ドッキングのスコアリング機能

計算化学と分子モデリングの分野において、スコアリング関数は、2つの分子をドッキングさせた後にそれらの分子間の結合親和性を近似的に予測するために使用される数学的関数である。最も一般的なのは、分子の1つが薬物などの小さな有機化合物であり、もう1つがタンパク質受容体などの薬物の生物学的標的である。^[1]スコアリング関数は、2つのタンパク質間^[2]またはタンパク質とDNA間の分子間相互作用 の強さを予測するためにも開発されている。^[3]

スコアリング関数は、創薬やその他の分子モデリングアプリケーションで広く使用されています。これには以下が含まれます。^[4]

• 候補リガンドの小分子データベースを仮想的にスクリーニングし、興味のあるタンパク質標的に結合し、創薬の有用な出発点となる新しい小分子を同定する^[5]
• タンパク質標的に結合する新規小分子のde novo設計（ゼロからの設計）^[6]
• スクリーニングヒットの親和性と選択性を最適化するためのリード最適化^[7]

スコアリング関数よりも信頼性が高く、計算量もはるかに多い可能性がある代替手段は、自由エネルギー摂動計算である。^[8]

スコアリング関数は通常、予測したい種に類似した分子種間の実験的に決定された結合親和性で構成されるデータセットに対してパラメーター化（またはトレーニング）されます。

タンパク質に対するリガンドの親和性を予測することを目的とした現在使用されている方法では、まず以下のことが分かっているか予測されている必要があります。

• タンパク質の三次構造- 3次元空間におけるタンパク質原子の配置。タンパク質構造は、X線結晶構造解析や溶液相NMR法などの実験技術によって決定されたり、相同性モデリングによって予測されたりします。
• リガンド活性構造–タンパク質に結合した際のリガンドの3次元形状
• 結合モード– 複合体中の2つの結合パートナーの相対的な向き

上記の情報から、複合体の 3 次元構造が得られます。この構造に基づいて、スコアリング関数は、以下に概説する方法のいずれかを使用して、複合体内の 2 つの分子間の結合の強さを推定できます。最後に、スコアリング関数自体を使用して、複合体内の小分子の結合モードと活性コンフォメーションの両方を予測したり、ドッキング実行内でより単純で計算が高速な関数を使用したりすることもできます。

スコアリング関数には4つの一般的なクラスがある: ^{[9] [10] [11]}

• 力場- 親和性は、力場を使用して、複合体内の2つの分子のすべての原子間の分子間ファンデルワールス力と静電相互作用の強度を合計することによって推定されます。2つの結合パートナーの分子内エネルギー（歪みエネルギーとも呼ばれる）も頻繁に含められます。最後に、結合は通常水の存在下で起こるため、GBSAやPBSAなどの暗黙の溶媒和法を使用して、リガンドとタンパク質の脱溶媒和エネルギーが考慮されることがあります。^[12]
• 経験的- 2つの結合パートナー間のさまざまな種類の相互作用の数を数えることに基づいています。^[6]カウントは、互いに接触しているリガンドと受容体の原子の数に基づいて行うことも、複合体の溶媒アクセス可能な表面積の変化 (ΔSASA) を、複合体を形成していないリガンドとタンパク質と比較して計算することもできます。スコアリング関数の係数は、通常、多重線形回帰法を使用して適合されます。関数のこれらの相互作用項には、たとえば次のものが含まれます。
  • 疎水性— 疎水性接触（好ましい）、
  • 疎水性 -親水性 接触（不利）（結合に重要なエンタルピー寄与である未結合水素結合を説明する。^[13]失われた水素結合1つは結合親和性の1～2桁を説明することができる。^[14]）、
  • 水素結合の数（特に溶媒から遮断されている場合は親和性に有利に寄与し、溶媒にさらされている場合は寄与しない）、
  • 錯体形成時に固定化された回転可能な結合の数（不利な配座エントロピー寄与）。
• 知識ベース– 大規模な3Dデータベース（ケンブリッジ構造データベースやタンパク質データバンクなど）における分子間の密接な接触の統計的観察に基づいており、統計的な「平均力のポテンシャル」を導き出すために使用されます。この方法は、ランダムな分布から予想されるよりも頻繁に発生する特定の種類の原子または官能基間の密接な分子間相互作用は、エネルギー的に有利である可能性があり、したがって結合親和性に有利に寄与するという仮定に基づいています。 ^[15]
• 機械学習– これらの古典的なスコアリング関数とは異なり、機械学習スコアリング関数は、結合親和性とタンパク質-リガンド複合体を記述する構造的特徴との関係について、事前に決定された関数形式を想定しないことを特徴としています。 ^[16]このように、関数形式はデータから直接推論されます。機械学習スコアリング関数は、多様なタンパク質-リガンド複合体の結合親和性予測において、一貫して古典的なスコアリング関数よりも優れていることがわかっています。^{[17] [18]}これはターゲット特異的複合体の場合にも当てはまりますが、^{[19] [20]}利点はターゲットに依存し、主に利用可能な関連データの量に依存します。^{[11] [21]}適切な注意を払うと、機械学習スコアリング関数は、構造ベースの仮想スクリーニングの関連する問題において、古典的なスコアリング関数を大幅に上回る傾向があります。^{[22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29]}さらに、ターゲットに固有のデータが利用可能であれば、このパフォーマンスのギャップは広がります。^[30]これらのレビューは、構造ベースの医薬品設計のための機械学習スコアリング関数に関するより広範な概要を提供します。^{[11] [31] [32] [33]}特定のターゲットに対するデコイの選択は、スコアリング関数のトレーニングとテストにとって最も重要な要素の1つです。^[34]

最初の3つのタイプ、力場、経験的、知識ベースは、一般的に古典的なスコアリング関数と呼ばれ、結合への寄与が線形に結合されていると仮定することによって特徴付けられます。この制約により、古典的なスコアリング関数は大量のトレーニングデータを活用することができません。^[35]

異なるスコアリング関数は比較的共線的であるため、コンセンサススコアリング関数は精度を大幅に向上させない可能性がある。^[36]この主張は、これまでの研究でコンセンサススコアリングが有益であると示唆されていたため、この分野の一般的な見解に多少反するものである。^[37]

完璧なスコアリング関数は、リガンドとそのターゲット間の結合自由エネルギーを予測することができます。しかし、現実には、計算方法と計算リソースの両方がこの目標に制約を課しています。そのため、ほとんどの場合、偽陽性および偽陰性のリガンドの数を最小限に抑える方法が選ばれます。結合定数と構造の実験トレーニングデータが利用できる場合、分子ドッキングで使用されるスコアリング関数を改良するための簡単な方法が開発されています。^[38]