、冷感を感知するメカニズムでも知られています。^[13] 比較研究により、TRPMチャネルの機能ドメインと重要なアミノ酸は、種を超えて高度に保存されていることが示されています。^{[19] [10] [20]}

系統発生学では、 TRPM チャネルは αTRPM と βTRPM という 2 つの主要な系統群に分かれていることが示されています。^{[10] [16]} αTRPM には、脊椎動物の TRPM1、TRPM3、および「チャンザイム」TRPM6 と TRPM7、そして唯一の昆虫 TRPM チャネルなどが含まれます。βTRPM には、脊椎動物の TRPM2、TRPM4、TRPM5、および TRPM8 (冷気およびメントール センサー) が含まれますが、これらに限定されません。さらに 2 つの主要な系統群が説明されています。TRPMc は、さまざまな節足動物にのみ存在し、^[16]基底系統群^{[11] [10]}は、その後、別個の TRP チャネル ファミリー (TRPS) であると提案されました。^[16]

TRPNはもともと、ショウジョウバエと線虫Caenorhabditis elegansにおいて、機械的に制御されるイオンチャネルnompCとして説明された。^{[22] [21]} TRPNは、N（「機械受容器電位Cなし」の略）または「nompC」の1つだけが動物で広く発現していることが知られており（一部の刺胞動物はより多くのTRPNを持つ）、有羊膜動物では擬遺伝子でしかない。^{[21] [11]} TRPAはアンキリンリピートにちなんで名付けられているが、TRPNチャネルはTRPチャネルの中で最も多く、通常約28個あり、分類群全体で高度に保存されていると考えられている^[21]ショウジョウバエのnompCは発見されて以来、機械感覚（クチクラの機械的刺激や音の検知を含む）と冷痛覚に関与していると考えられている。^[23]

TRPP（Pは「ポリシスティン」）は、これらのチャネルに関連する多発性嚢胞腎にちなんで名付けられました。 ^[12]これらのチャネルは、PKD（多発性嚢胞腎）イオンチャネルとも呼ばれます。

PKD2様遺伝子（例：TRPP2、TRPP3、TRPP5）は標準的なTRPチャネルをコードします。PKD1様遺伝子は11の膜貫通セグメントを持つはるかに大きなタンパク質をコードしますが、他のTRPチャネルのすべての特徴を備えているわけではありません。しかし、PKD1様タンパク質の膜貫通セグメントのうち6つはTRPチャネルとかなりの配列相同性があり、他の密接に関連するタンパク質から大きく多様化しただけである可能性があることを示唆しています。^[26]

昆虫には、冷感を感知するブリビドスと呼ばれるTRPPの3番目のサブファミリーがあります。^{[25] [2]}

TRPSはソロメラスタチンの略で、TRPMの姉妹グループを形成することから命名されました。TRPSは動物に広く存在しますが、脊椎動物や昆虫（その他）には特に存在しません。^[16] TRPSの機能はまだ十分に説明されていませんが、C.エレガンスのTRPS（CED-11）はアポトーシスに関与するカルシウムチャネルであることが知られています。^[27]

TRPV（Vは「バニロイド」）は、もともと線虫Caenorhabditis elegansで発見され、これらのチャネルの一部を活性化するバニロイド化学物質にちなんで名付けられました。^{[24] [29]これらのチャネルは}、カプサイシン（TRPV1アゴニスト）などの分子との関連で有名になりました。 ^[13] 既知の6つの脊椎動物パラログに加えて、下口動物以外に2つの主要な系統群が知られています：nanchungとIav。後者の系統群のメカニズム研究は主にショウジョウバエに限定されていますが、系統解析により、平底動物、環形動物、刺胞動物、軟体動物、およびその他の節足動物からの多くの遺伝子がその中に位置付けられています。^{[11] [30] [31]} TRPVチャネルは原生生物でも説明されています。^[11]

TRPVLはTRPVの姉妹系統であると提案されており、刺胞動物のNematostella vectensisとHydra magnipapillata、および環形動物のCapitella teletaに限定されています。^[11]これらのチャネルについてはほとんどわかっていません。

TRPY（Yは「酵母」）は、哺乳類細胞のリソソームの機能的同等物である酵母液胞に高度に局在し、液胞浸透圧の機械センサーとして機能します。パッチクランプ法と高浸透圧刺激により、TRPYが細胞内カルシウム放出に役割を果たしていることが実証されています。^[32]系統発生分析により、TRPY1は他の後生動物TRPグループ1および2の一部を形成しないことが示されており、後生動物と真菌の分岐後に進化したと考えられます。^[8]他の研究者は、TRPYがTRPPとより密接に関連していることを示唆しています。^[33]

TRP チャネルは、細胞内にN末端とC 末端を持つ 6 つの膜貫通ヘリックス (S1-S6)で構成されています。哺乳類の TRP チャネルは、リン酸化、G タンパク質受容体カップリング、リガンドゲーティング、ユビキチン化などの多くの転写後メカニズムを含むさまざまな刺激によって活性化および制御されます。受容体はほぼすべての細胞型に存在し、主に細胞膜と細胞小器官の膜に局在してイオンの進入を調節します。

ほとんどのTRPチャネルは、完全に機能しているときにはホモまたはヘテロ四量体を形成する。イオン選択性フィルターである孔は、四量体タンパク質のpループの複雑な組み合わせによって形成され、S5とS6膜貫通セグメント間の細胞外ドメインに位置する。ほとんどの陽イオンチャネルと同様に、TRPチャネルは孔内に負に帯電した残基を持ち、正に帯電したイオンを引き寄せる。^[34]

このグループの各チャネルは構造的に独特で、TRP チャネルが持つ機能の多様性に寄与しているが、このグループを他のグループと区別する共通点もいくつかある。細胞内 N 末端から始まるアンキリン反復配列の長さは様々で (TRPM を除く)、膜アンカーやその他のタンパク質相互作用を助ける。C 末端の S6 のすぐ後には、ゲート調節やチャネルの多量体化に関与する高度に保存された TRP ドメイン (TRPA を除く) がある。TRPM7 や M8 のアルファキナーゼドメインなど、他の C 末端修飾もこのグループで確認されている。^{[8] [13] [12]}

グループ2の最も特徴的な特徴は、S1とS2の膜貫通セグメント間の細胞外スパンが長いことである。グループ2のメンバーには、アンクリンリピートとTRPドメインも欠けている。しかし、C末端側に小胞体（ER）保持配列があり、ERとの相互作用の可能性を示していることがわかっている。^{[8] [13] [12]}

TRPチャネルは、その多くが局在する細胞膜において、イオン進入の駆動力とCa ²⁺およびMg ^{2+輸送機構を調節する。TRPは他のタンパク質と重要な相互作用を持ち、しばしばシグナル伝達複合体を形成するが、その正確な経路は不明である。 [35] TRPチャネルは、最初に}ショウジョウバエのtrp変異株^[36]で発見され、これは光刺激​​に反応して一過性の電位上昇を示したため、一過性受容体電位チャネルと名付けられた。^[37] TRPMLチャネルは細胞内カルシウム放出チャネルとして機能し、したがって細胞小器官の調節に重要な役割を果たしている。^[35]重要なのは、これらのチャネルの多くが、痛み、温度、さまざまな種類の味覚、圧力、視覚などのさまざまな感覚を媒介することです。体内では、いくつかのTRPチャネルは顕微鏡的な温度計のように動作すると考えられており、動物では暑さや寒さを感知するために使用されています。TRPは、浸透圧、体積、伸縮、振動のセンサーとして機能します。 TRP は、感覚シグナル伝達において複雑で多次元的な役割を果たすことが分かっています。多くの TRP は細胞内カルシウム放出チャネルとして機能します。

TRPイオンチャネルは、体性感覚痛覚受容器の活動電位にエネルギーを変換します。^{[38]熱TRPチャネルには、}温度感覚 を担うC末端ドメインがあり、リガンド調節プロセスに結びついた温度刺激を感知できる特定の交換可能な領域があります。^[39] ほとんどのTRPチャネルは温度変化によって調節されますが、温度感覚に重要な役割を果たすものもあります。少なくとも6つの異なる熱TRPチャネルがあり、それぞれが異なる役割を果たします。たとえば、TRPM8は冷たさを感知するメカニズムに関連し、TRPV1とTRPM3は熱と炎症の感覚に寄与し、TRPA1は感覚伝達、痛覚、炎症、酸化ストレスなどの多くのシグナル伝達経路を促進します。^[38]

TRPM5は、II型味覚受容体細胞のシグナル経路を調節することにより、甘味、苦味、うま味の味覚シグナル伝達に関与しています。 ^{[40] TRPM5は}ステビア植物に含まれる甘味配糖体によって活性化されます。

他のいくつかの TRP チャネルは、味蕾から独立した口内の感覚神経終末を介した化学感覚において重要な役割を果たしています。TRPA1 はマスタードオイル (アリルイソチオシアネート)、ワサビ、シナモンに反応し、TRPA1 と TRPV1 はニンニク (アリシン)に反応し、TRPV1 はトウガラシ (カプサイシン) に反応し、TRPM8 はメントール、樟脳、ペパーミント、清涼剤によって活性化され、TRPV2 はマリファナに含まれる分子 ( THC、CBD、CBN ) によって活性化されます。

trp 遺伝子の機能的なコピーを欠くtrp変異体ショウジョウバエは、光に反応して持続的な光受容細胞の活動を示す野生型のショウジョウバエとは異なり、光に対する一過性の反応を特徴とする。 ^[36] TRPチャネルの遠縁のアイソフォームであるTRP様チャネル（TRPL）は、後にショウジョウバエの光受容体で同定され、そこではTRPタンパク質よりも約10〜20倍低いレベルで発現している。その後、変異体ショウジョウバエであるtrplが単離された。構造上の違いとは別に、TRPチャネルとTRPLチャネルは陽イオン透過性と薬理学的特性が異なっている。

TRP/TRPL チャネルは、光に反応して昆虫の光受容体細胞膜を脱分極させる唯一の役割を担っています。これらのチャネルが開くと、ナトリウムとカルシウムが濃度勾配に沿って細胞内に入り込み、膜を脱分極させます。光の強度の変化は、開いている TRP/TRPL チャネルの総数に影響し、膜の脱分極の程度に影響します。これらの段階的な電圧応答は、二次網膜ニューロンを持つ光受容体シナプスに伝わり、さらに脳に伝わります。

昆虫の光受容のメカニズムは哺乳類のものと大きく異なることに注意することが重要です。哺乳類の光受容体におけるロドプシンの興奮は受容体膜の過分極につながりますが、昆虫の眼のように脱分極にはなりません。ショウジョウバエ、そしておそらく他の昆虫では、ホスホリパーゼ C (PLC) を介したシグナル伝達カスケードがロドプシンの光励起とTRP/TRPL チャネルの開口を結び付けています。ホスファチジルイノシトール-4,5-ビスリン酸 (PIP ₂ ) や多価不飽和脂肪酸 (PUFA) など、これらのチャネルの多数の活性化因子は長年知られていましたが、PLC と TRP/TRPL チャネル間の化学結合を媒介する主要な因子は最近まで謎のままでした。 PLCカスケードの脂質産物であるジアシルグリセロール（DAG）がジアシルグリセロールリパーゼという酵素によって分解されると、TRPチャネルを活性化できるPUFAが生成され、光に反応して膜の脱分極が開始されることがわかりました。^[41] TRPチャネル活性化のこのメカニズムは、これらのチャネルがさまざまな機能を果たす他の細胞タイプでもよく保存されている可能性があります。

TRP の変異は、神経変性疾患、骨格異形成、腎臓疾患と関連付けられており、 ^[35]癌において重要な役割を果たす可能性がある。TRP は重要な治療標的となる可能性がある。TRPV1、TRPV2、TRPV3、TRPM8 の温度受容器としての役割、および TRPV4 と TRPA1 の機械受容器としての役割には、重要な臨床的意義がある。慢性疼痛の軽減は、熱、化学、機械感覚に関与するイオンチャネルを標的にして刺激に対する感受性を低下させることで可能になる可能性がある。^[42] たとえば、TRPV1 アゴニストの使用は、特に TRPV1 が高度に発現している膵臓組織において、TRPV1 での痛覚を阻害する可能性がある。 ^[43]唐辛子に含まれる TRPV1 アゴニストのカプサイシンは、神経障害性疼痛を緩和することが示唆されている。^[35] TRPV1 アゴニストは TRPV1 での痛覚を阻害する 。

TRPV1、TRPV6、TRPC1、TRPC6、TRPM4、TRPM5、TRPM8で報告されているように、TRPタンパク質の発現の変化は腫瘍形成につながることが多い。 ^{[43] TRPV1とTRPV2は乳がんに関与していると考えられている。乳がん患者の}小胞体やゴルジ体、および/またはこれらの構造を取り囲む凝集体におけるTRPV1の発現は、生存率を低下させる。^[44]

TRPMファミリーのイオンチャネルは、特に前立腺癌と関連しており、TRPM2（およびその長い非コードRNAであるTRPM2-AS）、TRPM4、およびTRPM8は、より悪性転帰に関連する前立腺癌で過剰発現しています。^[45] TRPM3は、明細胞腎細胞癌の増殖とオートファジーを促進することが示されており、 ^[46] TRPM4は、より悪い生存に関連するびまん性大細胞型B細胞リンパ腫で過剰発現しています。 ^{[47] TRPM5は、}悪性黒色腫で発がん性があります。^[48]

TRPチャネルは、乳がんにおける化学療法抵抗性の調節において中心的な役割を果たしている。 ^[49] TRPA1やTRPC5などの一部のTRPチャネルは、がん治療中の薬剤抵抗性と密接に関連している。TRPC5を介した高Ca ²⁺流入は転写因子NFATC3（活性化T細胞核因子、細胞質3）を活性化し、p糖タンパク質（p-gp）転写を誘発する。p-gpの過剰発現は、細胞内から化学療法剤を含むさまざまな異物を排除できる能動排出ポンプとして機能するため、がん細胞の化学療法抵抗性の主な要因として広く認識されている。^[49]

対照的に、TRPV1やTRPV2などの他のTRPチャネルは、特定の化学療法剤の抗腫瘍効果を増強することが実証されており、TRPV2はトリプルネガティブ乳がんの潜在的なバイオマーカーおよび治療標的である。^[49]

TLR4を介した経路に加えて、一過性受容体電位イオンチャネルファミリーの特定のメンバーはLPSを認識します。 LPSを介したTRPA1の活性化は、マウス^[50]とショウジョウバエ^[51]で示されました。高濃度では、LPSはTRPV1、TRPM3、そしてある程度TRPM8など、感覚TRPチャネルファミリーの他のメンバーも活性化します。^[52] LPSは上皮細胞上のTRPV4によって認識されます。 LPSによるTRPV4の活性化は、殺菌効果のある一酸化窒素の生成を誘導するために必要かつ十分でした。^[53]

ショウジョウバエの元々のTRP変異体は、1969年にコーセンスとマニングによって「ショウジョウバエの変異体で、周囲光が弱いT字型迷路では光走性陽性の行動を示すが、視覚障害があり盲目のように振舞う」と初めて説明された。また、光に対する光受容体の異常な電気網膜図反応を示し、これは「野生型」のように持続的ではなく一時的であった。^[36]その後、ウィリアム・パクのグループの博士研究員バルーク・ミンケによって調査され、ERGでの行動にちなんでTRPと名付けられた。^[54]変異タンパク質の正体は、1989年にジェラルド・ルービンの研究グループのポスドク研究員クレイグ・モンテルによってクローン化されるまで不明であった。モンテルは、当時知られていたチャネルとの予測される構造的関係に注目し^[37]、1992年にロジャー・ハーディとバルーク・ミンケは、それが光刺激に反応して開くイオンチャネルであるという証拠を提供した。^[55] TRPLチャネルは、1992年にレナード・ケリーの研究グループによってクローン化され、特徴付けられました。^[56] 2013年、モンテルと彼の研究グループは、TRPL（TRPのような）陽イオンチャネルが味覚受容体ニューロンの味物質の直接的な標的であり、可逆的にダウンレギュレーションできることを発見しました。^[57]

• エンドカンナビノイドシステム
• 一過性受容体電位チャネル相互作用タンパク質データベース(2010)

• 米国国立医学図書館医学件名標目(MeSH)の Transient+Receptor+Potential+Channels